補(bǔ)體系統(tǒng)在腫瘤免疫中的雙重作用①

秦子一 唐文如 謝曉麗（昆明理工大學(xué)衰老與腫瘤分子遺傳實(shí)驗(yàn)室，昆明 650500）

補(bǔ)體系統(tǒng)由50多種蛋白組成，不僅在免疫應(yīng)答中起重要作用，參與調(diào)節(jié)酶、底物和通路激活，同時(shí)也參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展［1-2］。補(bǔ)體蛋白存在于腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME）中，其激活與沉積可在一系列腫瘤細(xì)胞和浸潤細(xì)胞上檢測到［3-4］。盡管補(bǔ)體被腫瘤細(xì)胞激活，但鑒于其在癌癥中作用的高度多樣性及產(chǎn)生和激活途徑的異質(zhì)性，這種激活是否真的有利于根除腫瘤一直存在疑問［5］。

最近研究表明補(bǔ)體系統(tǒng)在腫瘤免疫中的作用具有兩面性。傳統(tǒng)認(rèn)為補(bǔ)體可在針對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫監(jiān)視及消除中發(fā)揮作用，通過經(jīng)典、凝集素或旁路途徑激活，能夠幫助抗原提呈細(xì)胞（antigenpresenting cells，APC）識(shí)別腫瘤細(xì)胞，同時(shí)形成膜攻擊復(fù)合物（membrane attack complex，MAC）導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞裂解，即補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒作用（complementdependent cytotoxicity，CDC）［6-7］。但越來越多的證據(jù)支持補(bǔ)體能夠在TME中募集并激活免疫抑制細(xì)胞，包括腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor associated macrophage，TAM）、腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞（tumor-associated neutrophils，TAN）、調(diào)節(jié)性/致耐受性樹突狀細(xì)胞（dendritic cells，DC）、髓樣來源抑制細(xì)胞（myeloidderived suppressor cells，MDSC）和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cell，Treg），促進(jìn)免疫抑制性微環(huán)境形成從而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展［8-9］。本課題組討論補(bǔ)體系統(tǒng)在調(diào)節(jié)癌癥免疫方面的雙重作用，及以上發(fā)現(xiàn)在癌癥新療法設(shè)計(jì)中潛在應(yīng)用方面的最新進(jìn)展，認(rèn)為在設(shè)計(jì)針對(duì)補(bǔ)體的癌癥免疫療法時(shí)需謹(jǐn)慎考慮其兩面性。

1 補(bǔ)體促進(jìn)抗腫瘤免疫

補(bǔ)體激活發(fā)生于TME，作為針對(duì)腫瘤細(xì)胞的防御機(jī)制，目前主要有兩種觀點(diǎn)。①補(bǔ)體系統(tǒng)參與針對(duì)惡性細(xì)胞的免疫監(jiān)視：APC尤其是DC成熟對(duì)于腫瘤內(nèi)效應(yīng)T細(xì)胞功能的發(fā)展、維持及有效性至關(guān)重要，而補(bǔ)體能夠幫助免疫系統(tǒng)識(shí)別惡性細(xì)胞，參與APC與T細(xì)胞的相互作用從而影響T細(xì)胞亞群的分化和功能。如APC產(chǎn)生C3并表達(dá)C3a和C5a受體（分別為C3aR和C5aR），這兩者有利于APC的成熟和分化，并將有效的抗原呈遞到T細(xì)胞，抑制C3aR1和C5aR1作 用 時(shí)，CD4+T細(xì) 胞 發(fā) 展 為Treg［10-11］。最近一個(gè)研究小組開發(fā)了一種特異性C3脂質(zhì)體，靶向一系列帶有活化C3衍生物受體的免疫細(xì)胞，其促進(jìn)抗原向APC傳遞，隨后觸發(fā)T細(xì)胞反應(yīng)，使用人工腫瘤抗原卵清蛋白C3脂質(zhì)體進(jìn)行腫瘤內(nèi)治療能夠控制表達(dá)卵白蛋白腫瘤抗原的鼠淋巴瘤模型，消除了3/5的注射腫瘤，提示C3脂質(zhì)體向APCs遞送腫瘤抗原可啟動(dòng)一種有效的、全身性的抗腫瘤免疫應(yīng)答［12］。此外一項(xiàng)放療研究顯示，C3aR1和C5aR1受到抑制時(shí)，腫瘤浸潤的CD8+T細(xì)胞無法產(chǎn)生IFN-γ，從而影響治療效果［13］。提示了補(bǔ)體在抗腫瘤免疫中的作用，而關(guān)于補(bǔ)體識(shí)別癌細(xì)胞所涉及的腫瘤相關(guān)抗原以及驅(qū)動(dòng)該活化的確切機(jī)制還需要深入研究；②治療性單克隆抗體的CDC［14］：理論上，如果補(bǔ)體被宿主抗腫瘤免疫球蛋白（如IgG）激活可能導(dǎo)致大量MAC插入細(xì)胞膜，殺死腫瘤細(xì)胞。曾有報(bào)道指出，從胃癌患者血清分離的抗體通過補(bǔ)體介導(dǎo)的途徑誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，且該抗體在臨床研究中能夠誘導(dǎo)原發(fā)性胃癌消退［7］。但人類大多數(shù)腫瘤中作用于C1和C3轉(zhuǎn)化酶水平的補(bǔ)體調(diào)節(jié)基因高表達(dá)、末端途徑基因低表達(dá)現(xiàn)象強(qiáng)化了惡性細(xì)胞進(jìn)化和適應(yīng)以避免潛在的細(xì)胞裂解性MAC形成的假設(shè)［5］。目前研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)體僅在靶向治療中被治療性抗體充分激活（如針對(duì)惡性B細(xì)胞腫瘤的單克隆抗體抗CD20抗體）后才能進(jìn)行細(xì)胞殺傷MAC組裝，可通過CDC控制腫瘤生長［15］。補(bǔ)體在IgG1單克隆抗體對(duì)腫瘤控制中的作用有多種可能，補(bǔ)體的激活不僅導(dǎo)致CDC，還通過補(bǔ)體片段及其受體擴(kuò)增免疫細(xì)胞的募集和活化，擴(kuò)增Fc介導(dǎo)的IgG1抗體依賴性細(xì)胞毒性和抗體依賴性胞吞作用［16］。因此，進(jìn)一步研究CDC在腫瘤免疫中的作用將有利于優(yōu)化抗體治療。

2 補(bǔ)體抑制抗腫瘤免疫

補(bǔ)體的抗腫瘤免疫功能通過腫瘤細(xì)胞的免疫監(jiān)視和在單克隆抗體治療腫瘤的療效貢獻(xiàn)中得到證實(shí)。但近年研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)體系統(tǒng)在腫瘤免疫中也可發(fā)揮免疫抑制作用，TME中失衡的補(bǔ)體激活誘導(dǎo)免疫抑制微環(huán)境，抑制效應(yīng)T細(xì)胞活化，創(chuàng)造有利于腫瘤生長的環(huán)境。補(bǔ)體效應(yīng)蛋白、腫瘤細(xì)胞以及TME中天然免疫和適應(yīng)性免疫之間復(fù)雜的相互作用決定了腫瘤進(jìn)展，在具有潛在促癌活性的補(bǔ)體成分中，主要對(duì)腫瘤進(jìn)展起調(diào)節(jié)作用的包括：①C1q；②補(bǔ)體激活產(chǎn)物C3a和C5a；③膜結(jié)合補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白（membrane-bound complement regulatory protein，mCRP）［17-18］。

2.1 C1q C1q是補(bǔ)體系統(tǒng)經(jīng)典途徑的子成分，屬于C1q/腫瘤壞死因子超家族［19］。C1q基因在大多數(shù)腫瘤類型中過表達(dá)，這可能與TAM在TME中的浸潤有關(guān)［5］。炎癥環(huán)境下，巨噬細(xì)胞釋放的C1q是一種異常信號(hào)，該信號(hào)激活門周圍肝祖細(xì)胞中的β-catenin途徑，可促進(jìn)細(xì)胞增殖分化，從而導(dǎo)致肝癌發(fā)生［20］。在透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌腫瘤中發(fā)現(xiàn)高表達(dá)C1q的TAMs，表現(xiàn)出免疫抑制微環(huán)境，同時(shí)C1q被癌細(xì)胞利用從而啟動(dòng)經(jīng)典補(bǔ)體途徑部分激活，這種獨(dú)特的協(xié)同激活過程促進(jìn)炎癥和T細(xì)胞衰竭，有利于腫瘤進(jìn)展［21］。研究表明，C1q極化的巨噬細(xì)胞表達(dá)較高水平的PD-L1和PD-L2，并抑制人類同種異體炎癥性T細(xì)胞增殖，與補(bǔ)體細(xì)胞結(jié)合的補(bǔ)體蛋白C1q抑制人巨噬細(xì)胞和DC介導(dǎo)的Th1和Th17細(xì)胞亞群增殖，從而導(dǎo)致Treg增殖［22］。此外補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白C1抑制物也可調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化，可能與調(diào)控C1q對(duì)巨噬細(xì)胞的作用有關(guān)。以上結(jié)果提示經(jīng)典的補(bǔ)體通路是腫瘤細(xì)胞和TAMs合作激活的關(guān)鍵炎癥機(jī)制，有利于癌癥進(jìn)展，并突出了潛在的治療靶點(diǎn)，以恢復(fù)對(duì)癌癥的有效免疫應(yīng)答［21-23］。因此關(guān)于C1q在腫瘤免疫中的作用還需要更多研究確定其是否具有保護(hù)性或致病性。

2.2 C3a和C5a C3和C5酶切產(chǎn)生的C3a和C5a是具有重要功能的趨化因子，為腫瘤發(fā)展提供有利的TME［2，24］。

C3激活片段是調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的關(guān)鍵效應(yīng)器，腫瘤細(xì)胞衍生的C3a通過促進(jìn)C3a-C3aR-PI3Kγ信號(hào)積累和免疫抑制活性募集C3aR+TAM，從而抑制抗腫瘤免疫，并導(dǎo)致PD-L1抗體治療耐藥性［25-26］。同時(shí)，POWELL等［27］和NABIZADEH等［28］研究表明，C3-C3aR信號(hào)調(diào)節(jié)B16-F0黑色素瘤中TAN和CD4+T細(xì)胞的抗腫瘤功能。此外，MDSCs可促進(jìn)Treg和TAM形成，而iC3b能促進(jìn)MDSCs產(chǎn)生，從而保護(hù)腫瘤細(xì)胞免受免疫系統(tǒng)和免疫療法的殺傷。因此，MDSC與補(bǔ)體激活之間的聯(lián)系對(duì)形成免疫抑制性TME至關(guān)重要［29-30］。

C5a是一種通過規(guī)范性途徑（補(bǔ)體依賴性）和外部途徑（凝血/纖溶蛋白酶）生成的促炎肽，其與C5aR結(jié)合后根據(jù)細(xì)胞類型不同促進(jìn)一系列反應(yīng)［31］。MEDLER等［32］發(fā)現(xiàn)uPA+巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的C3依賴性C5a釋放通過激活C5aR1+肥大細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，在鱗狀癌變過程中抑制CD8+T細(xì)胞毒性，促進(jìn)了免疫抑制性微環(huán)境。同時(shí)，C5a是一種強(qiáng)效的MDSCs趨化劑，顯著影響MDSCs活化和遷移，與其高親和力受體C5aR1結(jié)合后，通過募集MDSC抑制T細(xì)胞應(yīng)答激活對(duì)腫瘤進(jìn)展至關(guān)重要的原發(fā)病和腫瘤免疫抑制，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移［32-35］。在肺癌小鼠模型中，C5a信號(hào)傳導(dǎo)的阻斷下調(diào)了腫瘤內(nèi)MDSC和關(guān)鍵免疫抑制分子表達(dá)，包括ARG1、IL-10、IL-6、CTLA-4、LAG3和PD-L1［36］。以上研究表明腫瘤細(xì)胞衍生的C5a通過MDSC改變T細(xì)胞反應(yīng)發(fā)揮免疫抑制作用，從而導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展。C5a在腫瘤微環(huán)境中的作用可能與濃度有關(guān)。一項(xiàng)研究比較了注射少量或大量C5a的鼠淋巴瘤細(xì)胞系的小鼠腫瘤進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)低濃度C5a促進(jìn)Th1反應(yīng)，而高濃度的C5a抑制Th1并促進(jìn)Treg分化，表明腫瘤微環(huán)境中局部C5a的濃度對(duì)于確定其在腫瘤進(jìn)展中的作用至關(guān)重要［37］。以上研究表明C5a促進(jìn)免疫抑制性微環(huán)境并通過多種方式抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤反應(yīng)。以上結(jié)果證明了補(bǔ)體在調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答中的雙重作用?；罨难a(bǔ)體分子的生理濃度可促進(jìn)抗腫瘤免疫應(yīng)答，而通常在病理學(xué)條件之前的慢性補(bǔ)體活化失衡與腫瘤進(jìn)展有關(guān)。

自分泌補(bǔ)體C3a和C5a抑制IL-10依賴性CD8+腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展［38］。在C3缺陷小鼠中，原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移瘤的生長均受到強(qiáng)烈抑制，與IFN-γ+/TNF-α+/IL-10+CD4+和CD8+T細(xì)胞數(shù)量增加有關(guān)［39］。C3a和C5a在T細(xì)胞浸潤到腫瘤中的作用表明，靶向該途徑可能代表與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合使用的新型治療方法，補(bǔ)體受體作為T細(xì)胞共抑制受體的新作用有助于開發(fā)新的策略提高癌癥免疫治療的有效性［40］。

2.3 mCRPs除補(bǔ)體及其激活產(chǎn)物外，調(diào)控補(bǔ)體活化強(qiáng)度和范圍的mCRPs也在腫瘤免疫抑制中發(fā)揮重要作用。癌細(xì)胞發(fā)展出多種策略逃避補(bǔ)體介導(dǎo)的損傷，最著名的逃逸機(jī)制是過表達(dá)mCRPs［7］。大多數(shù)腫瘤廣泛表達(dá)CD46、CD55和CD59等mCRPs使腫瘤細(xì)胞逃避CDC和抗體依賴的殺傷機(jī)制，促進(jìn)腫瘤生長。

膜輔因子蛋白CD46是一種跨膜糖蛋白，可在所有有核細(xì)胞中表達(dá)［41-42］。CD46可通過控制T細(xì)胞的活化、分化和極性調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫應(yīng)答，如CD46提供共同刺激信號(hào)促使幼稚CD4+T細(xì)胞分化為Th1細(xì)胞，但隨著IL-2的積累，CD46共刺激的T細(xì)胞IFN-γ分泌減少而IL-10產(chǎn)生增加，因此從Th1細(xì)胞向Treg轉(zhuǎn)換，同時(shí)，γδT細(xì)胞上的CD46活化可直接抑制其IFN-γ和TNF-α產(chǎn)生，可進(jìn)一步產(chǎn)生腫瘤形成前的有利環(huán)境［43-46］。Treg被認(rèn)為是最有效的抗腫瘤免疫抑制劑，其通過直接作用于活化T細(xì)胞或通過分泌免疫抑制性細(xì)胞因子（如IL-10和轉(zhuǎn)化生長因子TGF-β）促進(jìn)免疫抑制［47-49］。TME中這些細(xì)胞數(shù)量的增加賦予了腫瘤細(xì)胞生長和轉(zhuǎn)移優(yōu)勢，并預(yù)示患者生存率顯著降低［50］。以上數(shù)據(jù)表明CD46在時(shí)間和空間上均對(duì)適應(yīng)性免疫應(yīng)答有調(diào)節(jié)作用［7］。

衰變促進(jìn)因子（decay accelerating factor，DAF，也稱CD55）存在于所有血液成分和大多數(shù)其他細(xì)胞類型中?，F(xiàn)已證明CD55的促腫瘤作用與體內(nèi)適應(yīng)性免疫應(yīng)答抑制有關(guān)，在缺乏編碼人類DAF鼠同源物的Daf1基因的小鼠中，CD4+T細(xì)胞增殖且IFN-γ和IL-2產(chǎn)生增多，IL-10產(chǎn)生減少，提示CD55在腫瘤細(xì)胞上過表達(dá)并抑制了T細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤殺傷［7，51］。CD97是一種主要在單核細(xì)胞和粒細(xì)胞上表達(dá)的EGF-TM7受體，是CD55的天然配體，研究結(jié)果表明，T細(xì)胞表面的CD55直接與APC表面的CD97結(jié)合并與CD3共同刺激導(dǎo)致T細(xì)胞活化，包括增加T細(xì)胞增殖、IL-10和GM-CSF產(chǎn)生。重要的是，CD55和CD97結(jié)合導(dǎo)致幼稚T細(xì)胞產(chǎn)生的行為類似于Tregs，如果在TME中表達(dá)則會(huì)促進(jìn)腫瘤進(jìn)展［3，7］。此外，OLCINA等［52］發(fā)現(xiàn)具有補(bǔ)體成分突變的大腸癌與缺氧信號(hào)增強(qiáng)和總體生存結(jié)果差有關(guān)，低氧誘導(dǎo)的CD55的表達(dá)使缺氧腫瘤細(xì)胞對(duì)補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒性具有抗性。最近也有研究證明補(bǔ)體蛋白對(duì)腫瘤浸潤B細(xì)胞應(yīng)答的作用，LU等［53］證明了化療誘導(dǎo)的補(bǔ)體信號(hào)促進(jìn)了ICOS-L+B細(xì)胞的生成，從而增強(qiáng)了腫瘤特異性T細(xì)胞反應(yīng)，而CD55的過度表達(dá)會(huì)抑制補(bǔ)體激活并阻止ICOS-L+B細(xì)胞的形成。

保護(hù)素CD59在保護(hù)自身組織中起至關(guān)重要的作用，可抑制補(bǔ)體級(jí)聯(lián)中MAC形成［54］。在多種人類腫瘤類型中，編碼末端途徑負(fù)調(diào)控因子CD59的基因是所有補(bǔ)體基因中表達(dá)最高的基因之一［5］，且CD59在腫瘤干細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)，保護(hù)其免受補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒性，CD59沉默完全消除了植入干細(xì)胞樣癌細(xì)胞的小鼠模型中的腫瘤［55］。除調(diào)節(jié)補(bǔ)體，CD59還影響CD4+T細(xì)胞活性。已有研究證明CD59在活化的CD4+T細(xì)胞表達(dá)上調(diào)，而CD59阻斷可增強(qiáng)抗原特異性CD4+T細(xì)胞反應(yīng)，包括增加對(duì)腫瘤抗原的免疫應(yīng)答［56］。在生理?xiàng)l件下，CD59可能起限制T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫病理學(xué)作用，而CD59阻斷將增強(qiáng)抗原特異性T細(xì)胞應(yīng)答，從而成為針對(duì)免疫應(yīng)答較弱的疾?。ㄈ绨┌Y）進(jìn)行免疫治療的目標(biāo)。

以上研究表明mCRPs除調(diào)節(jié)補(bǔ)體外，還可通過抑制T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用，從而促進(jìn)腫瘤發(fā)展，抑制這些mCRPs的功能將增強(qiáng)基于單克隆抗體的免疫療法［3］。

3 補(bǔ)體相關(guān)腫瘤免疫治療

補(bǔ)體在腫瘤免疫中的雙重調(diào)節(jié)作用可能對(duì)腫瘤免疫治療具有重要意義。因此，補(bǔ)體是免疫療法的潛在靶標(biāo)。已有研究表明，在乳腺癌患者的TME中大量表達(dá)SUSD4（一種新的補(bǔ)體抑制蛋白）的T細(xì)胞與乳腺癌患者更好的整體生存有關(guān)［57］。然而，在某些患者和某些類型的癌癥中，T細(xì)胞檢查點(diǎn)抑制劑的療效有限。同時(shí)，與目前在臨床前或臨床開發(fā)中的其他治療性干預(yù)措施相比，抑制補(bǔ)體途徑作為單一療法的治療效果不甚理想，因此，將補(bǔ)體抑制與T細(xì)胞檢查點(diǎn)抑制劑相結(jié)合更可能為癌癥患者帶來益處［58-59］。多種肺癌臨床前模型研究發(fā)現(xiàn)C5a阻斷劑和PD-1抗體的組合可顯著降低腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移，并延長生存期。同時(shí)，腫瘤患者CD8+T細(xì)胞和MDSC數(shù)量呈負(fù)相關(guān)，這可能導(dǎo)致CD8+T細(xì)胞耗竭的全逆轉(zhuǎn)［60］。該研究為PD-1/PD-L1和C5a的聯(lián)合阻斷提供了臨床前研究基礎(chǔ)，以恢復(fù)抗腫瘤免疫應(yīng)答，抑制腫瘤細(xì)胞生長并改善肺癌患者預(yù)后。有研究顯示C5aR表達(dá)與腫瘤分化程度呈負(fù)相關(guān)，其調(diào)節(jié)TAM分化為促腫瘤的M2表型，并促進(jìn)導(dǎo)致結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移的NF-κB信號(hào)，且腫瘤組織中補(bǔ)體成分C5-C5a的激活和乳腺癌細(xì)胞中C5aR的表達(dá)與腫瘤發(fā)生發(fā)展和不良預(yù)后有關(guān)，C5a/C5aR通路參與了乳腺癌的發(fā)病機(jī)制。因此C5a是一種潛在的腫瘤預(yù)后新標(biāo)志物，靶向補(bǔ)體系統(tǒng)激活的藥物，尤其是C5aR通路，可能為結(jié)腸癌和乳腺癌治療提供新方向［61-62］。與此同時(shí)，阻斷C5a/C5aR1提高檢查點(diǎn)抑制劑的殺傷腫瘤效力的可行性和價(jià)值已成為Ⅰ/Ⅱ期研究（STELLAR-001，NCT03665129）的設(shè)計(jì)基礎(chǔ)。在該試驗(yàn)中，正在將durvalumab（一種抗PD-L1單克隆抗體）與IPH5401（一種抗C5aR1單克隆抗體）聯(lián)合用于某些實(shí)體瘤患者治療（包括非小細(xì)胞肺癌）［5］。

同時(shí)，表達(dá)于各種腫瘤細(xì)胞表面的mCRPs不僅能夠作為腫瘤形成的標(biāo)志，還能進(jìn)一步干擾抗腫瘤治療，突顯了阻斷mCRPs治療在癌癥治療中的重要作用。已有研究證明，可通過siRNA、單克隆抗體和相關(guān)抑制劑抑制mCRPs，從而增強(qiáng)補(bǔ)體依賴細(xì)胞毒性，殺死腫瘤細(xì)胞［63-65］。近期有研究靶向補(bǔ)體調(diào)節(jié)劑CD46的癌癥免疫療法，SHERBENOU等［66］在多發(fā)性骨髓瘤的小鼠異種移植模型中測試了抗CD46藥物偶聯(lián)物，其通過凋亡殺死腫瘤細(xì)胞，同時(shí)保留正常細(xì)胞。靶向腫瘤相關(guān)抗原和CD59的雙特異性抗體可提高淋巴瘤小鼠模型的免疫治療效率［67］。許多挑戰(zhàn)和約束可能會(huì)阻礙該領(lǐng)域的開發(fā)和應(yīng)用。深入研究補(bǔ)體系統(tǒng)和癌癥之間的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)對(duì)于探索有效的臨床治療至關(guān)重要。

此外，針對(duì)補(bǔ)體發(fā)揮的抗腫瘤免疫作用可與抗腫瘤疫苗研發(fā)結(jié)合，腫瘤抗原疫苗和腫瘤抗原荷載的DC疫苗代表了腫瘤免疫療法中的另一種前景。研究表明補(bǔ)體激活可能通過增強(qiáng)抗原攝取和共刺激信號(hào)傳導(dǎo)促進(jìn)疫苗效力［68］。FLOREANI等［69］將C5a激動(dòng)劑YSKFDMP（MeL）aR分別與兩種不同的黑色素瘤抗原TRP2-P2和TYR共價(jià)連接并組裝在DC，并將組裝的DC注入小鼠體內(nèi)，可抑制黑色素瘤生長。KOLLESSERY等［70］證明由C5a激動(dòng)劑EP54或EP67組成的疫苗可保護(hù)小鼠免受RAW117-H10淋巴瘤侵害，盡管注射了致死劑量的RAW117-H10細(xì)胞，但與對(duì)照組相比，所有接種疫苗的小鼠均存活超過1年，該疫苗可預(yù)防可見的肝轉(zhuǎn)移，并誘導(dǎo)對(duì)RAW117-H10具有特異性細(xì)胞毒性的CD8+T細(xì)胞。以上研究表明利用補(bǔ)體激活并在負(fù)載腫瘤抗原的DC上觸發(fā)C5aR1依賴性信號(hào)傳導(dǎo)可幫助患者引發(fā)有效的抗腫瘤免疫應(yīng)答，因此補(bǔ)體在抗腫瘤疫苗設(shè)計(jì)中的作用值得深入探索［71］。

4 討論

補(bǔ)體成分在癌癥中作用的高度多樣性及其產(chǎn)生和激活途徑的異質(zhì)性決定了補(bǔ)體蛋白在腫瘤免疫調(diào)節(jié)中的復(fù)雜和多方面的作用。補(bǔ)體系統(tǒng)在癌癥中是一把雙刃劍，一方面，補(bǔ)體一直被認(rèn)為是免疫系統(tǒng)的一個(gè)效應(yīng)臂，有助于破壞腫瘤細(xì)胞，另一方面，補(bǔ)體激活還直接和間接地參與腫瘤免疫抑制，從而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。了解補(bǔ)體如何在腫瘤形成時(shí)使促進(jìn)抗腫瘤免疫轉(zhuǎn)變?yōu)橐种瓶鼓[瘤免疫，以及如何處理這種雙重作用應(yīng)成為重要的研究領(lǐng)域。但同時(shí)還應(yīng)謹(jǐn)慎考慮小鼠和人類補(bǔ)體介導(dǎo)的免疫應(yīng)答的差異，更好理解補(bǔ)體系統(tǒng)和腫瘤免疫之間的關(guān)系將為癌癥免疫治療提供新的突破。