回紋型風濕癥的診斷與治療進展

王 凡， 葉俊娜， 楊程德

（上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院風濕免疫科，上海 200025）

回紋型風濕癥（palindromic rheumatism, PR）是1944 年首次由Hench 等[1]報道的以復發(fā)/緩解的關節(jié)炎為主要特征的風濕病。 本病典型的臨床表現(xiàn)為反復發(fā)作的關節(jié)炎、關節(jié)痛伴有關節(jié)腫脹或關節(jié)表面皮膚發(fā)紅。 疾病通常突發(fā)突止，可累及指（趾）、掌、腕、肩、膝、踝等全身大小關節(jié)[2]。 近期，韓國的一項大樣本研究顯示PR 的年發(fā)病率約7/10 萬[3]，而我國缺少大樣本流行病學數(shù)據(jù)。目前，PR 相關的機制及臨床研究較少，為進一步加深對PR 的認識，本文就PR 的診斷與治療策略作一綜述。

PR 的臨床特點與診斷標準

一、PR 的臨床表現(xiàn)

PR 以反復及突然發(fā)作的非對稱性寡關節(jié)炎（通常為1～4 個關節(jié)） 為最重要的臨床特點。 與類風濕性關節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）、脊柱關節(jié)病等關節(jié)炎不同，PR 發(fā)作時可出現(xiàn)明顯的關節(jié)周圍紅斑伴軟組織水腫， 有些患者可見掌墊炎、指（趾）墊炎，這些特殊體征為PR 的鑒別提供了重要的依據(jù)[2]。 疾病癥狀短至數(shù)小時，長至數(shù)天，通常不超過2 周，發(fā)作間期宛如常人。 其發(fā)作頻率不規(guī)律，從數(shù)天到數(shù)月不等，一般不遺留持續(xù)性關節(jié)損傷[4]。

在發(fā)作期， 可見炎性指標如紅細胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、C 反 應 蛋 白 （C-reactive protein，CRP）等指標的升高[2]，但發(fā)作間期多正常。 抗核抗體通常為陰性[5]，部分患者可合并類風濕因子（rheumatoid factor，RF）、抗環(huán)瓜氨酸肽（cyclic citrullinated peptide，CCP）抗體等自身抗體陽性[6]。 在PR 研究隊列中，RF 陽性率高，并且轉歸為RA 的風險較大[7-8]。 抗CCP 抗體作為RA 的特異性抗體，也可見于部分PR 患者， 1/3～2/3 的PR 患者可合并抗CCP 抗體陽性，這類患者轉歸為RA 的風險相對較高[7,9-10]，此外，部分患者也可合并抗角蛋白抗體（antikeratin antibody，AKA）[11]陽性。 經(jīng)過長期隨訪， 10%～68%的PR 患者轉歸為慢性關節(jié)炎（主要是RA）[2]。 目前，關于PR 與RA 的關聯(lián)尚存在爭議。但近期有研究顯示，PR 患者攜帶特異性人白細胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）-DRB1*0803 基 因 突 變[12]，有一定的遺傳易感性， 且自身炎癥性基因突變 （如MEFV、NLRP12、TNFSFA等）[6,13-14]可見于PR 患者。 這提示PR 可能同時存在自身免疫性和自身炎癥性疾病的發(fā)病機制。

PR 的影像學表現(xiàn)通常為陰性，在急性期，超聲及磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）觀察下可見可逆性關節(jié)周圍/關節(jié)囊外炎癥，通常不伴有典型RA 的滑膜炎表現(xiàn)[15]。近期研究顯示，與早期RA 相比，無論有無PR 的特征，PR 影像學改變都主要發(fā)生在滑膜外結構，如果合并滑膜內炎癥，提示患者可能進展為RA 的風險更大[15]。 在發(fā)作間期，影像學超聲檢查一般正常。

二、PR 的診斷標準和鑒別診斷

關于PR 的診斷尚有爭議，全世界并沒有公認的診斷標準， 在 既 往 報 道 的 文 獻 中，1986 年Pasero 等[16]、1992 年Guerne 等[17]以及1999 年Gonzalez-Lopez 等[18]提出的分類標準較為廣泛認可。 而這三者中， 又以1992 年Guerne 和Weisman 提出的分類標準目前最為廣泛使用。 1986 年和1999 年的分類標準與之大致相符， 最主要的區(qū)別在于病史應達2 年內疾病發(fā)作5 次及以上。 1992 年Guerne 等[17]提出的PR 分類標準包括： ①反復突然發(fā)作單關節(jié)或少關節(jié)炎，或關節(jié)旁組織炎癥，病程6 個月以上；②至少有1 次發(fā)作得到醫(yī)師證實；③歷次發(fā)作中受累關節(jié)數(shù)≥3 個；④影像學無侵蝕性改變；⑤排除其他關節(jié)炎。

由于缺乏特異性疾病標志物，PR 的診斷主要依賴臨床觀察，而不同的納入標準使臨床、影像學和治療研究存在一定的偏倚。 由于既有分類標準缺乏驗證隊列， 作為診斷的“金標準”尚缺乏有力的證據(jù)。 因此，多中心、大樣本的未治療PR 隊列來明確PR 的診斷標準顯得十分重要。另一方面，自身炎癥性疾病、 反應性關節(jié)炎等疾病也可以表現(xiàn)為反復發(fā)作的關節(jié)炎，需嚴格排除其他可能的病因后方可診斷。

常見的需與PR 鑒別具有短暫性關節(jié)炎表現(xiàn)的疾病主要包括：晶體性關節(jié)病（痛風、焦磷酸鈣沉積病、羥磷灰石關節(jié)炎等）、 感染相關性關節(jié)炎[乙型肝炎病毒 （hepatitis B virus，HBV）相關性關節(jié)炎、結核相關性關節(jié)炎、反應性關節(jié)炎等]、炎性腸病相關性關節(jié)炎（克羅恩病、潰瘍性結腸炎）、血管炎性關節(jié)炎（白塞病等）以及自身炎癥性疾病[炎癥小體相關性疾病, 如家族性地中海發(fā)熱 （familial Mediterranean fever, FMF）、腫瘤壞死因子受體相關周期性發(fā)熱綜合征（tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome，TRAPS）、高IgD 周期性發(fā)熱綜合征（hyperimmunoglobulinemia D and periodic fever syndrome，HIDS）、 冷吡啉相關周期性綜合征（cryopyrin-associated periodic syndromes, CAPS）等]核因子（NF-κB）通路相關疾?。∟LPR12相關性疾病等）和干擾素病等。

缺乏公認的分類標準導致許多研究中診斷主要依賴于臨床判斷， 導致早期鑒別診斷具有相似的臨床表現(xiàn)，如Whipple 綜合征或自身炎癥性疾病（FMF 等）。 近年來，隨著科技的進步，二代測序等技術被廣泛應用于臨床診斷，因而基因診斷可能在PR 的鑒別中發(fā)揮一定的作用。 近期報道指出， 全外顯子測序提示PR 患者19 號染色體NLRP12新的雜 合 突 變 （c.1771C ＞a: p.L591M）[13]，F(xiàn)MF 相 關 致 病 基 因MEFV也可見于PR 患者[19]，一項65 例PR 隊列中發(fā)現(xiàn)8 例（12.3%）攜帶MEFV基因突變，22.2%抗CCP 抗體陰性患者攜帶突變，而僅5.3%抗CCP 抗體陽性的PR 患者攜帶突變[19]，提示抗體陰性的PR 患者可能具有一定的自身炎癥性疾病基因背景。 近期也有報道顯示髖關節(jié)受累兒童的特發(fā)性PR是一種MEFV基因相關的關節(jié)病變[20]，PYCARD/ASC突變也可見于PR 患者[21]，這些罕見基因的突變提示PR 可能存在一定遺傳易感性，因而早期應用二代測序技術，將對PR 的診斷提供新思路。

PR 的治療進展

由于PR 相對罕見，對其發(fā)病機制的研究有限。自1944 年PR 首次被定義以來，目前尚無公認的治療指南、非甾體抗炎藥（nonsteroidal anti-inflammatory drug，NSAID），改善病情抗風濕病藥物（disease-modifying anti-rheumatic drug, DMARD）等被應用于PR 的治療，但目前缺少嚴謹?shù)拇笠?guī)模臨床隊列驗證，療效有待進一步驗證。

一、PR 急性發(fā)作期的治療策略

NSAID 是最常用的改善PR 病情的藥物， 尤其是在PR發(fā)作的急性期，對于緩解關節(jié)痛有一定效果，但對于疾病的長期緩解，效果有待進一步研究。 在Eliakim 等[22]一項10 年的研究中，34 例PR 患者中30 例接受NSAID 治療，其中5 例關節(jié)痛完全好轉，另15 例癥狀得到緩解， 10 例對NSAID 的治療反應不佳。 近期另一項研究顯示，92 例使用NSAID 的PR 患者中有76 例（82.6%）病情部分或者全部緩解[23]。 其他一些隊列和病例報道研究顯示， 患者對于NSAID 的治療反應不盡相同[24-25]。

糖皮質激素在臨床實踐中經(jīng)常被用作RA 活動期的治療， 但是用于PR 發(fā)作短期治療的證據(jù)非常有限。 Kaushik等[24]報道1 例口服潑尼松（10 mg/d）可有效改善對NSAID 無反應PR 患者的癥狀。 Thapa 等[26]報道了1 例長期（16 年）多關節(jié)疼痛和腫脹發(fā)作的患者，口服潑尼松龍后，癥狀得到一定程度的緩解。 但長期使用激素類藥物會導致如骨質疏松、電解質紊亂、感染風險增加等不良反應，需謹慎使用。

研究顯示柳氮磺胺吡啶（sulfasalazine, SASP）、青霉胺或金制劑對少數(shù)PR 患者效果良好[27]。 約2/3 的發(fā)作期PR 患者注射金制劑（200～500 mg）后，療效良好，尤其是RF 陽性患者，急性期一般可得到控制[28-29]。 但在另一項研究中發(fā)現(xiàn)僅20%的患者對金制劑有良好的治療反應[30]。

二、PR 穩(wěn)定期的治療及長期管理

合成類DMARD 包括抗瘧藥，如硫酸羥基氯喹（hydroxychloroquine sulfate，HCQ）、磷酸氯喹（chloroquine phosphate，CQP）、SASP 等在保證患者治療依從性及療效的同時， 具有一定的安全性，被應用于PR 患者的長期管理。 近年來，HCQ作為治療PR 患者的一線用藥， 在各類觀察性研究中被廣泛使用。在Emad 等[31]一項為期1 年的前瞻性研究中，90 例患者中43 例使用HCQ 后達到完全緩解 （1 年隨訪期內無疾病活動）。 另一項伊朗的回顧性研究中[23]，92 例PR 患者采用先HCQ 聯(lián)合甲氨蝶呤及其他DMARD 的治療策略，多數(shù)（82%）患者病情得到控制，少數(shù)進展為RA，而未用藥緩解率僅為16%。另一項平均隨訪時間為3.6 年的報道顯示，71 例PR 患者中51 例接受抗瘧藥治療， 其中41 例顯著改善，發(fā)作頻率減少77.5%，發(fā)作持續(xù)時間減少63%；16 例出現(xiàn)持續(xù)性關節(jié)炎，轉歸為RA（12 例）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（2 例）、克羅恩?。? 例）和非對稱血清陰性脊柱關節(jié)?。? 例）[32]。 該中心后續(xù)研究抗瘧藥（以HCQ 為主）對患者轉歸的影響[33]。在113 例PR 患者中，62 例接受了抗瘧藥物治療， 治療組中39%進展為持續(xù)性關節(jié)炎，而未治療對照組中32%發(fā)展為持續(xù)性關節(jié)炎，提示抗瘧藥對于預防PR 患者轉歸為慢性關節(jié)炎（以RA 為代表）無明顯改善。但接受抗瘧藥治療的患者平均潛伏期顯著延長（治療組162 個月比對照組56 個月），提示抗瘧藥對于保持PR 穩(wěn)定狀態(tài)具有一定的療效。

生物制劑類藥物[如腫瘤壞死因子拮抗劑、白介素（interleukin，IL）-6 受體拮抗劑等]以及靶向合成類藥物[Janus 激酶（Janus kinase, JAK）抑制劑]等在PR 患者中使用缺乏相應的證據(jù)。 一項印度的研究報道了利妥昔單抗（CD20 單抗）用于33 例對DMARD 療效反應不佳的PR 患者， 可明顯改善患者關節(jié)痛癥狀，一半患者在第一次用藥后復發(fā)，需要第二次治療[34]。在平均2 年的隨訪中無PR 患者進展為RA。小分子靶向合成藥在抑制炎癥信號通路中發(fā)揮重要作用， 在PR的治療中具有一定的前景，但仍需進一步臨床試驗證實。

秋水仙堿對于PR 的治療效果在不同研究中結果不盡相同[22,35]。 但在具有MEFV基因突變且自身抗體陰性的PR患者中，秋水仙堿可顯著且快速改善患者癥狀[19]。 自身抗體陰性的PR 患者更傾向于自身炎癥性疾病，抑制炎癥通路的活化對改善這類患者癥狀可能具有很好的療效。 PR 患者病情個體化差異較大，目前尚缺乏公認、滿意、特效的治療方法，仍需大樣本的臨床隊列進行藥物療效評估。

綜上所述，PR 是一種以復發(fā)/緩解的關節(jié)痛、 關節(jié)旁炎為特征的風濕病，不會造成持續(xù)性的關節(jié)破壞，預后較好。尤其是抗CCP 抗體、RF 陰性的PR 患者，具有類似自身炎癥性疾病的特征， 但少數(shù)患者可轉歸為慢性關節(jié)炎或其他結締組織疾病，需要長期隨訪管理。PR 的治療藥物急性期以緩解患者癥狀的NSAID 為主， 對于疾病長期反復發(fā)作的患者可給予口服DMARD 治療。 目前PR 缺乏公認的診斷標準和治療指南，對其發(fā)病機制上缺乏全面、深入的研究，因此還需更大樣本的隊列、 更完善的實驗設計來進一步完善對PR的認識。