非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移靶向治療及免疫治療進(jìn)展①

張語(yǔ)涵 李?yuàn)檴?劉 浩（蚌埠醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，安徽省生化藥物工程技術(shù)研究中心，蚌埠 233030）

肺癌發(fā)病率及病死率在各種惡性腫瘤中均位居榜首。各種肺癌類型中，非小細(xì)胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC）患者高達(dá)85%，最常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移為腦轉(zhuǎn)移。腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后極差且常伴有神經(jīng)功能障礙。研究顯示，初診時(shí)就發(fā)現(xiàn)約10%～25%肺癌患者伴有腦轉(zhuǎn)移，整個(gè)發(fā)展過程中出現(xiàn)的比例更是高達(dá)50%［1］。NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者治療可采用全腦放療聯(lián)合類固醇，改善腦轉(zhuǎn)移患者神經(jīng)功能障礙。接受立體放射外科治療的單個(gè)腦轉(zhuǎn)移患者存活率有所提高。健康狀況良好伴有明顯癥狀的腦轉(zhuǎn)移患者手術(shù)治療效果較好。但多數(shù)NSCLC患者發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移時(shí)健康情況較差，無(wú)法接受手術(shù)或放射外科治療。以順鉑為基礎(chǔ)的化療一直是晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，但血腦屏障（blood brain barrier，BBB）阻礙了大部分化療藥物抵達(dá)腦部腫瘤位置，中位生存期通常僅為3～6個(gè)月。靶向治療與免疫治療的出現(xiàn)將NSCLC治療帶入了“個(gè)體化治療”和“精準(zhǔn)治療”時(shí)代。隨著對(duì)NSCLC腦轉(zhuǎn)移研究的不斷深入，針對(duì)相應(yīng)基因突變的分子靶向藥物和免疫治療相關(guān)藥物的不斷發(fā)展，患者疾病控制時(shí)間和總生存時(shí)間顯著延長(zhǎng)，給NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者帶來曙光?，F(xiàn)就NSCLC腦轉(zhuǎn)移靶向治療及免疫治療進(jìn)展綜述如下。

1 NSCLC腦轉(zhuǎn)移靶向治療

分子靶向治療是在細(xì)胞分子水平上，針對(duì)已明確的致癌位點(diǎn)設(shè)計(jì)相應(yīng)治療藥物，藥物進(jìn)入體內(nèi)會(huì)特異性結(jié)合致癌位點(diǎn)相并發(fā)揮作用，促使腫瘤細(xì)胞特異性死亡，但不會(huì)波及腫瘤周圍正常組織細(xì)胞，因此分子靶向治療又稱為“生物導(dǎo)彈”。對(duì)于NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，選擇靶向治療時(shí)需根據(jù)不同驅(qū)動(dòng)基因突變類型選擇治療方案。表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）是NSCLC腦轉(zhuǎn)移最常見的驅(qū)動(dòng)基因。

1.1 表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）EGFR是上皮生長(zhǎng)因子細(xì)胞增殖和信號(hào)傳導(dǎo)受體，當(dāng)EGFR發(fā)生突變或過表達(dá)時(shí)會(huì)引發(fā)腫瘤。與配體結(jié)合時(shí)，EGFR被激活，由單體轉(zhuǎn)化為二聚體，進(jìn)而激活細(xì)胞內(nèi)的激酶通路。EGFR自磷酸化可引導(dǎo)下游通路蛋白磷酸化，包括MAPK、AKT和JNK通路，通過激活上述信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑促進(jìn)腫瘤發(fā)生、發(fā)展、增殖、分化、血管生成、腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移及抑制細(xì)胞凋亡等。在亞洲，約40%～60%EGFR突變患者會(huì)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。

吉非替尼（Gefitinib）和厄洛替尼（Erlotinib）是一代EGFR-TKI的代表藥，通過與受體激酶區(qū)域可逆性結(jié)合抑制EGFR。與化療相比，一代EGFR-TKI單藥治療腦轉(zhuǎn)移患者幾年前已被證實(shí)顱內(nèi)有效率顯著提高，患者無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）和中位總生存期（overall survival，OS）顯著延長(zhǎng)［2-3］。吉非替尼單藥治療41例EGFR突變NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，完全緩解13例，無(wú)患者出現(xiàn)≥4級(jí)毒性，中位PFS為14.5個(gè)月，OS為21.9個(gè)月，結(jié)果還表明外顯子19缺失突變腦轉(zhuǎn)移患者較21號(hào)外顯子L858R突變患者預(yù)后更好［2］。腦脊液中厄洛替尼濃度比吉非替尼更高，因此厄洛替尼在預(yù)防和治療腦轉(zhuǎn)移方面可能比吉非替尼更有效，擁有更長(zhǎng)的PFS和更低的中樞神經(jīng)進(jìn)展概率［4］。LI等［5］對(duì)279例NSCLC患者隨訪22個(gè)月發(fā)現(xiàn)，厄洛替尼一線治療腦轉(zhuǎn)移患者中樞神經(jīng)進(jìn)展時(shí)間為30個(gè)月，較吉非替尼15.8個(gè)月高出14.2個(gè)月，中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)降低30.5%。一代EGFR-TKI治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者已顯示出優(yōu)越療效。但一代EGFR-TKI穿透BBB能力有限且終會(huì)出現(xiàn)抵抗力，出現(xiàn)最多的是獲得性耐藥T790M突變。研究顯示，相比于標(biāo)準(zhǔn)劑量的厄洛替尼，采用厄洛替尼高劑量持續(xù)脈沖給藥減少了腦轉(zhuǎn)移進(jìn)展并延緩耐藥，由于樣本量少，還需更多數(shù)據(jù)證明［6］。

阿法替尼（Afatinib）是EGFR突變陽(yáng)性NSCLC二代靶向抑制劑。LUX-LUNG 3/6匯總研究發(fā)現(xiàn)，相比于化療組，阿法替尼組治療無(wú)癥狀腦轉(zhuǎn)移患者PFS為8.2個(gè)月，較化療組PFS（5.4個(gè)月）更長(zhǎng)，這種改善與無(wú)腦轉(zhuǎn)移患者觀察到的PFS相似。根據(jù)3期LUX-LUNG試驗(yàn)綜合分析，與化療相比，阿法替尼治療可有效預(yù)防NSCLC患者CNS進(jìn)展。LUX-LUNG 3、6和7試驗(yàn)中，中位隨訪接受阿法替尼治療的485例無(wú)基線腦轉(zhuǎn)移患者13個(gè)月，患者CNS進(jìn)展率為6.4%。與吉非替尼相比，阿法替尼顯著延長(zhǎng)了PFS和OS，在預(yù)防隨后的腦轉(zhuǎn)移方面兩者具有相同效果［7］。薈萃分析表明，EGFR突變的NSCLC一線治療中，還沒有確鑿證據(jù)表明阿法替尼比一代EFGRTKI療效更好［8］。依舊不可避免的是阿法替尼治療患者仍會(huì)在較短一段時(shí)間后繼續(xù)發(fā)展。T790M突變是其耐藥的主要機(jī)制，且該突變存在于50%以上患者。

奧希替尼（Osimertinib）是一種口服、高選擇性的不可逆三代EGFR-TKI，可有效針對(duì)一、二代EGFR-TKI產(chǎn)生的T790M突變，保留了野生型EGFR活性，較一、二代EGFR-TKI具有更高的BBB穿透率（一、二代EGFR-TKI：1.13%～3.3%；奧希替尼：2.5%～16%），且在臨床相關(guān)劑量下可誘導(dǎo)腫瘤持續(xù)消退［9-11］。Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，將556例NSCLC患者按1∶1比例分配到奧希替尼組和標(biāo)準(zhǔn)EGFRTKI組，116例發(fā)生腦轉(zhuǎn)移患者中，奧希替尼組中位PFS為15.2個(gè)月，較標(biāo)準(zhǔn)EGFR-TKI組（9.6個(gè)月）顯著延長(zhǎng)［12］。AURA3試驗(yàn)顯示，奧希替尼組治療T790突變陽(yáng)性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者中位PFS較順鉑加培美曲塞組患者延長(zhǎng)4.3個(gè)月，與無(wú)腦轉(zhuǎn)移患者效果幾乎一致，3級(jí)或更高級(jí)不良事件發(fā)生率較化療組更低［13］。奧希替尼療效、安全性及腦轉(zhuǎn)移治療效果都要優(yōu)于一、二代EGFR-TKI，可作為一線治療最佳選擇。YH-25448是一種新型突變體選擇性、不可逆三代EGFR-TKI，有效影響T790M突變NSCLC細(xì)胞的EGFR信號(hào)及生存能力。體內(nèi)外試驗(yàn)數(shù)據(jù)證明YH25448比奧希替尼擁有更強(qiáng)的抗腫瘤作用，是一種有前景的第三代EGFR-TKI［14］。目前除奧希替尼外，阿美替尼（Almonertinib）是國(guó)內(nèi)首個(gè)，也是全球第二個(gè)獲得國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市的肺癌第三代EGFR靶向藥，用于既往EGFR-TKI治療進(jìn)展且T790突變陽(yáng)性晚期NSCLC患者治療。治療腦轉(zhuǎn)移方面，阿美替尼ORR為61.5%，奧希替尼顱內(nèi)ORR為70%。基線有腦轉(zhuǎn)移患者ORR為61.5%，基線無(wú)腦轉(zhuǎn)移患者ORR為72.6%。影像學(xué)也證實(shí)了阿美替尼對(duì)腦轉(zhuǎn)移患者的療效，治療后6周及12周可觀察到腦轉(zhuǎn)移病灶顯著縮小甚至消失。與奧希替尼在AURA研究中的結(jié)果比較，阿美替尼能與奧希替尼比肩，不過腦轉(zhuǎn)移控制能力遜于奧希替尼，3級(jí)及以上不良反應(yīng)發(fā)生率也高于奧希替尼，但期待國(guó)產(chǎn)三代EGFR-TKI更出色的表現(xiàn)［15-16］。

存在特定EGFR突變情況下單用靶向藥物治療效果更為顯著。臨床研究靶向治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移時(shí)，亦發(fā)現(xiàn)放療聯(lián)合靶向治療效果更佳。一項(xiàng)涉及12項(xiàng)回顧性研究的文獻(xiàn)表明，EGFR-TKI聯(lián)合應(yīng)用腦放療治療EGFR突變的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者比單純使用EGFR-TKI治療具有更長(zhǎng)的顱內(nèi)PFS與OS［17］。一項(xiàng)多機(jī)構(gòu)分析顯示，預(yù)先使用EGFR-TKI和推遲腦放療患者OS較低。多變量分析中，與前期使用EGFR-TKI相比，前期進(jìn)行立體放射外科或前期全腦放療均可提高生存率。對(duì)此還需更多隨機(jī)試驗(yàn)確定EGFR突變的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者全身和局部治療的最佳順序。同時(shí)更多針對(duì)EGFR突變的靶向藥物正在研發(fā)中，將為更多NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者帶來長(zhǎng)期生存的希望。

1.2 VEGF拮抗劑腫瘤血管生成促進(jìn)NSCLC侵襲和轉(zhuǎn)移，VEGF和其他血管生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)新血管形成，改變腫瘤微環(huán)境。針對(duì)VEGF-A受體的貝伐單抗已被批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性NSCLC。一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，51例NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者在接受貝伐單抗治療前接受過單純治療或預(yù)處理，患者ORR為62.7%，顱內(nèi)PFS為7.8個(gè)月，OS為14.0個(gè)月［18］。貝伐單抗與EGFR-TKI聯(lián)合使用療效更佳，208例EGFR突變型NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者中，149例患者接受EGFR-TKI單一治療，59例患者接受EGFR-TKI加貝伐單抗作為一線治療，EGFR-TKI聯(lián)合貝伐單抗組顱內(nèi)ORR為66.1%，顱內(nèi)緩解期為14個(gè)月，OS為29.6個(gè)月，較貝伐單抗單用治療組均顯著延長(zhǎng)［19］。因此，與單用貝伐單抗相比，EGFR-TKI聯(lián)合貝伐單抗可能是患者的另一種治療選擇。

治療腦轉(zhuǎn)移瘤的具體障礙之一是BBB，限制了親水性和/或大分子藥物進(jìn)入CNS，貝伐單抗對(duì)腦轉(zhuǎn)移瘤的抗增殖作用及貝伐單抗在腦轉(zhuǎn)移灶中的分布表明其有效穿透BBB的能力［20］。同時(shí)，血管損傷后伴隨VEGF高表達(dá)，是放射性腦壞死發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制。貝伐單抗通過抑制VEGF，作用于腦壞死區(qū)周圍血管組織，緩解NSCLC腦轉(zhuǎn)移放療后導(dǎo)致的腦水腫。GONZALEZ等［21］首次報(bào)道了貝伐單抗用于放射性腦壞死病例的研究。貝伐單抗擁有較長(zhǎng)半衰期且給藥方便，給藥間隔相對(duì)較長(zhǎng)，無(wú)需連續(xù)使用，因此貝伐單抗是治療放射性腦壞死的一種針對(duì)性優(yōu)勢(shì)藥物［22］。以上研究表明含貝伐單抗的方案可能是治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移及放射治療引起腦水腫的一種有效策略。

1.3 間變性淋巴瘤激酶抑制劑ALK重排在NSCLC患者中占2%～7%，無(wú)種族差異，多見于少吸煙和不吸煙的青年群體［23］。棘皮微管相關(guān)蛋白樣蛋白4（echinodermmicrotubule-associatedprotein-like 4，EML4）-ALK與酪氨酸激酶融合后信號(hào)通路被激活致使細(xì)胞惡性突變，包括MAPK/ERK、PI3K/AKT和JAK/STAT通路，這些通路在增殖、分化和抗凋亡中起重要作用。ALK重排的NSCLC患者有30%確診時(shí)就已出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，同時(shí)在全部病程發(fā)展過程中，腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率可能達(dá)到90%。

克唑替尼（Crizotinib）是首個(gè)獲批針對(duì)ALK的口服酪氨酸激酶抑制劑，在ALK重排的晚期NSCLC患者中顯示出強(qiáng)大的抗腫瘤效果。Ⅲ期PROFILE 1029/1014臨床試驗(yàn)顯示，NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者中，克唑替尼組疾病控制率顯著高于化療藥物組，克唑替尼組患者PFS和OS也有所延長(zhǎng)［24］。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)多中心、回顧性研究顯示，174例ALK陽(yáng)性NSCLC患者接受克唑替尼治療，95例有基線腦轉(zhuǎn)移患者中位顱內(nèi)進(jìn)展時(shí)間為19.3個(gè)月，中位OS為53.4個(gè)月，盡管克唑替尼效果顯著，但患者仍會(huì)在較短時(shí)間內(nèi)對(duì)其耐藥，在所有接受克唑替尼治療的患者中，新發(fā)顱內(nèi)進(jìn)展比例高達(dá)70%，可能由于克唑替尼對(duì)CNS的穿透能力較弱導(dǎo)致［25］?？诉蛱婺岚l(fā)生耐藥可能是由于ALK發(fā)生繼發(fā)性突變，阻斷克唑替尼抑制該通路，或腫瘤細(xì)胞可繞過ALK激活，通過另一種方式激活該通路。且克唑替尼藥物治療可能引發(fā)多種不良事件，最常見的為轉(zhuǎn)氨酶水平升高、視力障礙、腹瀉、中性粒細(xì)胞減少等。

克唑替尼耐藥性促使第二代ALK抑制劑塞瑞替尼（Ceritinib）和艾樂替尼（Alectinib）出現(xiàn)。塞瑞替尼用于治療ALK陽(yáng)性的NSCLC患者抑制ALK的效果是克唑替尼的20倍，BBB穿透能力較強(qiáng)，對(duì)腦轉(zhuǎn)移病灶控制力較好。ASCEND-1期研究顯示，塞瑞替尼對(duì)ALK重排的NSCLC患者療效顯著，ASCEND-2期研究中，100例腦轉(zhuǎn)移患者賽瑞替尼治療前接受過克唑替尼治療，腦轉(zhuǎn)移患者ORR為33.0%，中位PFS為5.4個(gè)月［26］。ASCEND-3結(jié)果顯示，基線腦轉(zhuǎn)移患者ORR為57.1%，中位PFS為10.8個(gè)月及中位OS為36.2個(gè)月。Ⅰ/Ⅱ期AF-001JP臨床試驗(yàn)中，艾樂替尼治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者顯示出優(yōu)異效果，患者腦疾病控制率為90%，腦有效率為52.4%，完全有效率為29%［27］。亦有數(shù)據(jù)顯示，晚期NSCLC患者無(wú)論是否發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，對(duì)靶向治療開始時(shí)無(wú)腦轉(zhuǎn)移的患者，艾樂替尼組中位PFS為34.8個(gè)月，顯著高于克唑替尼組的10.9個(gè)月，艾樂替尼治療組1年的CNS進(jìn)展累積發(fā)生率為4.6%，遠(yuǎn)低于克唑替尼組31.5%［28-29］。提示艾樂替尼治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移具有比一代ALK抑制劑更好的臨床療效?；诟嗯R床試驗(yàn)，NCCN專家組建議將艾樂替尼作為治療ALK陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性NSCLC病例的一線首選藥物。

目前正在研究的ALK抑制劑還包括第二代的布加替尼、恩沙替尼、第三代的勞拉替尼，均具有較高顱內(nèi)轉(zhuǎn)移有效率，為ALK陽(yáng)性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者開辟出更多靶向治療方案。而如何選擇ALK抑制劑，以及是否聯(lián)合放化療是應(yīng)該深入思考的問題。研究顯示，放療聯(lián)合克唑替尼治療ALK陽(yáng)性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者較單獨(dú)使用克唑替尼顯著提高了顱內(nèi)病變ORR（33%vs18%），延長(zhǎng)了中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間（13.2個(gè)月vs7個(gè)月）［30］。接受放射治療和靶向治療的患者PFS能夠顯著增加到7個(gè)月甚至27個(gè)月，因此應(yīng)用ALK-TKI為單一策略時(shí)，可根據(jù)患者具體情況確定是否進(jìn)行聯(lián)合治療等。

2 NSCLC腦轉(zhuǎn)移免疫治療

腫瘤免疫微環(huán)境研究發(fā)現(xiàn)，免疫治療已成為除放化療及靶向治療的一種新型腫瘤療法。除經(jīng)典免疫治療方法外，針對(duì)程序性細(xì)胞死亡1（PD-1）及其配體（PD-L1）信號(hào)通路、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白（CTLA-4）的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）正迅速用于各種實(shí)體和血液惡性腫瘤臨床。目前，三種針對(duì)PD-1/PD-L1通路的單克隆抗體（納武單抗、帕博利珠單抗和阿特珠單抗）及CTLA-4抑制劑（伊匹單抗）被批準(zhǔn)用于晚期NSCLC一線或后續(xù)治療。但關(guān)于腦轉(zhuǎn)移患者免疫治療的安全性和有效性數(shù)據(jù)有限。

2.1 PD-1/PD-L1抑制劑PD-1是一種負(fù)性共刺激受體，表達(dá)于活化的T細(xì)胞，與腫瘤細(xì)胞表面PD-L1或PD-L2相互作用，引起免疫逃逸。2015年，F(xiàn)DA首次批準(zhǔn)了NSCLC晚期病例適用的PD-1抗體納武（Nivolumab），自此ICIs成為除放化療及靶向治療以外的第三個(gè)重要治療方法。Checkmate 017和057期Ⅲ期試驗(yàn)證實(shí)了納武單抗作為NSCLC二線治療的有效性，包括無(wú)癥狀腦轉(zhuǎn)移患者，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重神經(jīng)并發(fā)癥?；仡櫺苑治鯪SCLC腦轉(zhuǎn)移病例使用納武單抗的臨床效果，腦內(nèi)、外ORR分別達(dá)到9%、11%，顱內(nèi)、外疾病控制率分別為51%和43%，中位隨 訪5.7個(gè) 月，中 位PFS為3.9個(gè) 月，中 位OS為7.5個(gè)月，發(fā)生5次不良事件，均不需要停止納武單抗治療［31］?；贙EYNOTE-024研究結(jié)果，帕博利珠單抗用藥組PFS較化療組延長(zhǎng)近4個(gè)月，OS也顯著延長(zhǎng)，且帕博利珠單抗用藥組緩解時(shí)間更長(zhǎng)，副作用更低［32］；FDA批準(zhǔn)帕博利珠單抗（Pembrolizumab）用于EGFR/ALK突變陰性、PD-L1＞1%的NSCLC晚期患者一線治療［33］。KEYNOTE189Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，中位隨訪23.1個(gè)月，帕博利珠單抗聯(lián)合含鉑標(biāo)準(zhǔn)雙藥化療組治療轉(zhuǎn)移性NSCLC患者較單純化療組具有更高的PFS和OS，PD-L1表達(dá)對(duì)其結(jié)果無(wú)影響［34］。OAK試驗(yàn)研究顯示，無(wú)癥狀腦轉(zhuǎn)移患者治療中，特珠單抗組中位OS優(yōu)于多西他賽組（16個(gè)月vs11.9個(gè)月）［35］。

2.2 CTLA-4抑制劑CTLA-4是一種免疫檢查點(diǎn)受體，由Tregs）表達(dá)，T細(xì)胞活化后通過與T細(xì)胞表面HLA-B7-1和HLA-B7-2相互作用而增強(qiáng)，在減少T細(xì)胞活化和維持自身免疫耐受中發(fā)揮重要作用。CTLA-4在NSCLC中過表達(dá)。CTLA-4封閉抗體（抗CTLA-4）作為一種臨床批準(zhǔn)的治療性抗體，具有靶向CTLA-4的能力，且可通過消除Tregs免疫抑制活性和放大受體T細(xì)胞活性抑制腫瘤發(fā)展。

Checkmate 012Ⅰ階段研究中，評(píng)估了Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab作為NSCLC一線治療方案的安全性和活性，晚期NSCLC患 者（Nivolumab每2周3 mg/kg+Ipilimumab每12周1 mg/kg，n=38；Nivolumab每2周3 mg/kg+Ipilimumab每6周1 mg/kg，n=39）隨機(jī)入組，ORR分別為47%和38%。PD-L1≥1%患者在Ipilimumab每12周隊(duì)列中獲得57%（12/21）ORR，在Ipilimumab每6周隊(duì)列中獲得57%（13/23）ORR［36］。另一項(xiàng)開放Ⅲ階段試驗(yàn)中，腫瘤突變負(fù)擔(dān)高患者使用Nivolumab+Ipilimumab的PFS明顯長(zhǎng)于化療［37］。一年無(wú)進(jìn)展生存率分別為42.6%和13.2%，中位PFS分別為7.2個(gè)月和5.5個(gè)月，ORR分別為47%和38%。Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab的3級(jí)或4級(jí)治療相關(guān)不良事件發(fā)生率為31.2%，而化療患者的3級(jí)或4級(jí)不良事件發(fā)生率為36.1%。對(duì)于抗CTLA-4單用治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的療效研究有限，需要更多研究證實(shí)療效并尋找CNS反應(yīng)的預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物。

2.3 免疫細(xì)胞傳統(tǒng)順鉑治療仍是NSCLC患者的主要治療方法，尚未發(fā)現(xiàn)更好的靶向治療方法。在鉑類和TKI藥物存在與否的情況下，具有已知致癌基因突變的原發(fā)性NSCLC組織腦轉(zhuǎn)移相關(guān)細(xì)胞因子表達(dá)。3D共培養(yǎng)中，攜帶EGFR突變的原代NSCLC來源細(xì)胞對(duì)厄洛替尼處理的反應(yīng)優(yōu)于KRAS突變型或KRAS/EGFR野生型（WT）癌細(xì)胞。相反，相同培養(yǎng)條件下，KRAS/EGFR WT或KRAS突變癌細(xì)胞對(duì)順鉑的敏感性高于EGFR突變細(xì)胞。藥物反應(yīng)和促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生因驅(qū)動(dòng)基因突變的不同而不同。順鉑可促進(jìn)IL-6和IL-8分泌，而厄洛替尼不能促進(jìn)IL-8分泌，且僅有IL-6可促進(jìn)細(xì)胞遷移和增殖。因此，體外試驗(yàn)可用于確定肺癌亞型對(duì)計(jì)劃治療方法的反應(yīng)。治療藥物的給藥順序決定了細(xì)胞因子產(chǎn)生，從而決定了治療反應(yīng)［38］。雖然腦轉(zhuǎn)移瘤患者免疫治療數(shù)據(jù)有限，但I(xiàn)CIs抑制劑單獨(dú)或聯(lián)合化療已顯示出良好的顱內(nèi)療效和安全性。ICIs抑制劑在腦轉(zhuǎn)移瘤中的作用機(jī)制及其對(duì)腫瘤微環(huán)境的影響尚不清楚。腦轉(zhuǎn)移瘤與NSCLC原發(fā)腫瘤相比，PD-L1表達(dá)降低，CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)減少，提示腦內(nèi)存在免疫抑制的微環(huán)境。反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞和腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞在NSCLC腦轉(zhuǎn)移中起重要作用，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展和免疫逃逸。原發(fā)腫瘤和腦轉(zhuǎn)移瘤免疫圖譜的不一致突顯了腫瘤微環(huán)境及肺和腦內(nèi)免疫系統(tǒng)相互作用差異。研究腦轉(zhuǎn)移瘤的免疫表型特征，剖析免疫細(xì)胞、常駐基質(zhì)細(xì)胞和癌細(xì)胞的相互作用，是揭示NSCLC和腦轉(zhuǎn)移瘤有效免疫治療途徑的關(guān)鍵［39-41］。

2.4 ICIs治療聯(lián)合放療（radiotherapy，RT）RT是腦轉(zhuǎn)移患者治療的主要手段，標(biāo)準(zhǔn)選擇包括全腦放療和立體定向放射外科/放療，前瞻性試驗(yàn)已證實(shí)了這些方法的有效性，但治療后的病變局部復(fù)發(fā)仍發(fā)生在相當(dāng)比例的患者中，有時(shí)會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)死亡。早期數(shù)據(jù)表明，腦RT和免疫檢查點(diǎn)治療（immune checkpoint，ICT）的結(jié)合是安全的，可產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤活性［42-45］。但每種治療的最佳時(shí)機(jī)以最大限度地發(fā)揮協(xié)同作用的數(shù)據(jù)較少。一項(xiàng)研究評(píng)估了RT和ICT的時(shí)機(jī)對(duì)繼發(fā)黑色素瘤和NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的應(yīng)答率和局部復(fù)發(fā)的影響，為減少選擇偏差，僅包括了ICT后90 d內(nèi)接受RT治療的個(gè)體轉(zhuǎn)移瘤患者，同步治療是在ICT療程的同一天或兩次劑量間提供RT，所有其他治療則是非同步的，結(jié)果顯示，340例腦轉(zhuǎn)移患者中，102例腦轉(zhuǎn)移患者同步治療，238例非同步治療，同步治療應(yīng)答率較高（70%vs47%，P＜0.001），進(jìn)展率較低（5%vs26%，P＜0.001），多變量分析發(fā)現(xiàn)，與90 d內(nèi)的非同步RT相比，同步RT和ICT可提高反應(yīng)率并減少腦轉(zhuǎn)移瘤局部復(fù)發(fā)［46］。這種組合需要在隨后的前瞻性實(shí)驗(yàn)中進(jìn)一步研究。

以上結(jié)果提示以PD-1/PD-L1軸為靶點(diǎn)的ICIs在NSCLC臨床治療中效果顯著，從二線到一線，甚至在早期患者中也是如此。但有限的受益人群和抗藥性阻礙了免疫療法的進(jìn)一步發(fā)展。隨著抗癌免疫研究深入，還需更多新的ICIs擴(kuò)大免疫治療的受益人群。

3 小結(jié)與展望

綜上所述，當(dāng)前針對(duì)NSCLC晚期且有腦轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行臨床治療的一線方案仍主要基于PD1/PD-L1表達(dá)、基因突變譜表達(dá)，盡早進(jìn)行基因檢測(cè)，確定基因突變狀況，選擇最佳靶向治療藥物或免疫治療藥物。針對(duì)伴有驅(qū)動(dòng)基因突變陽(yáng)性的多發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者，盡管靶向藥物可能帶來較高顱內(nèi)緩解率，提高患者生存期和生活質(zhì)量，但由于患者個(gè)體特異性，一種靶向藥物使用一定時(shí)間就可能發(fā)生耐藥現(xiàn)象，應(yīng)再次進(jìn)行基因檢測(cè)，根據(jù)當(dāng)前基因突變結(jié)果調(diào)整患者治療方案，實(shí)施全程個(gè)體化治療，達(dá)到治療最大收益。BBB一直是阻礙藥物滲透的潛在因素，放療藥物聯(lián)合靶向藥物的治療方案對(duì)BBB有較好的破壞作用，能夠提高藥物滲透性，改善療效。

NSCLC患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移嚴(yán)重影響生命健康，對(duì)其潛在靶點(diǎn)的不斷研究，尤其對(duì)新型免疫治療靶點(diǎn)的研究將為NSCLC腦轉(zhuǎn)移精準(zhǔn)治療帶來新的希望。隨著更多臨床試驗(yàn)的進(jìn)一步推進(jìn)，放/化療與靶向治療結(jié)合、靶向治療與免疫治療結(jié)合、化療與免疫治療結(jié)合等多種聯(lián)合療法將成為NSCLC腦轉(zhuǎn)移治療的新方式，但如何確定聯(lián)用藥物的治療順序和治療時(shí)機(jī)以獲得最大生存效益仍需更多臨床試驗(yàn)證據(jù)。