經(jīng)皮導管脈沖電場消融治療心房顫動的進展

唐愷 徐云 黃小紅 李海玲 徐亞偉

心房顫動（下稱房顫）是最常見的快速性心律失常。房顫除產(chǎn)生明顯的心悸、胸悶、頭暈等癥狀外，更重要的是易引發(fā)心力衰竭、體循環(huán)栓塞（尤其是卒中）等并發(fā)癥，給患者家庭及社會帶來沉重負擔，需要進行積極干預[1-2]。導管消融是治療房顫最常用及有效的干預手段。目前導管消融最常用的能量方式是射頻及冷凍，核心術式是環(huán)肺靜脈電隔離（pulmonary vein isolation，PVI）；對于持續(xù)性房顫，有時還需要附加左心房和（或）右心房內(nèi)的線性消融[1-2]。

導管消融要獲得成功，關鍵是實現(xiàn)對心肌的持久性透壁損傷[1-2]。但對心肌組織產(chǎn)生透壁損傷時，也有可能對心肌鄰近的組織造成損傷，導致肺靜脈狹窄、肺組織損傷、膈神經(jīng)麻痹、冠狀動脈損傷、心包壓塞、心房食管瘺等并發(fā)癥[1-2]。無論是射頻，還是冷凍，都未能完全解決這一問題。人們一直在試圖尋找一種組織選擇性更強的能量方式，希望這種能量，只特異性損傷心肌的病灶，而對鄰近的組織不產(chǎn)生損害。近年來，一種被稱為脈沖電場的能量方式逐漸進入人們的視野[3-5]。

1 脈沖電場消融（pulsed field ablation，PFA）的原理及發(fā)展史

PFA 的原理是通過電脈沖發(fā)生器，對組織施加微秒至納秒級的高壓電脈沖，瞬間使組織內(nèi)的細胞膜通透性發(fā)生改變，細胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)破壞，從而使細胞發(fā)生死亡，但不破壞細胞外的基質(zhì)[3，6-8]。這一機制被稱為不可逆性電穿孔（irreversible electroporation，IRE）。由于電脈沖的作用時間極短，為微秒至納秒級，故基本不產(chǎn)生熱效應。這一點與射頻消融有明顯的區(qū)別，因射頻消融完全是通過熱效應使組織發(fā)生凝固性壞死[9-10]。

1982 年Neumann 等[11]使用脈沖電場暫時滲透細胞膜，將外來DNA 導入到細胞內(nèi)，由此開啟了電穿孔技術的應用于醫(yī)學領域的新紀元。2005 年Davalos 等[12]報道，IRE 可以在不發(fā)生有害熱效應的情況下消融大量組織，從而為IRE 消融治療腫瘤組織奠定了理論基礎。2007 年Lavee 等[13]利用IRE 在豬的心外膜面消融心房，結果顯示，PFA 可非常迅速、精確和徹底地完成透壁消融，而無局部加熱效應。2011 年Wittkampf 等[14]首次在動物模型上證明了采用IRE 技術電隔離肺靜脈的可行性，為PFA 作為一種安全有效的房顫消融方式提供了臨床前證據(jù)。2014 年van Driel 等[15]的臨床前試驗比較了PFA與射頻消融致肺靜脈狹窄的情況，3 個月的隨訪結果顯示，PFA 不導致肺靜脈狹窄，而射頻消融組可能產(chǎn)生明顯的肺靜脈狹窄。2018 年Reddy 等[16]首次將PFA 應用于人體的房顫消融。

2 PFA 的臨床前證據(jù)

Stewart 等[17]應用九極環(huán)狀電極導管，對6 只豬的上腔靜脈、右心耳及右上肺靜脈作了PFA。術中，所有消融的部位均于幾分鐘內(nèi)即實現(xiàn)了電隔離。消融過程中電極溫度無明顯上升，未出現(xiàn)心臟外組織的損傷，也未出現(xiàn)相應解剖結構的狹窄、破裂及血栓形成等并發(fā)癥。術后的病理顯示，所有消融的部位，無論是凹凸不平的內(nèi)膜面，還是光滑的內(nèi)膜面，均實現(xiàn)了連續(xù)的環(huán)形透壁性損傷。4 周后的病理檢查顯示，消融損傷部位均實現(xiàn)了完全的纖維化。此項研究證實了PFA 具有良好的安全性及有效性。

Koruth 等[18]則在豬的動物模型上測試了PFA 對食管的安全性。此項試驗為對照試驗，共選用了10只豬，其中接受PFA 6 只，接受射頻消融4 只，消融能量均發(fā)放在下腔靜脈（此處貼近豬食管）。結果顯示，接受PFA 的6 只豬均無食管損傷，而4 只接受射頻消融的豬均出現(xiàn)了不同程度的食管損傷。這一試驗的結果提示，對心臟組織產(chǎn)生有效損傷的PFA，對食管是安全的。Yavin 等[19]也報道了一項對16 只豬的動物模型進行的試驗，證實十極環(huán)狀PFA導管（形狀與LASSO 導管相近）發(fā)放的脈沖電場能量可對心房產(chǎn)生持久的損傷，而對食管及膈神經(jīng)均無影響。Koruth 等[20]及Zhu 等[21]則分別報道了PFA消融豬及犬的左右心室及上腔靜脈的可行性。

這些臨床前的研究表明，PFA 最明顯的優(yōu)勢在于其組織選擇性[6]。因心肌組織發(fā)生電穿孔的電場強度閾值最低，可使心肌組織發(fā)生電穿孔的電場強度，并不會導致心臟外血管、神經(jīng)、肌肉、黏膜的損傷。其次，PFA 的效應是瞬時性的（消融時間為毫秒至納秒級），因而有望縮短消融耗時及總手術時間[6]。此外，PFA 主要原理是造成心肌細胞的通透性增高而導致心肌細胞死亡，并不破壞細胞外的基質(zhì)，因而不會導致?lián)p傷部位的組織塌陷（如肺靜脈狹窄）[6]。

3 PFA 的臨床結果

2019 年，Reddy 等[22]報道了首個臨床使用PFA治療陣發(fā)性房顫的結果。該篇文獻實際匯總了IMPULSE 及PEFCAT 兩項臨床試驗的結果。入選的81例陣發(fā)性房顫患者中，15 例使用的是單相脈沖電場，66 例使用的是雙相脈沖電場。所有患者均實現(xiàn)了即刻的肺靜脈電隔離。每例患者的總消融時間均在3 min 以內(nèi)，自消毒開始至穿刺部位包扎完成的總手術時間為（92.2±27.4）min，X 線照射時間為（13.1±7.6）min。只有1 例患者出現(xiàn)了心包壓塞。隨訪至120 d 時，患者均未發(fā)生卒中、膈神經(jīng)損傷、肺靜脈狹窄及食管損傷等并發(fā)癥。這一結果提示，PFA 可以在極短時間內(nèi)迅速形成持久的損傷，而安全性良好。

2021 年，Reddy 等[23]再次報道了使用PFA 治療陣發(fā)性房顫1 年的隨訪結果。該篇文獻所涉及的研究對象，除了上述兩項臨床試驗的81 例患者外，還包括另一項臨床試驗“PEFCAT Ⅱ”中的40 例，因此總計121 例。其中有78.5%的患者維持竇性心律。隨訪期內(nèi)，出現(xiàn)心包積液或心包壓塞2 例，股靜脈穿刺部位血腫和一過性的腦缺血發(fā)作各1 例。亞組分析發(fā)現(xiàn)，在接受雙相PFA 治療的患者中，1 年的隨訪成功率高達84.5%。這一結果進一步證實PFA 治療陣發(fā)性房顫患者的有效性及安全性均良好。同一年內(nèi)，Kawamura 等[24]也報道了PFA 進行PVI 治療陣發(fā)性房顫患者效應的持久性。

2020 年，Reddy 等[25]報道了“PersAFOne”臨床試驗的結果。該項試驗的目的是了解PFA 治療持續(xù)性房顫的預后。研究共入選了25 例持續(xù)性房顫患者，術式為PVI 加上左心房后壁頂部線及底部線，使整個左心房后壁形成一個完全無電活動的“盒子”。PVI 及左心房后壁的線性消融均使用網(wǎng)籃狀多電極導管。如果合并三尖瓣峽部依賴的心房撲動，則使用點狀消融導管線性消融三尖瓣峽部。所有消融部位，均使用雙相雙極脈沖電場能量。25 例患者共有96 支肺靜脈。所有肺靜脈均完成了電隔離，PVI 平均耗時22 min。有24 例患者行左心房后壁的線性消融，均完成了雙向阻滯。左心房后壁的線性消融平均耗時13 min。有13 例患者行三尖瓣峽部的線性消融，均獲得成功，平均耗時9 min?？偸中g時間中位數(shù)125 min（內(nèi)含行電壓標測的時間，中位數(shù)28 min），X 線照射中位時間為16 min。所有患者均未出現(xiàn)食管黏膜損傷，也未出現(xiàn)肺靜脈狹窄。于術后2～3 個月接受電生理檢查隨訪的21 例患者，85 支肺靜脈中有82 支（96.5%）仍處于電隔離狀態(tài)，左心房后壁線均仍處于阻滯狀態(tài)中。這一結果提示，PFA 未來有望商業(yè)應用于持續(xù)性房顫的消融治療。此外，Cochet 等[26]通過心肌磁共振技術，證實了PFA 對食管的安全性。近年來，國內(nèi)也有一些學者，開展了系列的臨床研究，驗證了國產(chǎn)PFA 系統(tǒng)治療房顫的有效性和安全性[27-30]。

4 PFA 尚待解決的問題

PFA 治療房顫的有效性和安全性已在臨床前研究及臨床實踐中得到展示，但也還有一些問題需要解決。首先，目前的臨床證據(jù)多數(shù)來源于單中心或少數(shù)幾個中心的觀察性結果，缺乏大樣本、多中心、前瞻性、對照性的臨床數(shù)據(jù)，因而PFA 的有效性和安全性還需在將來的臨床實踐中進一步證實。其次，由于PFA 器械研制相對容易，國內(nèi)外不少廠商均已開發(fā)出了自己的PFA 系統(tǒng)，但目前在這些系統(tǒng)里，各個廠商對參數(shù)的調(diào)制、消融導管的形態(tài)設計各異，缺乏統(tǒng)一標準[8]。其三，在不同心肌組織進行消融時，如何設定最合理的消融參數(shù)，如脈沖電壓、脈寬、單雙極、單雙相、脈沖間期、相間期、脈沖數(shù)量、每一陣脈沖發(fā)放的總時間等，目前尚無定論[31]。最后，總體來說，PFA相對安全，但也有消融過程中消融電極附近出現(xiàn)微泡的報道[8]。這就必須警惕出現(xiàn)微泡栓塞體循環(huán)（尤其是卒中）的可能性。另外，也有報道稱，曾有1 例患者使用PFA 系統(tǒng)消融二尖瓣峽部線時，引發(fā)了冠狀動脈痙攣，臨床亦不能忽視[32]。

5 展望

現(xiàn)有臨床研究提示，PFA 治療房顫具有良好的安全性和有效性。作為一種非熱性能量方式，其組織特異性強、不會導致心臟破裂的優(yōu)勢（因細胞骨架不被破壞），將會促使其成為消融房顫甚至心房撲動的有力工具。將來技術進一步成熟后，不排除PFA 還會擴展應用于其他快速性心律失常（如陣發(fā)性室上性心動過速，以及房性期前收縮/房性心動過速、室性期前收縮/室性心動過速）的治療領域。