從特發(fā)性炎性肌病分類到治療的思考

林 進(jìn)

（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，浙江 杭州 310003）

特發(fā)性炎性肌病 （idiopathic inflammatory myopathy，IIM）簡稱肌炎，是一組以肌痛、肌無力，血清肌酸激酶（creatine kinase, CK）升高為主要表現(xiàn)，可伴有發(fā)熱、 皮疹、 關(guān)節(jié)痛、 間質(zhì)性肺?。╥nterstitial lung disease，ILD）等系統(tǒng)受累的自身免疫病。 每年新發(fā)?。?1～660）例/百萬，總體發(fā)病率（2.9～34）例/百萬[1]。 近年來，隨著對(duì)肌炎病理、肌肉磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、 肌炎特異性自身抗體（myositis specific autoantibody, MSA）和肌炎相關(guān)自身抗體 （myositis associated autoantibody，MAA）的認(rèn)識(shí)加深，新的IIM 分類標(biāo)準(zhǔn)和分型更新，治療藥物不斷推陳出新，本文就此作簡單闡述。

IIM 分類標(biāo)準(zhǔn)

既往臨床上診斷IIM 最常用的是1975 年發(fā)布的Bohan 和Peter 標(biāo)準(zhǔn)[2-3]，首次根據(jù)特征性皮疹區(qū)分皮肌炎（dermatomyositis，DM）和多發(fā)性肌炎（polymyositis, PM），并按照典型皮疹、四肢近端肌無力、血清CK 升高、肌電圖和組織病理特征性表現(xiàn)，將IIM 分為PM、DM、DM/PM 合并惡性腫瘤、幼年DM/PM、 重疊綜合征5 種亞型。 該標(biāo)準(zhǔn)簡便易行、臨床操作性強(qiáng)，但排除標(biāo)準(zhǔn)過于簡單，且未明確定義每條標(biāo)準(zhǔn)，特別是未納入包涵體肌炎（inclusion body myositis，IBM）、 無肌病性皮肌炎（amyopathic dermatomyositis，ADM）和免疫介導(dǎo)壞死性肌?。╥mmune mediated necrotizing myopathy，IMNM）等陸續(xù)發(fā)現(xiàn)的新臨床亞型，無法滿足臨床需求。

2017 年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟 （European League Against Rheumatism ，EULAR） 年會(huì)和美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（American College of Rheumatology，ACR）更新了成人和青少年IIM 和主要亞型分類標(biāo)準(zhǔn)，并進(jìn)行多中心臨床驗(yàn)證[4]。該標(biāo)準(zhǔn)基于全球47 個(gè)中心976 例IIM 和624 例非IIM 患者，采用評(píng)分和權(quán)重的方法，并根據(jù)有無肌肉活組織檢查（活檢）的病理結(jié)果，對(duì)六大類16 個(gè)變量進(jìn)行詳細(xì)定義和加權(quán)分值， 將最終分值總和后進(jìn)行判斷。計(jì)算總分≥8.7 分（有肌肉活檢結(jié)果）或≥7.5 分（無肌肉活檢結(jié)果），90%可確診IIM；總分＜6.5 分（有肌肉活檢結(jié)果）或＜5.3 分（無肌肉活檢結(jié)果），確診率＜50%。 最終，國際肌炎評(píng)估和臨床研究組 （International Myositis Assessment and Clinical Studies Group，IMACS）推薦，按總分≥6.7 分（有肌肉活檢結(jié)果）或≥5.5 分（無肌肉活檢結(jié)果），定義為診斷IIM 的界值（確診率55%）。 診斷為IIM 患者， 再根據(jù)分類樹分型為PM、DM、IBM、ADM、幼年DM（juvenile DM，JDM）或其他青少年肌炎。 新標(biāo)準(zhǔn)的靈敏度和特異度分別為87%和82%，均高于1975 年標(biāo)準(zhǔn)。 然而該標(biāo)準(zhǔn)臨床操作較為復(fù)雜， 且未納入除Jo-1 抗體外的MSA 和MAA，仍有局限性。

2018 年第239 屆歐洲神經(jīng)肌肉疾病中心和美國肌病研究協(xié)作組（European Neuromuscular Centre,ENMC）會(huì)議上[5]，提出根據(jù)DM 患者特征性臨床表現(xiàn)，皮膚和肌肉組織病理學(xué)特點(diǎn)，結(jié)合DM 特有的MSA，定義了6 種DM 亞型：抗轉(zhuǎn)錄中介因子1-γ（transcriptional intermediary factor 1-γ，TIF1-γ）DM、抗核基質(zhì)蛋白2 （nuclear matrix protein 2，NXP2）DM、Mi2 DM、抗黑色素瘤分化相關(guān)基因5 （melanoma differentiation-associated gene，MDA5）DM、抗小泛素樣修飾物活化酶 （anti-small ubiquitin-like modifier activating enzyme, SAE）DM 和自身抗體陰性DM。該標(biāo)準(zhǔn)基于組織病理學(xué)和肌炎自身抗體檢測(cè)，有助于臨床早期識(shí)別DM， 其可靠性仍需多中心隊(duì)列驗(yàn)證。

IIM 治療

隨著對(duì)疾病發(fā)病機(jī)制和臨床亞型認(rèn)識(shí)的加深，IIM 異質(zhì)性和復(fù)雜性給治療帶來挑戰(zhàn)。 總體治療目標(biāo)是控制疾病進(jìn)展，改善臨床癥狀，減少并發(fā)癥和重要系統(tǒng)損害，提高患者生活質(zhì)量。 盡管缺乏高質(zhì)量的臨床研究證實(shí)，糖皮質(zhì)激素（激素）仍然是PM、DM、IMNM 和抗合成酶綜合征的一線初始治療手段[1，6]。 尤其是出現(xiàn)持續(xù)肌無力和ILD 的患者。 潑尼松1～2 mg/（kg·d）持續(xù)4～6 周后減量，當(dāng)疾病快速進(jìn)展或伴有呼吸衰竭時(shí)，靜脈使用甲潑尼龍500～1 000 mg 連續(xù)3 d， 可迅速改善患者病情。 日本風(fēng)濕-神經(jīng)-皮膚協(xié)會(huì)推薦潑尼松起始劑量為0.75～1 mg/（kg·d）[7]， 尤其是聯(lián)合免疫抑制劑時(shí)， 可有效減少椎體骨折等激素不良反應(yīng)發(fā)生。 ADM 患者不推薦單用激素治療[8]。JDM 治療和成人DM 類似，在日本兒科學(xué)會(huì)和風(fēng)濕病學(xué)會(huì)聯(lián)合發(fā)布的JDM 臨床實(shí)踐指南2018 更新版中[9]，強(qiáng)調(diào)早期靜脈大劑量激素聯(lián)合甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）等免疫抑制劑可顯著減少鈣化， 優(yōu)于口服激素聯(lián)合免疫抑制劑，強(qiáng)烈推薦用于治療重癥或合并ILD 患者。

口服羥氯喹是DM 皮膚損害的一線治療藥物，但單藥治療容易復(fù)發(fā)，且對(duì)除皮損外的其他系統(tǒng)損害無效[8]， 極大限制了羥氯喹在IIM 中的應(yīng)用。MTX 和硫唑嘌呤是IIM 一線治療藥物，尤其是激素效果欠佳或減藥困難或復(fù)發(fā)時(shí)[1,10]。盡管無臨床試驗(yàn)依據(jù)， 口服或皮下注射MTX 10～25 mg/周，可幫助成人IIM 患者減少激素劑量；一項(xiàng)來自22 個(gè)國家54個(gè)中心的隨機(jī)安慰劑對(duì)照研究中， 平均隨訪35.5 個(gè)月，初治JDM 患者M(jìn)TX 或環(huán)孢素聯(lián)合潑尼松優(yōu)于單獨(dú)使用潑尼松[11]。 歐洲開展的另一項(xiàng)類似臨床試驗(yàn)， 隨機(jī)開放安慰劑對(duì)照的多中心研究，比較MTX 聯(lián)合激素和單用激素治療成人DM/PM，目前尚無結(jié)果公布[12]。

嗎替麥考酚酯和鈣調(diào)磷酸酶抑制劑是IIM 二線治療藥物，國外嗎替麥考酚酯口服劑量推薦2～3 g/d[10]，中國人因感染風(fēng)險(xiǎn)和不耐受往往使用劑量偏小。鈣調(diào)磷酸酶抑制劑環(huán)孢素和他克莫司通常用在難治性IIM，皮膚、肌肉病變和ILD。 日本學(xué)者在一項(xiàng)前瞻性研究中首次報(bào)道，激素聯(lián)合他克莫司治療52 周比激素聯(lián)合環(huán)孢素對(duì)PM/DM-ILD 患者肺功能改善更好，存活率更高[13]。 長期使用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑患者需監(jiān)測(cè)其血藥濃度，特別警惕感染和腎功能損害。 環(huán)磷酰胺常用于難治、復(fù)發(fā)及激素依賴的IIM，尤其是伴有快速進(jìn)展ILD 和重疊系統(tǒng)性血管炎的患者。 2021 年中國醫(yī)師協(xié)會(huì)皮膚科醫(yī)師分會(huì)自身免疫性肌病學(xué)組制定的《環(huán)磷酰胺治療自身免疫性皮膚病中國專家共識(shí)》中指出[14]，口服環(huán)磷酰胺2～2.5 mg/（kg·d）或每月靜脈使用0.5～1.0 g/m2聯(lián)合激素，起效更快，不良反應(yīng)小。 該共識(shí)推薦對(duì)嚴(yán)重的單用激素控制不佳或合并ILD 的DM 患者，0.5～1.0 g/m2每月靜脈滴注環(huán)磷酰胺1 次，療程6 個(gè)月。

靜脈注射免疫球蛋白 （intravenous immunoglobulin，IVIG）有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，對(duì)難治、復(fù)發(fā)、激素依賴PM/DM 患者有效[15]。 在多個(gè)IIM 小樣本研究中， IVIG 作為一線治療藥物單用或聯(lián)合激素使用，患者肌力明顯改善，臨床緩解率和激素停藥概率更高[15-17]。 結(jié)締組織病相關(guān)肌炎、臨床ADM（clinical ADM，CADM）、IMNM、IBM 和JDM 中IVIG單用或聯(lián)合使用，均獲得較好的臨床緩解；并在IIM患者食管受累、心肌病變、ILD 及DM 患者的皮損、皮膚鈣化時(shí)聯(lián)合使用IVIG 獲益更多。傳統(tǒng)IVIG 為靜脈注射，皮下注射免疫球蛋白（subcutaneous immunoglobulin, SCIG）可便于患者自我注射和自我管理，耐受性良好，不良反應(yīng)低，可使中度疾病活動(dòng)度PM/DM 患者快速緩解， 幫助減停激素或免疫抑制劑并維持低疾病活動(dòng)度，安全有效[18]。

對(duì)于經(jīng)典的激素、 免疫抑制劑和IVIG 仍反應(yīng)不佳的患者，推薦生物制劑作為三線治療。 目前用于治療IIM 生物制劑有靶向B 細(xì)胞、 腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）抑制劑、細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4 （cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4，CTLA-4）、 白介素-2 受體（interleukin-2 receptor，IL2R）拮抗劑、干擾素-α（interferon-α，IFN-α）單抗、IL6R 拮抗劑和小分子靶向藥物Janus 激酶（Janus kinase, JAK）抑制劑等。

利妥昔單抗（CD20 單抗）能特異清除B 細(xì)胞和IIM 特異性抗體， 用于治療激素和1 種以上免疫抑制劑效果不佳的成人PM/DM 和JDM（RIM 試驗(yàn)）[19]?？购铣擅缚贵w抗Jo-1、抗Pl7 和抗Pl12 抗體陽性患者，對(duì)利妥昔單抗反應(yīng)更好[20]。 利妥昔單抗在幫助IIM 患者激素減量、 合并ILD、MDA5 陽性DM 和IBM 治療上均有獲益[21-24]。 貝利木單抗（belimumab）是作用于B 淋巴細(xì)胞刺激因子家族（B-lymphocyte activating factor family，BAFF）抑制劑，主要用于治療成人和兒童活動(dòng)性系統(tǒng)性紅斑狼瘡，有報(bào)道也將其用于治療抗信號(hào)識(shí)別顆粒（signal recognition particle, SRP）的IMNM 患者[25]。

阿侖珠單抗（CD52 單抗），主要用于治療慢性B 淋巴細(xì)胞白血病和多發(fā)性硬化, 國外也有學(xué)者用于治療重癥IBM[26]，可有效清除外周血淋巴細(xì)胞和肌肉組織中的T 細(xì)胞， 改善肌肉炎癥和IBM 患者預(yù)后。 然而，阿侖珠單抗輸液反應(yīng)可引發(fā)其他免疫性疾病風(fēng)險(xiǎn)，僅用于難治性重癥IBM 治療[27]。

TNF-α 抑制劑英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗和依那西普，臨床上廣泛用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎和銀屑病關(guān)節(jié)炎等，也有報(bào)道治療IIM。在一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照的臨床研究中發(fā)現(xiàn)， 6 例DM/PM 患者中僅2 例對(duì)英夫利昔單抗有效， 且與劑量相關(guān)[28]。 阿達(dá)木單抗和依那西普也有類似報(bào)道，治療效果不盡如人意。 有罕見報(bào)道TNF-α 抑制劑治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者發(fā)生肌炎，考慮是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎重疊肌炎或藥物誘導(dǎo)抗合成酶綜合征，停藥后肌炎癥狀改善，可能與TNF-α 抑制漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞產(chǎn)生Ⅰ型IFN 有關(guān)[29]。

阿巴西普（CTLA4-Fc 融合蛋白），通過阻止抗原呈遞細(xì)胞表面CD80/CD86 與T 細(xì)胞表面CD28相互作用，抑制自身抗原誘導(dǎo)的T 細(xì)胞活化。 在阿巴西普治療PM/DM 的Ⅱb 期研究中， 近半數(shù)患者獲得低疾病活動(dòng)度緩解[30]，治療后重復(fù)肌肉活檢提示肌肉組織中叉頭框（forkhead box，F(xiàn)ox）p3+調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（regulatory T cell， Treg 細(xì)胞）顯著增加。

托珠單抗（IL-6R 拮抗劑），主要用于治療活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性硬化癥和大動(dòng)脈炎；也有報(bào)道用于治療難治性PM/DM、MDA5 陽性DM 合并快速進(jìn)展型ILD 和IMNM[31-32]。 阿那白滯素（IL-1Ra拮抗劑）在難治性肌炎方面有也有報(bào)道，療效不甚明確[33]。

Ⅰ型IFN 是肌炎發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵通路，可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞和肌纖維損傷，IFN 誘導(dǎo)基因及其相關(guān)標(biāo)志物在IIM 和JDM 患者外周血、 肌肉和皮膚組織中上調(diào)。 西法木單抗（IFN-α 單抗）可有效降低PM/DM 患者血Ⅰ型IFN 基因標(biāo)志物水平[34]，其在IIM中的多項(xiàng)研究正在進(jìn)行中。

Bimagrumab（激活素Ⅱ型受體單抗），可阻斷包括激活素A 和肌肉生長抑制素等配體結(jié)合， 早在2013 年就獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA） 授予的治療散發(fā)性IBM突破性藥物稱號(hào)[35-36]。 但在后續(xù)臨床Ⅱb/Ⅲ期研究中未能達(dá)到首要終點(diǎn)而宣告失敗，使該類藥物尚無法應(yīng)用于IBM 治療中。

IIM 病理機(jī)制中IFN 誘導(dǎo)的炎性細(xì)胞因子激活， 與JAK 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子（transducer and activator of transcription, STAT） 信號(hào)通路介導(dǎo)有關(guān)。 JAK 抑制劑通過阻斷細(xì)胞內(nèi)JAK/STAT 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制免疫細(xì)胞激活和T 細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥性疾病， 對(duì)難治性DM，ADM-ILD， 抗MDA5、NXP2 和TIF 陽性DM，JDM 患者采用托法替布、 巴瑞替尼、蘆可替尼聯(lián)合激素治療均獲得較好改善[27,37-41]，不良反應(yīng)少且輕微， 是目前治療難治性DM 有效新型治療藥物。

總之，隨著對(duì)IIM 發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)加深，結(jié)合新的MSA 和MAA 發(fā)現(xiàn)， IIM 治療新靶點(diǎn)與藥物不斷涌現(xiàn)，仍需要多中心大樣本臨床研究證實(shí)其安全性和有效性。