13例孕產(chǎn)婦并發(fā)顱內(nèi)靜脈竇血栓的臨床分析

吳澤宇，岑鍵昌，歐陽(yáng)超，李澤奇，謝仁華，高 鴻，蘇 平*

（1.昆明醫(yī)科大學(xué)附屬甘美醫(yī)院神經(jīng)外科，昆明 650011；2.南充市中心醫(yī)院疼痛科，四川南充 637000）

顱內(nèi)靜脈竇血栓（cerebral venous sinus thrombosis，CVST）是一種多種病因?qū)е碌娜毖阅X血管疾病，各研究中心得出的發(fā)病率有所差異。文獻(xiàn)顯示，2009—2015年CVST發(fā)病率為1.38/10萬(wàn)〔1〕，占全部腦血管病的0.5%~1.0%〔2〕，年輕女性發(fā)病率為2.80/10萬(wàn)〔3〕。與腦動(dòng)脈血栓不同，CVST起病隱匿，早期缺乏特異性體征，容易因誤診或漏診使病情加重?！吨袊?guó)顱內(nèi)靜脈系統(tǒng)血栓形成診斷和治療指南2015》指出：妊娠期、產(chǎn)褥期及口服避孕藥史是女性患CVST的獨(dú)立危險(xiǎn)因素〔1〕。隨著國(guó)家生育政策變化，孕產(chǎn)婦增多，影像學(xué)技術(shù)進(jìn)步及醫(yī)師對(duì)CVST認(rèn)識(shí)提高，孕產(chǎn)婦中CVST的檢出率較前明顯增高。因此，應(yīng)提高醫(yī)師對(duì)孕產(chǎn)婦并發(fā)CVST的認(rèn)識(shí)及診治水平，做到早診斷、早治療，從而改善患者預(yù)后情況。本研究回顧性分析2013年1月至2019年1月昆明醫(yī)科大學(xué)附屬甘美醫(yī)院診斷為孕產(chǎn)婦并發(fā)CVST患者的病例資料，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

將2013年1月至2019年1月在昆明醫(yī)科大學(xué)附屬甘美醫(yī)院確診為孕產(chǎn)婦并發(fā)CVST患者納入研究。經(jīng)磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、磁 共 振 靜 脈 成 像（magnetic resonance venography，MRV）及數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）明確診斷，自制回顧性調(diào)查表，對(duì)患者的臨床資料進(jìn)行歸納匯總并分析。臨床資料包括：一般情況、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、影像檢查結(jié)果、住院治療方式差異、預(yù)后等。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合CVST形成診斷標(biāo)準(zhǔn)〔1〕且處于妊娠期或產(chǎn)褥期者；②年齡≥16歲者；③初次明確診斷為CVST者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①臨床資料不完整者；②發(fā)病前已存在腦實(shí)質(zhì)損傷者；③不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者。分析比較孕產(chǎn)婦并發(fā)CVST患者的一般資料、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查結(jié)果、治療方式與預(yù)后情況。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共13例患者納入研究，年齡20~40歲，平均年齡（30.0±6.6）歲；病程1~30 d，平均病程（6.8±7.9）d；初次妊娠5例，再次妊娠8例；孕早期（6~12周）2例，孕晚期（28~36周）1例，產(chǎn)褥期10例。產(chǎn)褥期患者中，順產(chǎn)3例，剖宮產(chǎn)7例；產(chǎn)后4~42 d，平均時(shí)間（18.5±11.3）d。

2.2 臨床表現(xiàn)13例患者中，首發(fā)癥狀為頭痛者8例（占61.54%），惡心、嘔吐和偏癱者各4例（各占30.77%），視物模糊和癲癇發(fā)作者各3例（各占23.08%），言語(yǔ)不清和意識(shí)障礙者各2例（各占15.38%）。部分患者同時(shí)存在多種癥狀。

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查13例患者中，白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高者4例（占30.77%），中性粒細(xì)胞百分比升高者9例（占69.23%），纖維蛋白原和D-二聚體升高者各5例（各占38.46%），血糖升高者3例（占23.08%）；6例患者進(jìn)行同型半胱氨酸檢查，其中3例表現(xiàn)為同型半胱氨酸水平升高（占50.00%）。

2.4 影像學(xué)檢查 所有患者入院均行CT檢查，結(jié)果顯示異常者11例（占84.62%）。表現(xiàn)直接征象為靜脈竇區(qū)典型“空三角征、條索征”4例，表現(xiàn)為間接征象7例，其中，表現(xiàn)不同程度腦水腫4例，表現(xiàn)為散在蛛網(wǎng)膜下腔出血1例、表現(xiàn)為腦梗死及梗死后出血、血腫形成2例。所有患者均行MRI、MRV檢查，結(jié)果顯示均有不同靜脈竇受累，其中累及上矢狀竇9例，橫竇8例，乙狀竇3例，頸內(nèi)靜脈2例；累及2個(gè)靜脈竇及以上者8例。5例患者行DSA檢查明確靜脈竇血栓形成。

2.5 入院處理 入院均給予脫水降顱壓處理及對(duì)癥治療，確診后皮下注射低分子肝素鈉5 000 IU（1~2次/d），后期口服華法林鈉片（1.5~4.5 mg/次，1~2次/d），每天監(jiān)測(cè)凝血功能變化，2種藥物重疊使用4~6 d。病情持續(xù)進(jìn)展或癥狀未見明顯緩解的5例患者采用手術(shù)治療（腦血管腔內(nèi)溶栓、取栓術(shù)），術(shù)后每天于靜脈內(nèi)泵入50萬(wàn)~100萬(wàn)單位尿激酶，持續(xù)5~7 d后改為口服藥物繼續(xù)服藥，同時(shí)監(jiān)測(cè)凝血功能變化。

2.6 預(yù)后情況 根據(jù)改良Rankin量表評(píng)分進(jìn)行評(píng)估，評(píng)分＜2分為預(yù)后良好。出院時(shí)0分者7例，1分、2分和≥4分者各2例。5例手術(shù)患者中，評(píng)分＜2分者4例。

3 討論

CVST是罕見病，孕產(chǎn)婦合并CVST的發(fā)生更不易見，在多種病因中，女性因特殊的妊娠期、產(chǎn)褥期和口服避孕藥史使其合并CVST形成的發(fā)生率更高。妊娠期可能是該特殊生理時(shí)期導(dǎo)致相關(guān)凝血因子及纖維蛋白原升高，使血液處于高凝狀態(tài)；產(chǎn)褥期可能與產(chǎn)后脫水、分娩創(chuàng)傷、腰硬聯(lián)合麻醉后低顱壓有關(guān)；長(zhǎng)期口服避孕藥史可導(dǎo)致體內(nèi)激素水平改變，從而誘發(fā)CVST。孕產(chǎn)婦合并CVST危險(xiǎn)因素在不同文獻(xiàn)中有所差異，Geisbüsch等〔4〕在143例患者中發(fā)現(xiàn)，女性和口服避孕藥史是CVST發(fā)生的危險(xiǎn)因素；王亞潔等〔5〕對(duì)1 267例孕產(chǎn)婦合并CVST形成的多因素Logistic分析結(jié)果顯示，剖宮產(chǎn)、產(chǎn)褥期感染、口服避孕藥史是孕產(chǎn)婦CVST發(fā)生的主要原因。本研究患者中，處于產(chǎn)褥期者10例，其中剖宮產(chǎn)7例，與上述文獻(xiàn)研究結(jié)果基本一致。在其他個(gè)案研究中發(fā)現(xiàn)，孕產(chǎn)婦CVST發(fā)生可能和遺傳因素有關(guān)，Maeda等〔6〕發(fā)現(xiàn)先天性蛋白C缺乏是孕婦CVST形成的主要原因；King等〔7〕報(bào)道抗凝血酶Ⅲ缺乏繼發(fā)肝素抵抗致使孕婦CVST形成。CVST發(fā)病在不同地區(qū)有一定差異，美洲研究者Yaowaree等〔8〕調(diào)查2 105例CVST患者中，平均年齡為46.8歲，65.2%為女性且6.1%懷孕。與美洲不同，Wasay等〔9〕在亞洲20個(gè)中心812例患者的研究中，平均年齡為31歲，59%為女性。亞洲地區(qū)CVST患者特點(diǎn)為年齡較小，貧血頻率高，女性服用避孕藥史率較高。本研究中，患者的平均年齡為30.0歲，與Wasay等〔9〕的研究結(jié)果基本一致，但貧血病史表現(xiàn)不明顯，考慮樣本量相對(duì)較少，對(duì)結(jié)果存在一定影響。

孕產(chǎn)婦合并CVST患者在所有CVST患者中臨床表現(xiàn)無(wú)明顯差別，孕產(chǎn)婦CVST形成后首發(fā)癥狀仍表現(xiàn)為頭痛，其次為惡心、嘔吐，癲癇發(fā)作及局灶性神經(jīng)功能障礙。陳慧等〔10〕在40例孕產(chǎn)婦CVST回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，表現(xiàn)為頭痛39例，表現(xiàn)為惡心、嘔吐29例，表現(xiàn)為局灶性神經(jīng)功能缺失26例。由于本研究納入病例較少，頭痛發(fā)生率（61.54%）低于其他研究，但仍處于首位。CVST發(fā)生是孕產(chǎn)婦中的罕見疾病，應(yīng)與產(chǎn)科其他疾病鑒別診斷，否則可能因誤診致使患者出現(xiàn)預(yù)后不良的情況。Soydinc等〔11〕報(bào)道一例21歲孕婦因陣痛入院，診斷為重度子癇前期，按子癇治療，產(chǎn)后經(jīng)歷抽搐及其他神經(jīng)癥狀行影像學(xué)檢查確診CVST，后因病情持續(xù)進(jìn)展致孕婦死亡。孕產(chǎn)婦合并CVST發(fā)生時(shí)可誘發(fā)癲癇發(fā)作，Yaowaree等〔8〕在對(duì)2 105例CVST患者研究中發(fā)現(xiàn)，16.3%患者臨床表現(xiàn)癲癇發(fā)作。妊娠相關(guān)性癲癇發(fā)作是罕見的，Lu等〔12〕在366例癲癇發(fā)作狀態(tài)患者中，僅發(fā)現(xiàn)妊娠相關(guān)性癲癇7例。因此，當(dāng)孕產(chǎn)婦發(fā)生癲癇時(shí)，應(yīng)綜合考慮其發(fā)病誘因，據(jù)此進(jìn)行徹底調(diào)查和及時(shí)治療，可能改善癲癇發(fā)作CVST患者和胎兒的最終結(jié)果。

孕產(chǎn)婦合并CVST患者無(wú)法通過實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)確診，《中國(guó)顱內(nèi)靜脈系統(tǒng)血栓形成診斷和治療指南2015》指出D-二聚體在CVST形成中具有很高的靈敏度及特異度〔1〕。本研究中有8例患者（占61.54%）D-二聚體未升高，考慮樣本量相對(duì)較少，對(duì)結(jié)果有一定影響，其他實(shí)驗(yàn)室結(jié)果同樣不具有特異性。CVST仍需要影像學(xué)檢查確診，對(duì)于臨床癥狀疑似CVST、實(shí)驗(yàn)室檢查不明顯的孕產(chǎn)婦，可行CT初步篩查，排除顱內(nèi)其他原因引起的疾病，再進(jìn)一步行MRI、MRV聯(lián)合檢查。MRV可表現(xiàn)為受累靜脈出現(xiàn)完全或不完全閉塞、正常發(fā)育的腦靜脈竇血流信號(hào)消失、閉塞的靜脈竇周圍側(cè)支循環(huán)形成，相關(guān)引流靜脈異常擴(kuò)張〔13〕等征象。對(duì)于MRV不能確診患者，可行DSA明確診斷，DSA可直接觀察靜脈竇顯影情況。本研究中所有患者均通過MRI、MRV聯(lián)合檢查明確診斷，在其影像學(xué)檢查結(jié)果中顯示，CVST最易累及上矢狀竇及橫竇。

孕產(chǎn)婦合并CVST治療與CVST治療無(wú)明顯差異，以病因治療、脫水、降顱壓、抗凝、補(bǔ)液、溶栓等綜合治療為主，治療方法仍具有個(gè)體差異性。Rottenstreich等〔14〕對(duì)多中心病例研究進(jìn)行回顧性分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，妊娠期進(jìn)行抗凝治療與嬰兒安全出生呈正相關(guān)，使用阿司匹林輔助治療可降低晚期不良妊娠結(jié)局率。Martinelli等〔15〕研究發(fā)現(xiàn)，既往有CVST病史且在妊娠期間預(yù)防性使用低分子肝素的女性發(fā)生血栓形成或出血復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)較低，但有增加晚期產(chǎn)科并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。Kashkoush等〔16〕對(duì)妊娠期和產(chǎn)褥期CVST診斷和治療的病例報(bào)告中發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈內(nèi)血栓切除術(shù)聯(lián)合動(dòng)脈內(nèi)溶栓治療的患者有更好的預(yù)后。Gioti等〔17〕對(duì)妊娠期重癥CVST患者治療與結(jié)局研究表明，對(duì)入院即表現(xiàn)出明顯的意識(shí)障礙，影像檢查示中線移位，腦實(shí)質(zhì)受壓的CVST患者，可采取顱骨切除減壓術(shù)治療，部分切除出血腦實(shí)質(zhì)，后期加用藥物抗凝，可以挽救某些重癥CVST患者生命。Ferro等〔18〕對(duì)119例妊娠并發(fā)CVST患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪時(shí)發(fā)現(xiàn)，既往有CVST形成的患者，在隨后妊娠期間復(fù)發(fā)CVST也是罕見的。Aguiar等〔19〕研究顯示，在既往有CVST的女性患者中，妊娠相關(guān)靜脈血栓形成的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)較低，但非CVST女性患者的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比一般人群研究中描述的基線風(fēng)險(xiǎn)高16倍，CVST的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高80倍，而流產(chǎn)率與一般人群的估計(jì)值無(wú)明顯差異，進(jìn)一步說(shuō)明在去除CVST的暫時(shí)性、獲得性高危因素后，CVST的再發(fā)生率較低。Liu等〔20〕研究結(jié)果顯示，貧血是CVST患者不良功能結(jié)局的一個(gè)重要和獨(dú)立的預(yù)測(cè)因子；Kashkoush等〔16〕研究結(jié)果表明，僅表現(xiàn)為單發(fā)頭痛的CVST患者預(yù)后較好；Wasay等〔9〕研究結(jié)果顯示，孕產(chǎn)婦CVST患者表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)障礙、GCS評(píng)分≤9分和精神狀態(tài)障礙是評(píng)價(jià)其預(yù)后的獨(dú)立因子，其研究中有87.3%的患者出院時(shí)具有良好結(jié)局。本研究中，8例患者單純抗凝治療，其中5例預(yù)后良好；5例手術(shù)治療患者中，4例預(yù)后良好；總體預(yù)后良好率為69.23%（9/13）。

綜上所述，孕產(chǎn)婦因特殊的生理時(shí)期比一般人群更易發(fā)生CVST，臨床表現(xiàn)多樣，及時(shí)診斷、規(guī)范治療的患者大部分可取得較好的預(yù)后。由于本研究樣本量相對(duì)較少，且為單中心回顧性研究，今后還需進(jìn)行多中心、大樣本臨床研究以探討孕產(chǎn)婦合并CVST患者的相關(guān)臨床數(shù)據(jù)，分析異同點(diǎn)，從而更好地用于指導(dǎo)臨床，為患者帶來(lái)更大的收益。