血清CTRP3、IGF-1預(yù)測老年甲狀腺功能亢進(jìn)患者房顫的價(jià)值研究*

趙若飛，李亞娟，戴 強(qiáng)，李 紅

張家港市中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇蘇州 215600

甲狀腺激素在能量代謝、生長發(fā)育中均發(fā)揮重要作用?；颊甙l(fā)生甲狀腺功能亢進(jìn)(簡稱甲亢)后，甲狀腺激素產(chǎn)生過多，可引起甲狀腺毒癥，造成脂肪、蛋白質(zhì)等代謝紊亂，損傷多系統(tǒng)功能，并可進(jìn)一步誘發(fā)心腦血管疾病[1]。而老年甲亢患者因合并多種慢性疾病，如高血糖、高血壓、高血脂等，更易發(fā)生心腦血管疾病[2]。相關(guān)研究指出，在多種心腦血管并發(fā)癥中，心房顫動(簡稱房顫)有較高發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且可引起近期不良預(yù)后，應(yīng)引起臨床重視[3]。因此，探討預(yù)測甲亢患者房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的有效指標(biāo)，并進(jìn)一步制定預(yù)防房顫相關(guān)措施尤為必要。研究證實(shí)，脂肪因子補(bǔ)體C1q腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白3(CTRP3)具有心血管保護(hù)功能[4]；胰島素樣生長因子-1(IGF-1)具有防治心血管疾病的功能[5]。因房顫的發(fā)生與心血管功能、心血管疾病等聯(lián)系密切，推測血清CTRP3、IGF-1可能與房顫發(fā)生有關(guān)，但確切關(guān)系及相關(guān)機(jī)制尚未明確，仍待進(jìn)一步探討?；诖?，本研究進(jìn)一步觀察血清CTRP3、IGF-1水平對老年甲亢患者房顫的預(yù)測效能，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 前瞻性選取本院2018年1月至2020年1月確診并接受治療85例老年甲亢患者作為研究對象，于治療前收集患者一般資料，包括年齡、性別、病程、糖尿病史、高血壓史、高血脂史、心功能等?；颊咧心?6例，女49例；年齡60～84歲，平均(70.58±5.62)歲；病程2～6個(gè)月，平均(4.27±0.94)個(gè)月；有糖尿病史6例，有高血壓史8例，有高血脂史5例。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)實(shí)施，患者及家屬簽署研究知情同意書。

1.2納入、排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合甲亢診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；(2)患者有煩躁、怕熱、乏力、體重下降、多汗等癥狀表現(xiàn)；(3)甲狀腺腫大；(4)血清促甲狀腺激素(TSH)降低，甲狀腺激素升高；(5)患者意識清晰，可配合完成資料調(diào)查及指標(biāo)評估。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往有心臟手術(shù)史的患者；(2)既往患有心腦血管疾病的患者；(3)并其他內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病的患者；(4)合并腫瘤的患者；(5)合并自身免疫性疾病的患者。

1.3方法

1.3.1標(biāo)本采集 抽取患者空腹肘靜脈血3 mL，以8 cm離心半徑、3 000 r/min轉(zhuǎn)速離心10 min，取血清保存待檢。

1.3.2甲狀腺激素[TSH、游離甲狀腺素(FT4)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)]、CTRP3、IGF-1水平檢測 取血清，采用自動化學(xué)發(fā)光法及天津九鼎醫(yī)學(xué)生物公司提供的TSH試劑盒檢測血清TSH水平，采用放射免疫法及中國原子能科學(xué)院提供的FT4和FT3試劑盒檢測血清FT4和FT3水平；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測血清CTRP3水平，采用放射免疫法檢測血清IGF-1水平，CTRP3及IGF-1試劑盒均由天津九鼎醫(yī)學(xué)生物公司提供。所有操作均按照試劑盒說明書進(jìn)行。

1.3.3心功能檢測 采用荷蘭飛利浦IE33型心臟超聲診斷儀測定左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、室間隔厚度(IVST)。

1.3.3房顫治療及評估 患者均口服甲巰咪唑類藥物進(jìn)行治療，治療方案相近。評估患者治療6個(gè)月內(nèi)房顫發(fā)生情況。行胸部聽診，若患者有心律不齊，第一心音強(qiáng)弱不等，進(jìn)一步行心電圖檢查，儀器選用日本福田FX-7542型心電圖儀。若患者P波消失，代之以一系列形態(tài)各異、大小不等、快速的房顫波(f波)，RP間期不規(guī)則，QRS波形多數(shù)為正常，而在心室率加快時(shí)，QRS波增寬變形，則可診斷房顫。根據(jù)治療期間是否發(fā)生房顫將患者分為房顫組及無房顫組。

2 結(jié) 果

2.1有無房顫患者基線資料比較 85例老年甲亢患者，治療期間有13例(15.29%)發(fā)生房顫(房顫組)，有72例(84.71%)未發(fā)生房顫(無房顫組)。兩組年齡、性別、病程、糖尿病史、高血壓史、高血脂史比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 房顫組和無房顫組基線資料比較

組別n病程(x±s,月)高血壓史[n(%)]有無高血脂史[n(%)]有無房顫組134.57±0.693(23.08)10(76.92)1(7.69)12(92.31)無房顫組724.21±0.975(6.94)67(93.06)4(5.56)68(94.44)t/χ21.2781.735a0.000aP0.2050.188a1.000a

2.2房顫組與無房顫組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)水平比較 房顫組血清CTRP3水平低于無房顫組，血清IGF-1水平高于無房顫組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；血清TSH、FT4、FT3水平及LVEF、IVST差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 房顫組與未發(fā)生房顫組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)水平比較

2.3老年甲亢患者房顫發(fā)生影響因素的Logistic回歸模型分析 以兩組中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)(血清CTRP3、IGF-1)作為自變量(均為連續(xù)變量)，以患者房顫發(fā)生情況作為因變量(1=發(fā)生房顫，0=未發(fā)生房顫)，建立Logistic回歸模型，分析結(jié)果顯示，老年甲亢患者血清CTRP3、IGF-1水平異?？赡芘c房顫發(fā)生有關(guān)，低水平的CTRP3和高水平的IGF-1可能是房顫發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR>1，P<0.05)。見表3。

表3 老年甲亢患者房顫發(fā)生影響因素的Logistci回歸模型分析

2.4血清CTRP3、IGF-1單獨(dú)和聯(lián)合檢測對老年甲亢患者房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測效能 將CTRP3、IGF-1作為檢驗(yàn)變量，患者房顫發(fā)生情況作為狀態(tài)變量(1=發(fā)生房顫，0=未發(fā)生房顫)，繪制ROC曲線，結(jié)果顯示，血清CTRP3、IGF-1單獨(dú)及聯(lián)合檢測預(yù)測老年甲亢患者房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的AUC分別為0.808、0.815、0.830，CTRP3、IGF-1的cut off值分別取0.55 ng/mL、36.70 ng/mL時(shí)可獲得最佳預(yù)測效能。見圖1、表4。

表4 血清CTRP3、IGF-1單獨(dú)和聯(lián)合檢測預(yù)測老年甲亢患者房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的ROC曲線參數(shù)

圖1 血清CTRP3、IGF-1單獨(dú)和聯(lián)合檢測預(yù)測老年甲亢患者房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的ROC曲線

3 討 論

甲亢患者并發(fā)房顫相關(guān)機(jī)制尚未明確，可能與炎癥損傷、氧化應(yīng)激、心室重構(gòu)等多種機(jī)制有關(guān)[7-8]。而房顫發(fā)生前各項(xiàng)病變較隱匿，且涉及的指標(biāo)較多，臨床上尚難以及時(shí)預(yù)測患者房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，這往往不利于針對性治療措施的制訂[9]。分析有關(guān)指標(biāo)，預(yù)測老年甲亢患者房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)尤為必要。

大量研究指出，甲亢患者房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高，發(fā)生率可達(dá)9%～22%，隨年齡增加，患者房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[10-11]。本研究結(jié)果顯示，85例老年甲亢患者房顫發(fā)生率為15.29%，與該研究結(jié)論一致，證實(shí)老年甲亢患者房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高。而房顫可影響心臟收縮及舒張功能，可引起心功能不全或心臟擴(kuò)大，并可進(jìn)一步引起充血性心力衰竭，誘發(fā)多系統(tǒng)栓塞性病變，其中腦梗死最為嚴(yán)重，嚴(yán)重者可危及患者生命[12-13]。為提供及時(shí)預(yù)測患者房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的有效手段，本研究在觀察房顫發(fā)生情況后，初步比較房顫組和無房顫組基線資料和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，并經(jīng)Logistic回歸模型分析，結(jié)果顯示，老年甲亢患者血清CTRP3、IGF-1水平異?？赡芘c房顫發(fā)生有關(guān)，低水平的CTRP3和高水平的IGF-1可能是房顫發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR>1，P<0.05)。

分析CTRP3、IGF-1與房顫發(fā)生有關(guān)可能的原因：甲亢患者存在脂肪代謝異常，脂肪代謝因子水平呈現(xiàn)變化。CTRP3屬于脂肪細(xì)胞因子，與脂聯(lián)素有高度同源性，可對患者機(jī)體產(chǎn)生正向調(diào)節(jié)作用，可調(diào)節(jié)機(jī)體糖脂代謝，促進(jìn)心肌損傷修復(fù)[14]。另有研究指出，CTRP3還可抑制Toll樣受體、脂肪酸和脂多糖介導(dǎo)的促炎通路，減少單核細(xì)胞趨化因子、白細(xì)胞介素-6分泌，減少脂肪組織的單核巨噬細(xì)胞浸潤，可減輕系統(tǒng)性炎癥[15]。CTRP3水平下降時(shí)，糖脂代謝紊亂較嚴(yán)重，機(jī)體炎癥反應(yīng)進(jìn)一步發(fā)展，炎癥因子可激活成纖維細(xì)胞，促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶分泌，導(dǎo)致心肌溶解、心肌細(xì)胞凋亡及纖維化，且心肌損傷不易修復(fù)，隨著損傷進(jìn)一步發(fā)展，患者心室可發(fā)生結(jié)構(gòu)重構(gòu)，房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高[16-17]。IGF-1是反饋甲狀腺功能的重要指標(biāo)，正常情況下，IGF-1與生長激素互為拮抗作用，兩者平衡可共同維持甲狀腺功能[18]。而在甲亢發(fā)病后，IGF-1分泌量增加，患者血清IGF-1水平呈現(xiàn)異常升高。盡管楊宏芳等[5]研究指出，IGF-1可防治心血管疾病。但近年來相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，IGF-1在房顫模型中呈現(xiàn)為水平升高[17]?？赡艿脑?yàn)镮GF-1具有“激素活性”“生長因子活性”“整合素錨定”等分子功能，在IGF-1水平正常時(shí)，可發(fā)揮防治心血管疾病的作用，而在IGF-1水平升高時(shí)，可參與心肌肥大的正調(diào)控、成纖維細(xì)胞增殖的正調(diào)控等生物過程，發(fā)揮致纖維化作用，進(jìn)而可增加房顫風(fēng)險(xiǎn)[19]。此外，過量分泌的IGF-1可刺激甲狀腺細(xì)胞的DNA、蛋白質(zhì)合成，進(jìn)而促進(jìn)甲狀腺細(xì)胞增殖及分化、刺激甲狀腺功能。而心臟是受甲亢作用的重要靶器官，甲亢病情進(jìn)展后，患者交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮，易發(fā)生心臟損傷，還可引起心臟交感神經(jīng)重構(gòu)，進(jìn)而增加房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[20]。因此，本研究得出有無房顫發(fā)生的老年甲亢患者血清CTRP3、IGF-1水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義且二者水平異常可能與房顫發(fā)生有關(guān)的結(jié)果。

基于上述分析，推測老年甲亢患者血清CTRP3、IGF-1水平可用于預(yù)測房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)一步繪制ROC曲線發(fā)現(xiàn)，血清CTRP3、IGF-1單獨(dú)和聯(lián)合檢測預(yù)測老年甲亢患者房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的AUC均>0.80，均有一定預(yù)測價(jià)值，且以聯(lián)合檢測預(yù)測的AUC最大，預(yù)測價(jià)值最高。主要因?yàn)閮烧呖蓮难装Y、心肌保護(hù)作用、甲狀腺功能等不同方面反映患者房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，彌補(bǔ)單項(xiàng)檢測預(yù)測的不足。臨床可對治療期間CTRP3水平下降、IGF-1水平升高的患者，實(shí)施抗炎、心肌保護(hù)治療等，以降低房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但本研究中聯(lián)合檢測預(yù)測老年甲亢患者房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的約登指數(shù)低于單獨(dú)檢測，主要因?yàn)槁?lián)合檢測預(yù)測老年甲亢患者房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，診斷臨界值變化，靈敏度提高，而特異度降低，盡管對于房顫發(fā)生的預(yù)測準(zhǔn)確度較高，但易出現(xiàn)低?；颊弑慌卸橛蟹款澑甙l(fā)風(fēng)險(xiǎn)。因此還應(yīng)納入更多指標(biāo)，以進(jìn)一步提高聯(lián)合檢測預(yù)測的特異度和靈敏度。本研究未能納入患者血脂、血糖、血壓水平及動脈粥樣硬化斑塊指標(biāo)進(jìn)行觀察，且觀察時(shí)間尚短，結(jié)論尚有局限，還應(yīng)在未來增加多項(xiàng)指標(biāo)研究，進(jìn)一步分析與老年甲亢患者并發(fā)房顫相關(guān)的指標(biāo)，為臨床預(yù)測房顫提供更全面的手段。

綜上所述，老年甲亢患者并發(fā)房顫風(fēng)險(xiǎn)高，這可能與CTRP3、IGF-1水平異常有關(guān)，低水平CTRP3、高水平IGF-1可能提示房顫高風(fēng)險(xiǎn)，可將CTRP3、IGF-1用于預(yù)測老年甲亢患者治療期間房顫發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。