1例信迪利單抗致藥物性肝損傷的藥學(xué)監(jiān)護(hù)實(shí)踐*

王 玉，閆欣欣，畢蘭青，郭 芬，時(shí)建明

（南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院，江蘇 蘇州 215008）

肝損傷是指丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）水平在正常值上限（ULN）3倍以上，藥物性肝損傷（DILI）是指由藥物或其代謝產(chǎn)物等所誘發(fā)的肝損傷。DILI為常見藥品不良反應(yīng)（ADR），也是藥品撤市的常見原因。DILI發(fā)病率高，發(fā)生機(jī)制復(fù)雜且尚未完全明晰，往往是多種機(jī)制相互作用或先后作用的結(jié)果［1］。抗腫瘤藥物是引起DILI的常見原因之一。信迪利單抗為重組全人源免疫球蛋白G4（IgG4）型抗程序性死亡受體-1（PD-1）單克隆抗體，通過(guò)結(jié)合PD-1并阻斷PD-1與程序性死亡受體-配體1（PD-L1）和PD-L2的結(jié)合，解除免疫抑制效應(yīng)，激活T細(xì)胞功能，增強(qiáng)T細(xì)胞對(duì)腫瘤的免疫監(jiān)視能力和殺傷能力，產(chǎn)生腫瘤免疫應(yīng)答。PD-1抑制劑為免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI），在提高抗腫瘤療效的同時(shí)也會(huì)伴發(fā)免疫相關(guān)不良事件（irAE）［2］，如皮膚毒性、內(nèi)分泌毒性、肝臟毒性及胃腸毒性等。兩種ICIs聯(lián)合使用，或ICIs聯(lián)合化學(xué)藥物治療（簡(jiǎn)稱化療）會(huì)升高irAE的發(fā)生率。本研究中探討了臨床藥師在1例信迪利單抗致DILI中的藥學(xué)監(jiān)護(hù)作用?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

患者，男，61歲，身高170 cm，體質(zhì)量55 kg，自2019年1月起反復(fù)咳嗽、咳痰伴痰中帶血，胸部CT發(fā)現(xiàn)右肺占位，肺門、縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，纖維支氣管鏡活檢病理為肺腺癌，活檢淋巴結(jié)病理為轉(zhuǎn)移性低分化腺癌，基因檢測(cè)表皮生長(zhǎng)因子受體（eGFR）、間變淋巴瘤激酶（ALK）、受體酪氨酸激酶（RET）、酪氨酸激酶受體2（ERBB2）、鼠類肉瘤病毒癌基因（KRAS）及鼠肉瘤病毒致癌基因類似物B（BRAF）均為陰性。診斷為右肺腺癌Ⅲb期，失去手術(shù)機(jī)會(huì)，于2019年7月2日起給予培美曲塞聯(lián)合順鉑姑息治療，最佳療效評(píng)價(jià)為穩(wěn)定。2020年3月3日因大量癌性胸腔積液予置胸腔引流管。2020年4月7日ALT 28.6 U/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）36.9 U/L，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）55 U/L，總膽紅素（TBiL）10.7 μmol/L，直接膽紅素（DBiL）2.7 μmol/L，肝功能正常。排除禁忌后于2020年4月8日起予注射用紫杉醇白蛋白（石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20183044，批號(hào)為B0419102，規(guī)格為每支100 mg；d1，d8）聯(lián)合信迪利單抗注射液（信達(dá)生物制藥蘇州有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20180016，批號(hào)為P2001010，規(guī)格為每支100 mg；d8）免疫治療聯(lián)合化療，均靜脈滴注，3周為1個(gè)療程，共4個(gè)療程，末次治療時(shí)間為2020年6月18日。每療程用藥前均檢測(cè)肝腎功能等相關(guān)指標(biāo)，未見明顯異常。2020年7月11日復(fù)查，ALT 124.5 U/L，AST 66.5U/L，GGT 62 U/L，TBiL 9.5 μmol/L，DBiL 2.0 μmol/L，可見ALT水平較前明顯升高。2020年7月16日復(fù)查，ALT 516.6 U/L，AST 335.8 U/L，GGT 256 U/L，TBiL 17 μmol/L，DBiL 4.2 μmol/L，考慮為信迪利單抗引起的肝臟毒性。停用信迪利單抗和紫杉醇白蛋白，7月16日起予以甲潑尼龍注射液40 mg，每12 h 1次，靜脈滴注，每2 d檢測(cè)1次肝功能。患者既往無(wú)肝病病史，肝臟CT檢查示肝臟影像學(xué)正常，排除肝病、肝轉(zhuǎn)移腫瘤等肝損傷相關(guān)疾病。7月18日予以甲潑尼龍注射液減至40 mg，每日1次，靜脈滴注；7月21日復(fù)查肝功能，ALT 112.3 U/L，

AST 37.7 U/L，TBiL 13.4 μmol/L，DBiL 2.2 μmol/L，ALT和AST水平較前明顯下降；7月21日甲潑尼龍注射液進(jìn)一步減至20 mg，每日1次，靜脈滴注；7月24日改服潑尼松片10 mg，每日1次；7月25日復(fù)查肝功能，

ALT 74.6 U/L，AST 50.5 U/L，TBiL 13.8 μmol/L，DBiL 2.9 μmol/L，ALT水平較前下降；7月27日潑尼松片減至5 mg，每日1次；7月30日復(fù)查肝功能，

ALT 39.6 U/L，AST 57 U/L，TBiL 11.3 μmol/L，DBiL 2.4 μmol/L。7月30日停用潑尼松片。期間口服質(zhì)子泵抑制劑雷貝拉唑鈉10 mg，每日1次，保護(hù)胃黏膜，口服多烯磷脂酰膽堿膠囊456 mg，每日3次；異甘草酸鎂注射液150 mg，每日1次，靜脈滴注，保肝降酶對(duì)癥處理。7月30日肝功能基本恢復(fù)正常，停用上述藥物出院。

2 ADR分析

本例患者因“右肺腺癌伴胸膜轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移（驅(qū)動(dòng)基因陰性）”接受信迪利單抗聯(lián)合紫杉醇白蛋白治療，3個(gè)月后發(fā)生肝功能損傷。根據(jù)美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南毒性分級(jí)［3］，患者ALT曾達(dá)516.6 U/L，為5～20倍ULN，膽紅素正常，為G3（重度毒性）等級(jí)?；颊呗?lián)合使用PD-1抑制劑信迪利單抗和化療藥物紫杉醇白蛋白時(shí)肝損傷發(fā)生率較高［4］?；颊呒韧鶡o(wú)肝病病史，肝臟CT檢查示肝臟影像學(xué)正常，排除肝病、肝轉(zhuǎn)移腫瘤等肝損害相關(guān)疾病，肝功能損傷和用藥時(shí)間存在相關(guān)性。肝功能損傷為免疫治療常見的ADR，且ALT水平的升高也是紫杉醇白蛋白常見肝毒性表現(xiàn)。查閱患者既往病史，發(fā)現(xiàn)患者接受信迪利單抗免疫治療聯(lián)合紫杉醇白蛋白化療第2療程后有輕度肝損，表現(xiàn)為ALT和AST水平輕度升高，給予保肝降酶后肝功能好轉(zhuǎn)，再次使用信迪利單抗聯(lián)合紫杉醇白蛋白后又出現(xiàn)肝損傷。患者肝損傷和用藥存在因果關(guān)系，既往使用同樣藥物后有相似的肝損傷病史?；颊吒螕p害主要表現(xiàn)為ALT和AST水平明顯升高，膽紅素正常，無(wú)明顯的臨床癥狀，對(duì)糖皮質(zhì)激素治療應(yīng)答良好，符合ICIs相關(guān)的肝臟不良事件的臨床特征，考慮為信迪利單抗聯(lián)用紫杉醇白蛋白導(dǎo)致的肝損傷。糖皮質(zhì)激素治療2周后，ALT和AST水平降至正常水平，故未行肝活檢，之后患者未再用信迪利單抗和紫杉醇白蛋白。采用諾氏評(píng)估量表評(píng)價(jià)，該肝損傷“很可能”為信迪利單抗聯(lián)合紫杉醇白蛋白所致ADR。

ICI用于非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、黑色素瘤、經(jīng)典霍奇金淋巴瘤、高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）腫瘤及肝細(xì)胞癌（HCC）等惡性腫瘤，緩解率為15%～30%（大多數(shù)實(shí)體瘤）到45%～60%（黑色素瘤和MSI-H腫瘤）［5］。PD-1是重要的免疫檢查點(diǎn)之一，PD-1抑制劑可特異性阻斷PD-1和PD-L1的結(jié)合，從而阻斷PD-1/PD-L1介導(dǎo)的免疫耐受，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞無(wú)法逃逸免疫系統(tǒng)的追擊，達(dá)到治療的目的［6］。ICI與其他治療方式及藥物聯(lián)用導(dǎo)致ADR發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，70%使用PD-1抑制劑的患者會(huì)發(fā)生不同等級(jí)的irAE，大部分irAE發(fā)生于抗PD-1治療后的3～6個(gè)月內(nèi)。既往研究證實(shí)，PD-1抑制劑治療肝細(xì)胞癌、PD-1抑制劑與細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）抑制劑聯(lián)合治療、CTLA-4抑制劑聯(lián)合化療或靶向治療，肝損傷發(fā)生率較高（9%～20%）［7-8］，即2種以上的免疫抑制劑聯(lián)用時(shí)，可能增加ADR的發(fā)生，尤其是3～4級(jí)ADR。本案例患者患晚期肺腺癌，所用信迪利單抗注射液（商品名達(dá)伯舒）為信達(dá)生物和禮來(lái)制藥共同開發(fā)的PD-1抑制劑，為我國(guó)創(chuàng)新藥物，2018年12月在我國(guó)獲批上市，用于至少經(jīng)過(guò)二線系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的治療。目前，信迪利單抗在我國(guó)開展多項(xiàng)Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)，用于NSCLC和食道癌等多種實(shí)體腫瘤的治療。在SHI等［9］關(guān)于ORIENT-1的研究中，96例復(fù)發(fā)或NCCN指南中有分級(jí)［3］難治經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤接受信迪利單抗治療，中位隨訪時(shí)間為10.5個(gè)月，92.71%（89/93）患者發(fā)生irAE，15例患者發(fā)生1～2級(jí)ALT升高；1例患者發(fā)生3級(jí)ALT升高；1例患者發(fā)生4級(jí)肝功能損傷。王春暉等［10］報(bào)道1例霍奇金淋巴瘤使用信迪利單抗致免疫相關(guān)性肝炎，為肝毒性4級(jí)，永久停用信迪利單抗，甲潑尼龍聯(lián)合嗎替麥考酚酯治療后肝功能恢復(fù)正常。

3 藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點(diǎn)

3.1 免疫治療相關(guān)毒性管理

鑒于信迪利單抗?jié)撛诘腎CI相關(guān)毒性，醫(yī)師和藥師應(yīng)評(píng)估患者發(fā)生毒性的易感性，告知患者潛在的毒性風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)行包括肝腎功能、內(nèi)分泌功能及其他相關(guān)功能的基線檢查，藥師應(yīng)行irAE相關(guān)教育，以便患者出現(xiàn)可疑癥狀時(shí)及時(shí)就診，用藥期間應(yīng)定期復(fù)查和評(píng)估療效。本研究中患者免疫治療期間發(fā)生3級(jí)免疫相關(guān)肝臟毒性，停用信迪利單抗，給予糖皮質(zhì)激素等對(duì)癥處理后患者肝功能恢復(fù)正常。

免疫治療相關(guān)肝臟毒性是ICI常見ADR之一。ICI相關(guān)的肝臟不良事件主要是無(wú)癥狀的ALT和（或）AST水平升高，伴或不伴有膽紅素升高，一般無(wú)特征性臨床表現(xiàn)，有時(shí)伴有疲勞、食欲下降等癥狀，膽紅素升高者可出現(xiàn)黃疸等癥狀。ICI相關(guān)肝臟毒性的診斷需排除活動(dòng)性病毒性肝炎、其他疾病導(dǎo)致的肝臟損傷（如脂肪肝）、其他藥物導(dǎo)致的脂肪肝及肝轉(zhuǎn)移等。必要時(shí)可考慮肝穿刺活檢，病理表現(xiàn)為顯著的小葉性肝炎伴不同部位靜脈周圍炎性浸潤(rùn)，或伴膽管損傷［11］，與自身免疫性肝炎鑒別較難，需要有經(jīng)驗(yàn)的病理科醫(yī)師確定。ICI相關(guān)的肝臟毒性治療應(yīng)首先減少或停用引起肝臟損害的藥物。1級(jí)肝臟毒性（ALT或AST低于3倍ULN，總膽紅素低于1.5倍ULN）可繼續(xù)ICI治療，每周監(jiān)測(cè)肝功能，如肝功能穩(wěn)定可適當(dāng)減少監(jiān)測(cè)頻率；2級(jí)肝臟毒性（ALT或AST為3～5倍ULN，總膽紅素為1.5～3倍ULN）需暫停ICI，糖皮質(zhì)激素治療好轉(zhuǎn)后緩慢減量，總療程不少于4周，肝臟毒性小于1級(jí)時(shí)可再次啟用ICI治療，多數(shù)不再發(fā)生肝損傷；3級(jí)肝臟毒性（ALT或AST為5～20倍ULN，TBiL為3～10倍ULN）需停用ICI，糖皮質(zhì)激素治療如3 d內(nèi)無(wú)應(yīng)答可換用麥考酚酯，如效果仍欠佳，可加用他克莫司；4級(jí)肝臟毒性（ALT或AST超過(guò)20倍ULN，TBiL>10倍ULN）時(shí)建議永久停用ICI，靜脈使用糖皮質(zhì)激素如效果欠佳，可考慮麥考酚酯，因英夫利西單抗?jié)撛诘母闻K毒性，不推薦用于ICI相關(guān)的肝臟損傷。使用某類ICI治療時(shí)出現(xiàn)的毒性，雖未必在換用另一類ICI治療時(shí)出現(xiàn)，但仍不建議換用同一類型ICI［12-13］。ICI相關(guān)的肝臟損傷整體預(yù)后相對(duì)較好，較少發(fā)生肝衰竭和死亡。多數(shù)患者在4～12周恢復(fù)至基線肝功能水平［14］。

3.2 糖皮質(zhì)激素合理使用

DILI應(yīng)用糖皮質(zhì)激素尚存爭(zhēng)議，僅適用于免疫性肝損害［15］，因此肝活檢非常重要，其可提供免疫性肝損害的病理依據(jù)及肝損害的嚴(yán)重程度，有利于指導(dǎo)治療，部分非免疫相關(guān)肝損害患者可避免使用糖皮質(zhì)激素。此外，糖皮質(zhì)激素治療irAE可能會(huì)影響免疫療法的抗腫瘤療效，應(yīng)在后續(xù)研究中進(jìn)一步探討，同時(shí)應(yīng)積極尋找有意義的irAE生物標(biāo)志物，以指導(dǎo)ICI的臨床使用。

使用糖皮質(zhì)激素期間，藥師應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行用藥教育，同時(shí)監(jiān)測(cè)糖皮質(zhì)激素的ADR，如庫(kù)欣綜合征及糖皮質(zhì)激素相關(guān)的糖尿病、骨質(zhì)疏松、肥胖、消化系統(tǒng)癥狀等。必要時(shí)聯(lián)用質(zhì)子泵抑制劑或H2受體阻滯劑預(yù)防糖皮質(zhì)激素相關(guān)潰瘍等消化系統(tǒng)ADR，該患者口服雷貝拉唑鈉，用藥過(guò)程中未發(fā)生相關(guān)ADR。