特發(fā)性膜性腎病痰瘀互結(jié)證診斷條目篩選與分析?

王殿文，張逸雯，張佳樂，閆 蕾，王新慧，王孟秋，江麗杰，郎 睿，余仁歡△

(1.北京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，北京 100029；2.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院，北京 100091；3.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)基礎(chǔ)理論研究所，北京 100700)

膜性腎病(membranous nephropathy，MN)是以腎小球基底膜上皮細(xì)胞下免疫復(fù)合物沉積伴基底膜彌漫增厚為特征的一組疾病，其中病因未明者為特發(fā)性膜性腎病(idiopathic membranous nephropathy，IMN)[1]。IMN是全球成人非糖尿病腎病綜合征最常見的原因，謝志勇等[2]對(duì)2001至2018年廣東省6366例腎穿刺活檢病例分析發(fā)現(xiàn)，膜性腎病占比多達(dá)27.8%，其占腎活檢患者比例從2001至2006年的5.5%上升到2013至2018年的22.5%，發(fā)病率明顯增長(zhǎng)。在老年群體這一現(xiàn)象更為顯著，北京地區(qū)一小規(guī)模調(diào)查發(fā)現(xiàn)，膜性腎病是老年人腎活檢最常見的病理類型約占47.3%[3]。一些小樣本、局部地區(qū)的中醫(yī)證候調(diào)查發(fā)現(xiàn)，IMN常見痰瘀互結(jié)相關(guān)證候。如2017年覃琳[4]在廣西調(diào)查280例IMN患者發(fā)現(xiàn)，IMN實(shí)證中血瘀證、濕濁證居前2位；2020年李欣航[5]發(fā)現(xiàn)，303例IMN患者中濕熱證、血瘀證占比達(dá)65.35%和56.44%。

國(guó)醫(yī)大師雷忠義[6]結(jié)合冠心病證候特點(diǎn)提出痰瘀互結(jié)理論，鄧鐵濤根據(jù)“精血同源”之理，融朱丹溪、王清任兩家之長(zhǎng)，創(chuàng)“痰瘀相關(guān)”學(xué)說[7，8]。近年隨著IMN發(fā)病率的逐年升高，IMN患者尤其是病程較長(zhǎng)者痰瘀并存、痰瘀互結(jié)的證候特點(diǎn)越來越受到重視。吳康衡[9]認(rèn)為IMN具有痰瘀貫穿始終的病機(jī)特點(diǎn)；郭玲[10]認(rèn)為IMN 核心病機(jī)為“脾腎本虛、痰瘀互結(jié)”。但目前IMN痰瘀互結(jié)證臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)缺如，給IMN痰瘀互結(jié)證的診治帶來不便。因此本文系統(tǒng)梳理既往IMN痰瘀互結(jié)相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合共識(shí)會(huì)議法及專家深度訪談，為IMN痰瘀互結(jié)證臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的建立和完善提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源與檢索策略

以“痰濕”“痰熱”“痰火”“痰濁”“痰飲”“瘀”“水濕”“濕熱”“毒”“濕濁”“濕毒”“膜性腎病”“水腫”“水氣病”“關(guān)格”“尿濁”“腎病綜合征”“慢性腎功能不全”“慢性腎衰竭”“尿毒癥”“腎小球疾病”“慢性腎臟病”“標(biāo)準(zhǔn)”“指南”“納入”“規(guī)范”“原則”“共識(shí)”為檢索詞，對(duì)中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(kù)(WanFang)、維普中文期刊服務(wù)平臺(tái)(VIP)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)進(jìn)行檢索，檢索時(shí)間為1980年1月至2021年3月，獲取IMN痰瘀互結(jié)相關(guān)證候的臨床研究文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

具有明確的IMN(或慢性腎功能不全、腎病綜合征、慢性腎衰竭、慢性腎臟病等臨床診斷)痰瘀互結(jié)相關(guān)證候的研究文獻(xiàn)，包括相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)、臨床證候調(diào)查等。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

重復(fù)文獻(xiàn)；透析相關(guān)的文獻(xiàn)；明確指出為其他類型腎臟病的文獻(xiàn)；與腎臟病無關(guān)的文獻(xiàn)；學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)與理論探討；與痰瘀互結(jié)證無關(guān)的臨床研究；綜述與研究進(jìn)展類文獻(xiàn)；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究；腎臟病相關(guān)護(hù)理研究。

1.4 文獻(xiàn)資料提取

將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)導(dǎo)入NoteExpress3.3.0軟件，剔除重復(fù)文獻(xiàn)，提取其中痰瘀互結(jié)相關(guān)證候的四診信息進(jìn)行規(guī)范化處理，然后運(yùn)用數(shù)理統(tǒng)計(jì)分析方法初步篩選診斷條目。

1.5 名詞術(shù)語(yǔ)規(guī)范化

對(duì)照《中醫(yī)藥學(xué)名詞》[11]《GB/T20348-2006中醫(yī)基礎(chǔ)理論術(shù)語(yǔ)》[12]《WHO西太平洋地區(qū)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)名詞術(shù)語(yǔ)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)》[13]的相關(guān)定義，對(duì)納入的四診條目進(jìn)行歸類或拆分完成標(biāo)準(zhǔn)化。對(duì)由多個(gè)描述構(gòu)成的復(fù)合癥狀進(jìn)行合理拆分并進(jìn)行規(guī)范化處理，如將脘悶納呆拆分為脘腹痞滿、納呆，將舌黯紅拆分為黯舌及紅舌，苔白膩拆分為白苔及膩苔，脈滑數(shù)拆分為滑脈及數(shù)脈；對(duì)存在多種表述方式的癥狀體征則按照相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)化文件進(jìn)行規(guī)范化。

1.6 共識(shí)會(huì)議結(jié)合專家深度訪談法

共識(shí)會(huì)議法于1977年由美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院(national institutes of health，NIH)引入醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域，用以規(guī)范群體決策產(chǎn)生推薦意見的過程，其形式靈活、經(jīng)濟(jì)方便，有利于快速?zèng)Q策，是近20年來中醫(yī)臨床實(shí)踐指南制定的主要方法[14]。本研究以共識(shí)會(huì)議結(jié)合專家深度訪談，共邀請(qǐng)和訪談了來自全國(guó)的11位副高以上職稱的中醫(yī)腎病臨床專家，并就診斷條目的篩選初步達(dá)成共識(shí)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

經(jīng)篩選后得到文獻(xiàn)4031篇，包括CNKI 3541篇，萬方464篇，維普26篇，根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)閱讀文獻(xiàn)題目、摘要及全文，最終納入符合要求的文獻(xiàn)30篇，具體篩選流程(見圖1)。

圖1 特發(fā)性膜性腎病痰瘀互結(jié)相關(guān)文獻(xiàn)篩選流程

2.2 IMN痰瘀互結(jié)相關(guān)文獻(xiàn)四診信息分布

2.2.1 IMN痰瘀互結(jié)相關(guān)癥狀分布 本研究共納入30篇文獻(xiàn)，經(jīng)提取、規(guī)范及分類統(tǒng)計(jì)，篩選出癥狀、體征(不包括舌苔、脈象)共計(jì)91個(gè)，經(jīng)共識(shí)會(huì)議及核心小組討論，選出頻率≥15%的癥狀、體征(見表1)。

表1 特發(fā)性膜性腎病痰瘀互結(jié)相關(guān)癥狀分布

2.2.2 IMN痰瘀互結(jié)相關(guān)舌脈頻次分布 將舌象及脈象進(jìn)行拆分、規(guī)范化及歸類，選出頻率≥15%的5種舌質(zhì)、3種舌苔及6種脈象(見表2)。

表2 特發(fā)性膜性腎病痰瘀互結(jié)相關(guān)舌脈信息分布

3 討論

文獻(xiàn)研究結(jié)合共識(shí)會(huì)議及專家深度訪談發(fā)現(xiàn)，肢體浮腫(或顏面浮腫或肢體困重)、泡沫尿、脘腹痞滿、面色晦暗(或面色黧黑或肌膚甲錯(cuò))、口黏膩(或大便黏滯)，舌有瘀斑瘀點(diǎn)、舌質(zhì)色紫或黯，滑脈、澀脈或是IMN痰瘀互結(jié)證較具辨識(shí)度的診斷指標(biāo)。值得注意的是，納入的30篇文獻(xiàn)中痰瘀相關(guān)證候多為單純痰濕證、血瘀證或本虛標(biāo)實(shí)的虛實(shí)夾雜證，各證候出現(xiàn)頻率為濕熱證>血瘀證>水濕證(內(nèi)停)=虛實(shí)夾雜證(如脾虛濕困證、腎陽(yáng)虛水泛證、氣虛夾瘀證等)>濕濁證>濕毒證>濕毒血瘀證，這可能導(dǎo)致熱相關(guān)癥狀體征如小便黃赤、小便不利、紅舌等的出現(xiàn)頻率偏高，產(chǎn)生一定偏倚。課題組將綜合應(yīng)用共識(shí)會(huì)議、專家深度訪談、核心小組討論及層析分析法等獲取專家群決策意見，提高診斷標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)用性與權(quán)威性。

前期文獻(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)，“肢體浮腫”出現(xiàn)頻次高達(dá)52次占比64.20%，其相關(guān)表述包括肢體浮腫、四肢浮腫、下肢浮腫、水腫下肢甚等。中醫(yī)證候?qū)W調(diào)查證實(shí)，肢體浮腫為IMN高發(fā)多發(fā)癥狀。李欣航[5]、劉玉旋[15]發(fā)現(xiàn)，IMN患者浮腫出現(xiàn)頻率均超過63%，為最常見的臨床癥狀。IMN患者的肢體浮腫與其痰瘀互結(jié)證互為因果，IMN患者多脾腎兩虛，失于運(yùn)化溫通，水液代謝失常，津液不能正化，水濕內(nèi)停，泛溢肌膚發(fā)為浮腫；痰瘀的共同源頭為濕，濕邪為患可致氣機(jī)不暢，津液積聚，化濕為痰，痰濁阻滯可影響氣血運(yùn)行，津液澀滲久為血瘀，痰瘀互結(jié)又可阻礙氣機(jī)運(yùn)行加重浮腫[16，17]。IMN是引起成人原發(fā)性腎病綜合征常見的病理類型，病程中常出現(xiàn)蛋白尿、低蛋白血癥，導(dǎo)致組織間隙蛋白含量降低，故浮腫多從下肢開始，重者逐漸蔓延全身。

雖然文獻(xiàn)分析結(jié)果顯示顏面浮腫、肢體困重并不多見(出現(xiàn)頻率均<15%)。但專家結(jié)合臨床實(shí)際認(rèn)為，顏面浮腫、肢體困重與肢體浮腫均屬“水腫類”癥狀，顏面浮腫較肢體浮腫程度輕，脾腎兩虛伴肢體浮腫者易自覺肢體困重。故專家認(rèn)為，肢體浮腫(或顏面浮腫、或肢體困重)均是IMN痰瘀互結(jié)證的常見癥狀。

專家共識(shí)會(huì)議結(jié)合核心小組討論認(rèn)為，泡沫尿或是IMN痰瘀互結(jié)證較具特征的表現(xiàn)。2項(xiàng)針對(duì)IMN患者的中醫(yī)證候調(diào)查顯示，IMN患者泡沫尿出現(xiàn)頻率高達(dá)62%及93%[5,18]。中醫(yī)多認(rèn)為泡沫尿與腎精不固、精微下泄有關(guān)。IMN多屬本虛標(biāo)實(shí)之證，脾腎兩虛則腎失封藏、腎精不固，“百日久恙，血絡(luò)必傷”，痰瘀互結(jié)阻于腎絡(luò)，損傷腎體，加重精微物質(zhì)的下泄?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，泡沫尿的形成多與尿液中同時(shí)含有具有親水及疏水端的表面活性物質(zhì)有關(guān)，這些表面活性物質(zhì)在尿液表面擴(kuò)散，吸附尿液與空氣，可提高尿液的表面張力，有助于泡沫形成。泡沫尿產(chǎn)生的原因很多，如泌尿系感染、糖尿病時(shí)尿糖升高、肝腎疾病時(shí)尿中膽紅素或蛋白質(zhì)含量增多、精液及前列腺液分泌增多等。當(dāng)尿液中含有大量蛋白質(zhì)時(shí)，泡沫尿往往不易消散[19，20]。IMN病程中易出現(xiàn)大量蛋白尿，這會(huì)增加尿液的表面張力，有利于形成泡沫尿?；诖藢＜艺J(rèn)為，泡沫尿尤其是不易消散的泡沫尿或是IMN痰瘀互結(jié)證較具特征性表現(xiàn)。

對(duì)前期標(biāo)準(zhǔn)化后的診斷條目進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，脘腹痞滿(34.57%)、面色晦暗(28.40%)、口黏膩(24.69%)的出現(xiàn)頻率位列癥狀體征前10位。這與既往研究結(jié)果基本一致。孫玉鵬[21]通過調(diào)查IMN患者發(fā)現(xiàn)，其面色晦暗與血瘀相關(guān)。趙靜雅[22]等運(yùn)用德爾菲法綜合三輪專家問卷調(diào)查結(jié)果發(fā)現(xiàn)，血瘀證、濕熱證、水濕證及濕濁證為IMN患者常見標(biāo)實(shí)證，其常見辨識(shí)性癥狀為面色晦暗或黧黑、口黏、脘悶納呆及脘腹脹滿等。IMN痰瘀互結(jié)證患者脾腎兩虛與痰瘀膠結(jié)并存，痰瘀膠結(jié)貫穿IMN病程始終。脾虛失于運(yùn)化，加之痰瘀阻于中焦可致脘腹痞滿。痰瘀膠結(jié)難解，氣血阻滯，瘀血不去則新血不生，則面色晦暗，甚至面色黧黑、肌膚甲錯(cuò)；濕濁上泛則口黏膩，浸淫中下二焦則大便黏滯[23，24]。

結(jié)合共識(shí)會(huì)議及專家深度訪談結(jié)果分析，脘腹痞滿、面色晦暗(或面色黧黑、或肌膚甲錯(cuò))、口黏膩(或大便黏滯)皆可由痰瘀互結(jié)于體內(nèi)產(chǎn)生，是IMN痰瘀互結(jié)證的重要證候識(shí)別指標(biāo)。其中面色黧黑、肌膚甲錯(cuò)與面色晦暗均為血瘀導(dǎo)致，可以看作是面色晦暗程度的加深。而如小便黃赤、腰痛及小便不利等文獻(xiàn)分析的高頻癥狀，考慮可能與納入的痰瘀相關(guān)證候中濕熱證、血瘀證占比較高有關(guān)，小便黃赤、小便不利主要由濕熱引起，而腰痛則多與瘀血阻于局部“不通則痛”有關(guān)，專家認(rèn)為這些癥狀對(duì)IMN痰瘀互結(jié)證的識(shí)別度不高。

舌診是中醫(yī)證候診斷的重要依據(jù)，臟腑之氣血陰陽(yáng)盛衰及邪氣侵犯皆可反映于舌。前期文獻(xiàn)研究提示，舌生瘀斑(35.80%)、膩苔(51.85%)為IMN痰瘀互結(jié)證的最高頻舌象組合，同時(shí)黯舌(19.75%)、紫舌(17.28%)亦不少見。2017年頒布的《冠心病痰濕證臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)》以苔膩為主要診斷指標(biāo)，提示苔膩為痰濕證的重要辨識(shí)依據(jù)[25]。國(guó)醫(yī)大師王琦[26]體質(zhì)學(xué)說指出，痰濕體質(zhì)多見苔白膩，而血瘀質(zhì)則多見舌質(zhì)黯有點(diǎn)、片狀瘀斑。IMN痰瘀互結(jié)證多以脾腎兩虛為本，痰濁瘀血相互膠結(jié)為標(biāo)?！吧嗵ΨA胃氣而生”，乃胃氣熏蒸于舌所產(chǎn)生。痰濁在體內(nèi)蓄積，困阻中焦脾胃可致膩苔。舌生瘀斑常與舌色紫黯伴見，是瘀血內(nèi)停的特征性表現(xiàn)之一，舌色青紫是判斷血瘀的重要依據(jù)[27]。專家討論后一致認(rèn)為，臨床所見IMN痰瘀互結(jié)患者多舌質(zhì)色紫或黯，且有瘀點(diǎn)或瘀斑瘀點(diǎn)共存，“舌有瘀斑瘀點(diǎn)”較“舌生瘀斑”表述更加準(zhǔn)確且貼近臨床。

基于文獻(xiàn)分析脈象的分布相對(duì)分散，以數(shù)脈(28.40%)、滑脈(27.16%)及澀脈(23.46%)較為多見。痰濕之邪聚于體內(nèi)多表現(xiàn)為滑脈。徐剛[28]等研究發(fā)現(xiàn)，滑脈可見于痰濕體質(zhì)及痰濕證早期，而血瘀之脈則以澀為主[29，30]。痰瘀氣滯，瘀血乃有形之物，血行不暢其脈故澀，滑脈或澀脈為IMN痰瘀互結(jié)證的重要辨識(shí)依據(jù)。數(shù)脈出現(xiàn)頻率較高可能與下列兩方面原因有關(guān)：一是納入的痰瘀相關(guān)證候中以濕熱證條目數(shù)量最多，而數(shù)脈多提示熱證；二是痰濕停滯體內(nèi)易阻滯氣機(jī)，使陽(yáng)氣郁而化熱，濕熱相合，可表現(xiàn)為口渴喜冷飲、苔黃膩、脈數(shù)等濕熱相關(guān)的臨床表現(xiàn)。

研究過程中共識(shí)會(huì)議及專家深度訪談意見如下：一是名詞術(shù)語(yǔ)規(guī)范化。結(jié)合專家意見適當(dāng)調(diào)整一些診斷條目的表達(dá)，使之更貼近臨床，如將身重調(diào)整為肢體困重，將舌生瘀斑調(diào)整為舌有瘀斑瘀點(diǎn)；二是生化指標(biāo)。在專家咨詢會(huì)及專家深度訪談中，專家就生化指標(biāo)在IMN痰瘀互結(jié)證臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)中的重要性及地位進(jìn)行了深入討論，生化指標(biāo)是中醫(yī)證候客觀化研究及微觀辨證的重要內(nèi)容，體現(xiàn)了“傳承精華，守正創(chuàng)新”的理念。專家討論后一致認(rèn)為，可將血漿D二聚體升高或血漿白蛋白<25 g/L、血脂(總膽固醇或甘油三酯或低密度脂蛋白膽固醇)升高作為IMN痰瘀互結(jié)證不賦分值的參考指標(biāo)。

目前項(xiàng)目組綜合文獻(xiàn)分析、共識(shí)會(huì)議及專家深度訪談初步篩選出IMN痰瘀互結(jié)證診斷條目，后期擬邀請(qǐng)全國(guó)范圍內(nèi)中醫(yī)臨床、中西醫(yī)結(jié)合臨床、臨床流行病學(xué)與循證醫(yī)學(xué)等多學(xué)科人員進(jìn)行層次分析法專家咨詢會(huì)，確定各診斷條目的相對(duì)權(quán)重，以構(gòu)建特異性強(qiáng)且更符合臨床實(shí)際的IMN痰瘀互結(jié)證中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)。本標(biāo)準(zhǔn)的研制將有助于更好地辨識(shí)與理解IMN痰瘀互結(jié)證，指導(dǎo)IMN的臨床診療。