可溶性ST2在心力衰竭診斷和預(yù)后監(jiān)測中的應(yīng)用進展

馬媛媛,何雅軍

(廣州市紅十字會醫(yī)院/暨南大學(xué)附屬廣州紅十字會醫(yī)院檢驗科，廣東 廣州 510220)

心力衰竭是由于心臟結(jié)構(gòu)、功能等異常導(dǎo)致心室充盈或射血能力下降的一種復(fù)雜臨床綜合征，與心臟超負(fù)荷損傷、基質(zhì)重構(gòu)、氧化應(yīng)激、神經(jīng)激素激活、炎癥等具有密切關(guān)系，是眾多心血管疾病的臨床終末階段，具有較高的發(fā)病率、致殘率和死亡率，嚴(yán)重影響人們的生活水平和質(zhì)量。對心力衰竭患者進行有效診斷、評估預(yù)后和監(jiān)測療效是心力衰竭患者管理中的重要組成部分。心力衰竭的診斷主要依靠患者的病史和體征，隨著心力衰竭發(fā)病率的上升和檢驗技術(shù)的發(fā)展，生物標(biāo)志物逐漸廣泛應(yīng)用于心力衰竭診斷和預(yù)后評價及監(jiān)測。目前應(yīng)用于臨床最具有意義的生物標(biāo)志物是利鈉肽家族中的B型利鈉肽(BNP)和N末端B型鈉肽原(NT-proBNP)，已經(jīng)被納入2016年歐洲心臟病協(xié)會、2017年美國心臟病協(xié)會(AHA)/美國心臟病學(xué)院(ACC)和2018年中華醫(yī)學(xué)會心血管分會的心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)和指南中[1-3]，廣泛應(yīng)用于臨床。但有證據(jù)表明[4]非心臟原因能夠使血液中的利鈉肽值增加，這使得利鈉肽對心血管疾病結(jié)果的解釋變得復(fù)雜。一種新型生物標(biāo)志物可溶性基質(zhì)裂解素2(Soluble suppression of tumorigenicithy 2,sST2)有單一閾值，不受年齡、BMI和腎臟功能的影響，能夠彌補利鈉肽的不足之處，有成為新型心力衰竭標(biāo)志物的潛力。本文將對sST2及其對急、慢性心力衰竭產(chǎn)生的價值進行闡述。

1 ST2的生物學(xué)特征

ST2發(fā)現(xiàn)于受生長刺激的成纖維細(xì)胞中，屬Toll樣/白介素-1(interleukin-1,IL-1)超受體家族成員，位于2號染色體長臂上，有獨特的生物學(xué)功能和復(fù)雜的表達(dá)調(diào)控。sST2通過不同的mRNA選擇性剪切，主要編輯2種不同的亞基，即跨膜受體分子(ST2L)和可溶性分泌分子(sST2)。早期對ST2的認(rèn)知僅僅是一個重要的炎癥介質(zhì)，與免疫和炎癥性疾病有關(guān)，參與肥大細(xì)胞和2型CD4+T輔助細(xì)胞炎癥反應(yīng)，促進輔助性T淋巴細(xì)胞2(Th2)相關(guān)細(xì)胞因子的產(chǎn)生，并有研究證實ST2與哮喘、肺纖維化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和敗血癥休克等疾病有關(guān)[5]。在2002年，Weinberg[6]等通過實驗研究發(fā)現(xiàn)心肌細(xì)胞受到機械牽張后ST2水平顯著升高，能夠同時表達(dá)sST2和ST2L。隨后，人們于2005年發(fā)現(xiàn)了ST2的特異性配體白細(xì)胞介素-33(Interleukin-33,IL-33)[7]。這一發(fā)現(xiàn)打破了人們對ST2為“孤兒受體”的認(rèn)知，為學(xué)者們研究ST2拉開了序幕。

IL-33是一種類似IL-1的細(xì)胞因子，大多數(shù)細(xì)胞受到損傷時分泌增多，是多種炎癥性疾病的潛在介體。此外，心肌細(xì)胞產(chǎn)生IL-33也參與了心血管疾病的病理生理過程。IL-33通過IL33/ST2軸作用于不同細(xì)胞產(chǎn)生正性作用保護心臟或者產(chǎn)生負(fù)性作用加重疾病[8]。這里我們主要闡述IL-33/ST2軸在心臟中所產(chǎn)生的作用。IL-33和ST2L結(jié)合能夠抑制心肌細(xì)胞肥大和纖維化起到保護心臟的作用，在心肌受到損傷的過程中，有大量sST2產(chǎn)生，sST2作為競爭性受體與ST2L競爭結(jié)合IL-33，削弱ST2L與IL-33結(jié)合所產(chǎn)生的保護性作用，因此，sST2是被研究者定義為“誘騙受體”，阻斷IL-33的心臟保護作用。此后，sST2與心血管疾病的各種研究廣泛展開，研究者們試通過監(jiān)測sST2的增高水平來輔助診斷或預(yù)測急、慢性心力衰竭的預(yù)后從而指導(dǎo)臨床。

2 sST2在心力衰竭中的應(yīng)用

2.1 sST2在心力衰竭中的診斷價值急診科呼吸困難患者腦利鈉肽前體(Pro Brain Natriuretic Peptide Investigation of Dyspnea in the Emergency Department,PRIDE)研究[9]首次評估 sST2在心力衰竭中的診斷價值，該研究納入593例因急性呼吸困難就診于急診科的患者，檢測患者的血清sST2水平，結(jié)果顯示急性心力衰竭患者的sST2水平顯著高于其他非心源性呼吸困難患者，血清sST2對心力衰竭的診斷有一定價值。也有研究指出血清sST2可以作為慢性心力衰竭的輔助診斷指標(biāo)，體現(xiàn)在對慢性心力衰竭中的射血分?jǐn)?shù)保留或射血分?jǐn)?shù)正常的心力衰竭。Wang[10]等將患者分為射血分?jǐn)?shù)正常的穩(wěn)定型心力衰竭組和無心力衰竭的對照組，檢測出心力衰竭組的血清sST2水平高于對照組，并具有統(tǒng)計學(xué)意義。2017年，羅[11]等探討了血清sST2聯(lián)合IL-33檢測對射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭(HF-pEF)患者的輔助診斷價值，通過比較心力衰竭組和非心力衰竭組的血清sST2和IL-33水平，發(fā)現(xiàn)在高IL-33亞組中，血清sST2對HF-pEF患者有較高的診斷價值。

2.2 sST2與急性心力衰竭的預(yù)后PRIDE研究結(jié)果[9]顯示急性心力衰竭呼吸困難患者的sST2濃度高于非急性心力衰竭呼吸困難患者，并且sST2濃度與心力衰竭嚴(yán)重程度相關(guān)。該研究通過對住院期間患者的sST2濃度測定，發(fā)現(xiàn)sST2對伴或者不伴有急性失代償性心力衰竭的呼吸困難患者1年內(nèi)的死亡率有較強的預(yù)測作用，并且1年后死亡者的sST2濃度中位數(shù)高于存活者。對急性心力衰竭患者隨訪至4年時發(fā)現(xiàn)，sST2濃度高的患者死亡率顯著高于低濃度，因此，sST2濃度升高是死亡率的獨立危險因素[12]。與此同時，一項利用國際協(xié)作網(wǎng)絡(luò)進行的研究[13]發(fā)現(xiàn)sST2是30 d和1年死亡率的最佳預(yù)測因子，與其他生物標(biāo)志物聯(lián)合應(yīng)用，可以提高急性失代償性心力衰竭的危險預(yù)測能力。此外，一項薈萃分析[14]發(fā)現(xiàn)sST2濃度可評估急性失代償性心力衰竭患者的預(yù)后。重復(fù)測量sST2濃度對評估急性心力衰竭患者預(yù)后具有較高的價值，sST2有助于急性心力衰竭患者的臨床預(yù)測和治療監(jiān)測。sST2在急性心力衰竭中得到廣泛研究，對心力衰竭患者死亡率有著較高的預(yù)測價值，在眾多研究中已表現(xiàn)出良好的預(yù)測能力，并且當(dāng)對sST2進行重復(fù)測量時，還可以對患者進行有效的治療監(jiān)測[15]。

2.3 sST2與慢性心力衰竭的預(yù)后前瞻性研究[16]發(fā)現(xiàn)，在紐約心臟病學(xué)會(New York heart association,NYHA)心功能分級III～IV級心力衰竭的患者中，sST2水平在兩周內(nèi)的變化可以預(yù)測最終的不良結(jié)果。sST2是全因死亡率和心臟移植的獨立預(yù)測因子，sST2水平隨時間的變化可獨立于血漿BNP和proBNP提供嚴(yán)重心力衰竭患者的預(yù)后信息。Ky[17]等對1141名慢性心力衰竭門診患者進行多中心前瞻性研究發(fā)現(xiàn)sST2水平與死亡或心臟移植風(fēng)險有關(guān)，sST2水平升高的患者死亡或心臟移植的風(fēng)險顯著增加；當(dāng)用于評估個體患者風(fēng)險時，該研究將sST2水平添加到西雅圖心力衰竭模型(Seattle heart failure model,SHFM)評分中，發(fā)現(xiàn)加入sST2和NT-proBNP的SHFM評分能夠把14.9%的患者重新分類到更適合的風(fēng)險等級中，改善了風(fēng)險的辨別力，表明sST2是預(yù)測慢性心力衰竭預(yù)后的有效指標(biāo)，與NT-proBNP標(biāo)志物聯(lián)合使用時，能夠改善慢性心力衰竭的風(fēng)險分層。一項Meta分析[18]發(fā)現(xiàn)預(yù)測全因、心血管死亡和心力衰竭住院的最佳sST2臨界值為28ng/mL，并在Kaplan-Meier分析中表現(xiàn)良好。在大多數(shù)人群亞組中，sST2保留了其獨立的預(yù)后價值。sST2對慢性心力衰竭患者的全因死亡率、心血管病死率、心力衰竭住院時間有較強的獨立預(yù)測價值，可以考慮與NT-proBNP，高敏感性心肌肌鈣蛋白T(hs-cTnT)一起聯(lián)合監(jiān)測慢性心力衰竭患者病情變化和指導(dǎo)預(yù)后。

3 sST2的局限性

3.1 sST2的檢測方法和試劑未統(tǒng)一目前已有的sST2檢測方法的抗體識別表位不明確，既可以測定游離的sST2又可以測定IL-33/sST2復(fù)合物[19]。sST2的檢測方法是酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)，主要有四種商用檢測試劑，分別是the MBL assay、R&D ELISA KIT、Presage ELISA kit和Aspect plus assay，商用ELISA試劑盒的主要問題與含量和純度不同的標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)。一些試劑盒使用細(xì)胞裂解制劑，而另一些試劑盒使用純化蛋白。在生產(chǎn)過程中，可用表位與蛋白質(zhì)質(zhì)量的比率可能會隨著標(biāo)準(zhǔn)的每次純化而變化。另一方面，抗ST2單克隆抗體識別的表位在不同的ELISA試劑盒中是不同的。因此，到目前為止，還沒有支持證據(jù)來衡量游離sST2、IL-33/sST2復(fù)合物或是兩者兼有[19]。各研究者們的分析之間缺乏一致性使臨床解釋和比較變得復(fù)雜。未來需要統(tǒng)一檢測sST2的使用方法和試劑，制定統(tǒng)一的參考區(qū)間和截斷值，完善抗體識別表位檢測，區(qū)分游離sST2和IL-33/sST2復(fù)合物。

3.2 sST2濃度受炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)影響sST2雖然對心力衰竭的診斷有一定的價值，但是sST2目前在急性心力衰竭中的診斷價值不如NT-proBNP。血清sST2水平在炎癥和免疫反應(yīng)中也會升高[20]，缺乏疾病特異性，若單獨檢測將無法對疾病做出準(zhǔn)確的判斷。IL-33/ST2軸除了在心肌中發(fā)揮作用，還可促使血管僵硬和高血壓的發(fā)生，這需要開展研究進一步去探索其機制。當(dāng)sST2用于心力衰竭的危險分層和預(yù)后監(jiān)測時，有研究發(fā)現(xiàn)sST2對年輕患者的急性心力衰竭疾病發(fā)展早期風(fēng)險評估價值有限，無法反應(yīng)受損心肌的纖維化，對心力衰竭的危險分層和預(yù)后也有一定的局限性。當(dāng)前，血清sST2對心力衰竭有一定診斷價值，但受到炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)的影響，若將血清sST2與NT-proBNP進行聯(lián)合檢測將進一步提高心力衰竭的診斷效能，sST2在心力衰竭中的作用有待于我們進一步去發(fā)現(xiàn)與闡明。

4 展望

在新型心力衰竭標(biāo)志物中，sST2是一個具備潛力的心力衰竭標(biāo)志物，sST2不僅能夠輔助心力衰竭的診斷，還能夠?qū)π牧λソ呋颊哌M行危險分級和預(yù)測預(yù)后，連續(xù)監(jiān)測sST2對預(yù)測預(yù)后有良好的價值，能夠補充利鈉肽的不足。sST2不僅能夠反應(yīng)心肌纖維化和牽張力，也能夠表達(dá)于Th2、肥大細(xì)胞和成纖維細(xì)胞中作出炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)，使得sST2水平不僅在心力衰竭患者中升高，也會在炎癥疾病和免疫疾病的患者中升高。因此，sST2的應(yīng)用前景較為廣闊，需要更高質(zhì)量、大規(guī)模的臨床隊列研究證實sST2的監(jiān)測和預(yù)測預(yù)后能力。在未來的心力衰竭的診斷、監(jiān)測和預(yù)后評估中，聯(lián)合各種心力衰竭指標(biāo)將成為新的大趨勢，使心力衰竭患者能夠得到更全面的診斷和評估。但是，目前使用的檢測方法和試劑暫沒有得到統(tǒng)一，已有的檢測方法的抗體識別表位不明確，未對sST2制定統(tǒng)一的參考區(qū)間和截斷值，未來需要我們?nèi)ブ贫ńy(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)來指導(dǎo)臨床，需要我們進一步探索和完善sST2在心力衰竭中的應(yīng)用價值，期待造福更多的臨床患者。