臨床藥師參與產(chǎn)ESBLs肺炎克雷伯菌致全身播散性感染的藥學(xué)實踐

張乃菊，夏 娟，張 帆，黃 睿，陳天平，陳 重，劉金春

(1.蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，安徽 蚌埠 233004；2.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院，江蘇 南京 210008)

肺炎克雷伯菌是一種常見的革蘭陰性桿菌，是引起院內(nèi)感染的第二大病原菌。高毒力肺炎克雷伯菌(hypervirulent Klebsiella pneumoniae，hvKp)是從傳統(tǒng)肺炎克雷伯菌中分離出來的具有高毒力、高黏性的侵襲性細(xì)菌，其表現(xiàn)出的高毒力會引起健康人發(fā)生侵襲性感染，嚴(yán)重者會危及生命[1]。hvKp患者多伴隨有多部位受累，例如肺、骨頭、關(guān)節(jié)、 腎臟、脾臟、軟組織、皮膚、眼、前列腺和中樞神經(jīng)系統(tǒng)等，最高比例達(dá)到觀察患者人數(shù)的80%。且遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者常伴有災(zāi)難性的后遺癥，例如失明和中樞神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。正確、充分、及時的抗菌藥物是治療高毒力肺炎克雷伯菌致全身播散性感染的重要手段，本文通過1例高毒力肺炎克雷伯菌致全身播散性感染的病例探討抗感染臨床藥師在復(fù)雜性血流感染治療中的作用。

1 臨床資料

患者，男，76歲，身高162.9 cm，體重61.7 kg,體重指數(shù)：23.3 kg/m2，因“反復(fù)發(fā)熱一月余”于2018年8月29日入感染科?；颊?018年6月26日因“胰頭占位”在普外科行“胰十二指腸切除術(shù)+營養(yǎng)性空腸造瘺術(shù)”，術(shù)前留置右側(cè)頸內(nèi)靜脈導(dǎo)管以備術(shù)后腸外營養(yǎng)。7月26日患者右側(cè)頸內(nèi)靜脈導(dǎo)管留置處局部皮膚有紅腫，出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高達(dá)40 ℃，拔出導(dǎo)管尖端可見膿性分泌物，右側(cè)頸內(nèi)靜脈置管導(dǎo)管頭培養(yǎng)和血培養(yǎng)均提示肺炎克雷伯菌，藥敏結(jié)果顯示ESBLs(Extended Spectyum β Lactamase，超廣譜β內(nèi)酰胺酶)檢測陽性，哌拉西林他唑巴坦MIC≤4 mg/L敏感，頭孢替坦≤4 mg/L敏感，頭孢他啶≤1 mg/L敏感，頭孢曲松16 mg/L耐藥，頭孢吡肟≤1 mg/L敏感，氨曲南2 mg/L敏感，亞胺培南≤1 mg/L敏感，丁胺卡那≤2 mg/L敏感，慶大霉素≤1 mg/L敏感，妥布霉素≤1 mg/L敏感，環(huán)丙沙星1 mg/L敏感，左氧氟沙星1 mg/L敏感，復(fù)方新諾明≤20 mg/L敏感，診斷“敗血癥”。先后給予頭孢哌酮舒巴坦3 g，q12 h(7月26～29 日)、亞胺培南西司他丁鈉1 g，q8 h(7月29 日至8月9日)抗感染治療2周，體溫恢復(fù)正常，8月13日出院。期間患者眼睛無紅、腫、 熱、痛等特殊表現(xiàn)，視力正常。8月25日凌晨2點受涼后出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高達(dá)40.0 ℃，伴畏寒寒戰(zhàn)，感乏力、全身酸痛，自服感冒靈效果不佳。8月26日就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，予頭孢尼西鈉和退熱處理但效果不佳。 8月27日入住該院，予美洛西林鈉舒巴坦抗感染治療，當(dāng)日夜間23點左右患者出現(xiàn)心慌不適，最低血壓84/47 mmHg，予以補液、多巴胺升壓治療。8月28日下午患者再次出現(xiàn)高熱，伴左眼失明，血培養(yǎng)為肺炎克雷伯菌，ESBLs，抗菌藥物調(diào)整為比阿培南0.3 g，q8 h加強抗感染治療。為進(jìn)一步診治來我院就診，擬“敗血癥、感染性休克”收住入院，患者既往有2型糖尿病病史18年，降糖方案采用阿卡波糖50 mg，tid和門冬胰島素30注射液早12 U，晚12 U，但血糖控制不佳。入院時訴左眼失明，腫脹，無光感，右眼視物正常。體格檢查：左眼紅腫熱痛明顯，左眼球結(jié)膜水腫，左側(cè)瞳孔對光反射遲鈍。B超檢查提示左眼繼發(fā)性視網(wǎng)膜脫落，玻璃體渾濁。

眼科會診考慮左眼眼內(nèi)炎，全身繼續(xù)使用比阿培南抗感染治療，局部使用左氧氟沙星滴眼液，妥布霉素地塞米松滴眼液、阿托品眼膏。9月5日行“左眼玻璃體切割+復(fù)雜視網(wǎng)膜復(fù)位+前膜剝除+前房積膿清除+白內(nèi)障摘除+虹膜周邊切除+玻璃體腔注藥術(shù)(萬古霉素1 mg/0.1 mL)”，眼內(nèi)分泌物培養(yǎng)+藥敏三次均示產(chǎn)ESBLs肺炎克雷伯菌，藥敏詳情同前，診斷“敗血癥、左眼眼內(nèi)炎”，同時伴有肺部感染。頸部B超提示：右側(cè)頸內(nèi)靜脈內(nèi)栓子，長約10.0 cm(細(xì)菌性栓子？)。因病灶位于之前右頸內(nèi)靜脈穿刺置管周圍，故考慮為細(xì)菌菌栓。臨床藥師建議增加比阿培南劑量為0.6 g，q12 h。待患者體溫恢復(fù)正常，多次血培養(yǎng)陰性，左眼腫脹明顯好轉(zhuǎn)，肺部病灶較前吸收，比阿培南使用滿4周療程后停藥。10月4日患者出現(xiàn)右頸部腫痛，進(jìn)行性加重，繼之出現(xiàn)左眼瞼紅腫，體溫37.7 ℃，體格檢查：右頸部捫及約8.0 cm×5.0 cm長條形包塊、質(zhì)硬、活動度欠佳、皮溫高、有觸痛。頸部CT平掃增強提示：右側(cè)頸部皮下軟組織腫脹伴腫大淋巴結(jié)，診斷右頸部膿腫。臨床醫(yī)生使用哌拉西林他唑巴坦抗感染。臨床藥師認(rèn)為哌拉西林他唑巴坦不足以覆蓋如此高毒力的肺炎克雷伯菌，并建議停哌拉西林他唑巴坦，采用比阿培南0.6 g，q12 h抗感染治療。10月11日行右頸部膿腫切開引流術(shù)并留取膿液標(biāo)本，后三次膿液培養(yǎng)均示肺炎克雷伯菌，藥敏詳情同前，血培養(yǎng)陰性，臨床藥師建議更換比阿培南為亞胺培南西司他丁鈉(病情穩(wěn)定后減量為1 g，q8 h，0.5 g，q6 h)聯(lián)合環(huán)丙沙星0.2 g，q12 h抗感染治療，血培養(yǎng)陰性，患者體溫正常，右頸部腫痛明顯改善，復(fù)查CT示局部膿腫消退。左眼瞼紅腫消退。11月6日臨床藥師根據(jù)藥敏單建議抗菌藥物降階梯為注射用頭孢他啶2 g靜滴q12 h(11.6～11.19)抗感染，兩次復(fù)查血培養(yǎng)陰性。復(fù)查頸部B超提示：右側(cè)頸部頸靜脈旁膿腫(1.8 cm×1.0 cm)，右側(cè)頸靜脈栓子。患者病情平穩(wěn)，準(zhǔn)予出院。出院帶藥臨床藥師建議左氧氟沙星片0.5 g口服每天1次用兩周、阿莫西林克拉維酸鉀分散片685.5 mg口服每天2次用兩周。隨訪四個月無任何不適。該患者肺炎克雷伯菌毒力基因示：iron(+)和 rmpA(+)，rmpA為黏液表型A基因的調(diào)節(jié)因子。

2 分析與討論

hvKp是從傳統(tǒng)肺炎克雷伯菌中分離出來的具有高毒力、高黏性的侵襲性細(xì)菌，其表現(xiàn)出的高毒力會引起健康人發(fā)生侵襲性感染，嚴(yán)重者會危及生命[1]。肺炎克雷伯菌是一種易產(chǎn)生耐藥性的細(xì)菌，耐藥肺炎克雷伯菌感染已成為抗感染治療的嚴(yán)重問題，產(chǎn)ESBLs菌株的檢出率為20.7%～65.2%。本文通過對1例產(chǎn)ESBLs高毒力肺炎克雷伯菌致全身播散性感染的抗感染治療方案進(jìn)行脈絡(luò)梳理，探討抗感染臨床藥師在肺炎克雷伯侵襲綜合征中的治療作用。

普外科第一次發(fā)現(xiàn)是產(chǎn)ESBLs肺炎克雷伯菌，先選用頭孢哌酮舒巴坦，但療效欠佳，后選用亞胺培南西司他丁鈉，此為選藥合理。產(chǎn)ESBLs菌株感染治療的主要抗菌藥物包括碳青霉烯類抗生素、β內(nèi)酰胺類/β內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑、頭霉素類、氧頭孢烯類、氟喹諾酮類、氨基糖苷類、黏菌素和多黏菌素B、甘氨酰環(huán)素類、磷霉素、呋喃妥因[2]等。在治療嚴(yán)重感染或難治性感染時，頭孢哌酮舒巴坦劑量應(yīng)加至為3 g，q6 h。本案例初始治療使用頭孢哌酮舒巴坦3 g，q12 h用量偏小，是導(dǎo)致療效不佳的可能原因。碳青霉烯類抗生素對產(chǎn)ESBLs菌株具有高度抗菌活性，是目前治療產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細(xì)菌所致各種感染的最為有效和可靠的抗菌藥物。對產(chǎn)ESBLs菌株引起的重癥膿毒癥或膿毒性休克患者，可直接選用碳青霉烯類抗生素[2]。后來在沒有復(fù)查血培養(yǎng)、不清楚血液中的細(xì)菌是否完全清除的情況下停藥。停藥2周后患者受涼感染復(fù)發(fā)。臨床醫(yī)生應(yīng)該在停藥前復(fù)查血培養(yǎng)，若血培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰后再使用1周亞胺培南西司他丁鈉即可。感染復(fù)發(fā)后在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院獲得血培養(yǎng)為革蘭陰性桿菌，選用比阿培南及劑量合理。來至我院感染科住院時請眼科會診考慮左眼眼內(nèi)炎，應(yīng)該立即經(jīng)驗性地玻璃體腔注入萬古霉素(1.0 mg/ 0.1 mL)和頭孢他啶(2.25 mg/0.1 mL)或阿米卡星 (0.4 mg/0.1 mL)[3]，因為玻璃體腔內(nèi)注射時間的早晚與預(yù)后有密切關(guān)系。48 h內(nèi)玻璃體腔內(nèi)注射應(yīng)用敏感抗生素可能會保留一部分患者的最終視力，而發(fā)病48 h后給予藥物干預(yù)最終視力較差[4]。玻璃體切除術(shù)可減少細(xì)菌和炎癥負(fù)荷，再聯(lián)合手術(shù)后抗生素眼內(nèi)注射有助于有效清除病原菌及膿性物質(zhì)，減少炎癥負(fù)荷，還有利于抗生素在玻璃體內(nèi)的滲透[5]。該患者5 d后才行手術(shù)并行玻璃體腔內(nèi)注射。因為之前血培養(yǎng)是肺炎克雷伯菌，眼科醫(yī)生首先要考慮到內(nèi)源性肺炎克雷伯菌性眼內(nèi)炎(endogenous Klebsiella pneumoniae endophthalmitis，EKPE)，并給予碳青霉烯藥物玻璃體腔注射，而不應(yīng)該玻璃體腔注射僅僅為萬古霉素。2018年9月13日頸部B超：右側(cè)頸內(nèi)靜脈內(nèi)栓子，長約10.0 cm(細(xì)菌性栓子？)。因病灶位于之前右頸內(nèi)靜脈穿刺置管周圍，故考慮為細(xì)菌菌栓。臨床藥師建議增加比阿培南劑量為0.6 g，q12 h并保證療程不少于4周，該建議被采納。然而停藥1周即復(fù)發(fā)，筆者考慮為頸部膿腫沒有進(jìn)行外科清除，細(xì)菌持續(xù)從病灶播散入血液。臨床藥師建議立即使用碳青霉烯類藥物。10月8日使用哌拉西林他唑巴坦治療為不合理，此時應(yīng)該使用美羅培南、亞胺培南西司他丁碳?xì)涿瓜╊愃幬镆愿采w如此復(fù)雜的高毒力肺炎克雷伯菌感染，為增加膿腫組織穿透力，此時可聯(lián)用喹諾酮類藥物環(huán)丙沙星、左氧氟沙星或磷霉素。因為喹諾酮類抗菌藥物可用于治療產(chǎn)ESBLs細(xì)菌引起的輕、中度感染，藥敏試驗示敏感可作為產(chǎn)ESBLs菌株重癥感染的聯(lián)合用藥[2]。該患者產(chǎn)ESBLs肺炎克雷伯菌藥敏報告單每次均顯示環(huán)丙沙星和左氧氟沙星敏感。在進(jìn)行右頸部膿腫切開引流術(shù)后，臨床藥師建議使用亞胺培南西司他丁鈉聯(lián)合環(huán)丙沙星。此處改治療藥物為亞胺培南西司他丁鈉，考慮比阿培南常規(guī)劑量不足以應(yīng)對如此復(fù)雜的感染。聯(lián)用環(huán)丙沙星以增加頸部膿腫組織穿透力。但環(huán)丙沙星給藥劑量和頻次偏小，可用至0.4 g，q8 h。筆者認(rèn)為外科清除頸部膿腫后，在排除身體其它部位遷徙性病灶情況下，血培養(yǎng)陰性后再使用抗菌藥物1周療程已足。該患者11月6日臨床藥師建議降階梯為頭孢他啶，是因為2014年中國產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶腸桿菌科細(xì)菌感染應(yīng)對策略專家共識指出[2]產(chǎn)ESBLs菌株應(yīng)用頭孢菌素類治療的臨床療效與細(xì)菌MIC值的相關(guān)性更為密切，而非是否產(chǎn)ESBLs。對于高度敏感(MIC≤2 μg/mL)的情況下可使用相應(yīng)頭孢菌素。該患者的頭孢他啶MIC為≤1 μg/mL。產(chǎn)ESBLs細(xì)菌對阿莫西林克拉維酸較為敏感，可首選用于產(chǎn)ESBLs細(xì)菌所致的輕度至中度感染[6]。為鞏固治療，臨床藥師建議出院帶藥時為阿莫西林克拉維酸鉀聯(lián)合使用左氧氟沙星以增強療效。

綜上，抗感染專業(yè)臨床藥師遇見復(fù)雜性血流感染時利用自身專業(yè)的優(yōu)勢和作用，最大程度地提高了治療效果，充分體現(xiàn)出臨床藥師在臨床治療團(tuán)隊中扮演著不可或缺的角色。