JAK-STAT信號通路與癌細(xì)胞凋亡關(guān)系的研究進(jìn)展

周慶鑼，黃繼尚，姬廣林

（1.贛南醫(yī)學(xué)院2020級碩士研究生；2.贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院骨科，江西 贛州 341000）

生物體的發(fā)育、體內(nèi)穩(wěn)態(tài)平衡的維系及免疫防御等生理活動都有賴于細(xì)胞之間的有效溝通與聯(lián)系。為了達(dá)成這個目的，生物在進(jìn)化途中演化出了很多的解決手段，而蛋白酪氨酸激酶JAK（Janus kinase）-信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子及轉(zhuǎn)錄激活因子（signal transducer and activatior of transcriptor，STAT），即JAK-STAT途徑正是其中結(jié)構(gòu)最簡單的途徑之一。JAK的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)是被多種細(xì)胞因子、干擾素、生長因子、集落刺激因子、激素等相關(guān)分子應(yīng)用的一種在進(jìn)化上相對保守的信號途徑，它是一種核-膜途徑，可以完成細(xì)胞外因子到核內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)［1-2］。這條由細(xì)胞因子刺激啟動的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在生物體內(nèi)廣泛表達(dá)并與許多其他信號通路相互串?dāng)_，參與了許多重要的生理活動，如細(xì)胞的增殖、分化、免疫調(diào)節(jié)、凋亡等。由于多種生長因子和細(xì)胞因子與其激活和調(diào)節(jié)相關(guān)，所以JAK-STAT途徑被認(rèn)為是表達(dá)最顯著的細(xì)胞內(nèi)信號網(wǎng)絡(luò)之一［3-4］。癌癥作為目前人類醫(yī)學(xué)史上的一座高峰，其治療一直是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的一項(xiàng)難題。近年來許多研究表明，JAK-STAT通路在癌癥的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，因此進(jìn)一步詳細(xì)了解該通路在癌癥發(fā)生發(fā)展中的作用對于探索新的治療方向，從分子層面開發(fā)新的治療靶點(diǎn)是十分必要且有意義的。

1 JAK-STAT信號通路

作為最重要的信號通路之一，JAK-STAT促進(jìn)細(xì)胞因子介導(dǎo)的細(xì)胞活化的方式十分簡單有效，要引起反應(yīng)只需通過細(xì)胞因子的三個成分（受體、激酶及轉(zhuǎn)錄因子）就能完成跨膜受體到細(xì)胞核的信號傳遞。首先各種細(xì)胞因子在靶細(xì)胞上有其特定的表面受體，在與其結(jié)合后受體分子二聚化，從而磷酸化JAK激酶，接著受體上磷酸化的酪氨酸位點(diǎn)形成的對接位點(diǎn)在SH2結(jié)構(gòu)域的促進(jìn)作用下招募STAT蛋白，STAT的羥基酪氨酸位點(diǎn)在JAK激酶的作用下發(fā)生磷酸化，STAT活化后脫離受體復(fù)合物并發(fā)生二聚化，最后STAT-STAT二聚體被轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核，通過結(jié)合特定的DNA片段發(fā)揮其調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄功能。這個過程中STAT的激活快速而短暫，活化的STAT二聚體進(jìn)入細(xì)胞核發(fā)揮作用后會脫磷酸化后失活，再被轉(zhuǎn)運(yùn)至胞漿，等待下一次細(xì)胞因子與受體的結(jié)合效應(yīng)，完成一個循環(huán)［5-6］。從這個過程可以清楚地看到，JAK-STAT通路主要有三個重要部分：酪氨酸激酶相關(guān)受體、JAK和STAT［1］（圖1）。

1.1 酪氨酸激酶相關(guān)受體酪氨酸激酶相關(guān)受體是處于細(xì)胞膜上能與特定細(xì)胞因子或生長因子結(jié)合誘導(dǎo)特定JAK（s）和STAT（s）的激活，從而開啟相關(guān)生理活動的受體。他們的共性是無激酶活性，但在和特定的配體結(jié)合時，與酪氨酸激酶胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域中的特定結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，磷酸化靶蛋白的酪氨酸殘基，從而發(fā)揮相應(yīng)的生理功能傳遞信號［2］。

1.2 JAKJAK是一類非跨膜型的酪氨酸激酶，又稱兩面神激酶［2］，這是由于JAK的特殊性質(zhì)決定的，它能將與其相結(jié)合的細(xì)胞因子受體磷酸化，又可以把含有特定SH2結(jié)構(gòu)域的信號分子磷酸化。JAK家族的組成主要有JAK1、JAK2、JAK3以及Tyk2。其中JAK3主要在造血細(xì)胞中表達(dá)，另外3種則在體內(nèi)廣泛表達(dá)［7-8］。JAK分子含有約1 000個氨基酸殘基，其內(nèi)部有7個同源域（JH1-JH7），構(gòu)成4個不同的結(jié)構(gòu)域：一個N端的FERM結(jié)構(gòu)域、一個SH2結(jié)構(gòu)域、一個假激酶結(jié)構(gòu)域和一個經(jīng)典蛋白酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域。他們N端結(jié)構(gòu)域是無催化能力的，即偽激酶結(jié)構(gòu)域，又稱JH2結(jié)構(gòu)域。每個JAK中的催化結(jié)構(gòu)域是其C端激酶結(jié)構(gòu)域，又稱為JH1結(jié)構(gòu)域［9］。在JAK的介導(dǎo)作用下，包括EPO、TPO、PRL、GH、ILs等在內(nèi)的幾十種不同的細(xì)胞因子、激素以及生長因子介導(dǎo)的核-膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)能夠得到完成。

1.3 STATSTAT是JAKs的下游靶標(biāo)，主要有七種組 成：STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b及STAT6。STAT蛋白主要由N-端保守序列、DNA結(jié)合區(qū)、SH3結(jié)構(gòu)域、SH2結(jié)構(gòu)域及C-端的轉(zhuǎn)錄激活區(qū)（TAD）構(gòu)成。其中N端結(jié)構(gòu)較為保守，對STAT發(fā)生磷酸化以及形成二聚體有十分重要的作用。C-端轉(zhuǎn)錄激活區(qū)通過絲氨酸磷酸化可募集轉(zhuǎn)錄激活因子，使得DNA和STAT結(jié)合的轉(zhuǎn)錄活性得到增強(qiáng)。STAT和DNA形成復(fù)合物通常發(fā)生在DNA結(jié)合區(qū)。而SH2結(jié)構(gòu)域序列上高度保守，成為了大多數(shù)STAT抑制劑的靶點(diǎn)，同時它也是功能上最重要的區(qū)段，這是因?yàn)樗鼡碛行蛄小癎TFLLRFSS”，這和酪氨酸激酶Src的SH2結(jié)構(gòu)域中的核心序列完全相同，且有助于其他蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)的相互作用［10-11］。不同的細(xì)胞因子傾向于激活特定的STAT，同時細(xì)胞因子之間的相互作用導(dǎo)致任何給定的STAT在不同程度上起作用［1］。STAT產(chǎn)生的轉(zhuǎn)錄活性與許多其他因素也有一定的關(guān)聯(lián)，如基因?qū)TAT的敏感程度不同產(chǎn)生的選擇性、和其他轉(zhuǎn)錄因子產(chǎn)生的相互作用（如JAK激酶是PI3K/AKT信號通路的激活劑，磷酸化的JAK能夠激活PI3K，進(jìn)而激活其下游級聯(lián)）、基因組競爭介導(dǎo)的不同結(jié)果、異源STAT信號（同一STAT分子的不同結(jié)果）以及STAT信號的持續(xù)時間和強(qiáng)度。這一系列廣泛的內(nèi)在因素決定了JAK-STAT信號通路產(chǎn)生的轉(zhuǎn)錄結(jié)果的巨大可塑性?；罨腟TAT二聚體進(jìn)入細(xì)胞核完成信號傳遞后會脫磷酸化后失活，再被轉(zhuǎn)運(yùn)回胞漿，其分子的失活可以通過例如受體內(nèi)化為內(nèi)吞囊泡，隨后通過泛素蛋白酶體途徑降解受體等常見途徑完成［11］。

2 JAK-STAT信號通路對癌細(xì)胞凋亡的調(diào)控

在以往的研究中認(rèn)為過度激活的JAK-STAT信號通路可以促進(jìn)細(xì)胞增殖、調(diào)節(jié)細(xì)胞周期拮抗以及各種腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的細(xì)胞凋亡。這表明癌細(xì)胞凋亡的發(fā)生與否以及發(fā)生形式可能與JAK-STAT的發(fā)生息息相關(guān)。由于實(shí)體腫瘤為了增殖、轉(zhuǎn)移必須增加其細(xì)胞的數(shù)量并適應(yīng)機(jī)體的微環(huán)境，其細(xì)胞擁有各種各樣的策略逃避宿主的免疫、抗腫瘤反應(yīng)，在這個過程中JAK-STAT通路發(fā)揮了至關(guān)重要的作用：通過各種因素如細(xì)胞因子、生長因子等激活通路，從而激活STAT，再通過STAT的變化影響其下游與該通路串?dāng)_的各種通路來達(dá)成其調(diào)控的生理效應(yīng)，STAT正是其中的關(guān)鍵角色［11］。

不同的STAT有其各自不同的調(diào)節(jié)路徑與獨(dú)特的生理作用：如STAT1參與抗病毒和抗細(xì)菌反應(yīng)、生長抑制、刺激凋亡以及抑制腫瘤生長，在各種組織學(xué)類型腫瘤的惡性細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了STAT1激活和/或表達(dá)缺失［12-17］，說明其與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有著密切的聯(lián)系。也有研究表明，激活的STAT1能夠起到抑癌作用，如STAT1基因敲除小鼠對實(shí)驗(yàn)誘導(dǎo)腫瘤的易感性增加，并自發(fā)發(fā)展為乳腺腺癌和卵巢畸胎瘤［18-19］。其抑瘤功能可能主要依賴于磷酸化Tyr701［11，20-21］。此外，STAT1抑癌功能也可能來源STAT1C，STAT1C是一種構(gòu)成型活性STAT1突變體，它增加了一些促凋亡和細(xì)胞周期基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，如Caspase、Bcl-2、Bcl-XL、p27和p21W，通過這些下游的基因調(diào)控腫瘤細(xì)胞的增殖與凋亡［11］。STAT2在IFN-I的抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗凋亡和抗增殖作用中是必需的［22］，此外有學(xué)者提出，STAT2可能通過影響IL-6影響STAT3從而影響腫瘤細(xì)胞的增殖與凋亡［23］。STAT6也可通過誘導(dǎo)抗凋亡基因（如Bcl-XL）表達(dá)以阻止細(xì)胞凋亡［11］。

值得注意的是，STAT3和STAT5與別的成員不同，在疾病的治療等方面有更廣泛的生物學(xué)意義［24］，在目前的研究中認(rèn)為他們屬于致癌基因，但是它們的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)串聯(lián)嵌入了不同轉(zhuǎn)錄因子通路網(wǎng)絡(luò)之中，維系著復(fù)雜而微妙的平衡，在某些情況下，它們同樣可以發(fā)揮腫瘤抑制作用［11］。STAT3可由許多細(xì)胞因子激活，其中最具有代表性的是IL-6，IL-6能夠誘導(dǎo)降低核輸出信號，導(dǎo)致STAT3的核聚集［11］，與此同時STAT3與IL-6啟動子區(qū)域結(jié)合，將導(dǎo)致IL-6表達(dá)增加，從而在IL-6/JAK/STAT3通路中產(chǎn)生一個正反饋回路，加強(qiáng)其效應(yīng)［25］。在卵巢癌中，外源性添加IL-6和IL6R能夠刺激STAT3的激活，并促進(jìn)癌細(xì)胞的遷移［26］。此外STAT3也可由其他途徑激活，如激素（生長激素、催乳素和瘦素等）、與酪氨酸激酶受體結(jié)合的生長因子（EGF、PDGF、FGF和IGF）、受體相關(guān)激酶和非受體酪氨酸激酶（Src和ABL）以及Toll樣受體。有報(bào)道指出，STAT3的基因缺失將會導(dǎo)致胚胎死亡，它可以通過影響DNA結(jié)合活性，從而抑制細(xì)胞凋亡，促腫瘤細(xì)胞生存［11，27-29］。需要注意的是，短暫的STAT3激活能夠恢復(fù)組織完整性、促進(jìn)傷口愈合，但是持續(xù)的STAT3激活卻與有絲分裂、抗凋亡、轉(zhuǎn)移和致癌性有關(guān)［11］，STAT3可通過調(diào)控生長因子調(diào)節(jié)下游靶基因的轉(zhuǎn)錄過程：激活的STAT3誘導(dǎo)促進(jìn)腫瘤增殖（如cycline D1和c-Myc）和/或存活（如Bcl-2、survivin和Bcl-XL）的蛋白［11］。在許多報(bào)道中，急性髓系白血病、多發(fā)性骨髓瘤和膀胱、骨、乳房、大腦、宮頸、結(jié)腸、食道、頭頸部、腎、肺、卵巢、胰腺、前列腺、胃和子宮的實(shí)體腫瘤都有發(fā)現(xiàn)STAT3的過度活化［30-37］，此外高水平的活化STAT3與較差的臨床預(yù)后有關(guān)［38-39］。同樣，STAT5在體內(nèi)也發(fā)揮著不可替代的作用，它直接調(diào)控PI3K/PTEN和缺氧誘導(dǎo)因子1α信號通路（通過上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子）、抗凋亡通路（通過下調(diào)miRNA15/16和上調(diào)Bcl-2、MCL-1和Bcl-XL）、G1/S轉(zhuǎn)運(yùn)通路（通過上調(diào)cyclinD1、D2、D3和c-myc）和DNA損傷控制通路（通過上調(diào)RAD51）等［11］。此外STAT5在維持細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞器以及調(diào)節(jié)祖細(xì)胞B和T細(xì)胞的細(xì)胞增殖、細(xì)胞分化和存活方面也起著重要作用［40］。

3 JAK-STAT及其抑制劑對細(xì)胞凋亡的調(diào)控在臨床上的應(yīng)用

細(xì)胞凋亡是一個受到嚴(yán)格調(diào)控的細(xì)胞程序性死亡過程，異常的細(xì)胞增殖和凋亡逃避是癌癥發(fā)生的標(biāo)志之一［41］。而JAK-STAT信號通路在體內(nèi)細(xì)胞凋亡的調(diào)控中發(fā)揮著不可替代的作用。如TAN J W等［42］發(fā)現(xiàn)MEG3可以通過抑制miR-548d-3p以抑制JAK-STAT通路從而抑制OSCC細(xì)胞的腫瘤發(fā)生。相應(yīng)地，在體內(nèi)恢復(fù)MEG3的表達(dá)，減弱對JAK-STAT通路的抑制將有效地影響細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤的形成。因此，通過研究對JAK-STAT通路進(jìn)行調(diào)控對機(jī)體癌癥的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生影響，可以幫助我們?yōu)榘┌Y的治療難題提供新的思路和指導(dǎo)方向。

作為信號蛋白，STAT3通過調(diào)節(jié)Bcl-2、survivin、cycline D1和c-Myc等促進(jìn)細(xì)胞增殖，拮抗細(xì)胞凋亡，被認(rèn)為是腫瘤發(fā)生過程中的癌基因［43］。有研究指出，STAT3過表達(dá)引起的JAK-STAT3信號激活和多種腫瘤如結(jié)直腸癌、肺癌、前列腺癌、口腔癌、胰腺癌、乳腺癌等的發(fā)生、進(jìn)展、耐藥性和不良預(yù)后有密切的關(guān)系［11，24，44-45］。有報(bào)道指出，STAT3和其靶基因Bcl-2以及Bax就在ALA-PDT對A431以及COLO-6的增殖與凋亡的影響中起調(diào)控作用［27］，DAI H等［43］發(fā)現(xiàn)，MiR-17可以通過抑制JAK-STAT3信號通路調(diào)節(jié)前列腺癌細(xì)胞增殖和凋亡。因此，STAT3可能成為某些疾病治療的新靶點(diǎn)。NIU G L等［46］表明，阻斷STAT3可誘導(dǎo)p53介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞凋亡，促進(jìn)抑制腫瘤細(xì)胞生長，為STAT3作為p53缺失癌癥的治療靶點(diǎn)開辟了可能。此外YAR SAGLM A S等［47］的一項(xiàng)研究指出，葫蘆素B（CuB）是JAK/STAT信號的選擇性抑制劑，可以通過抑制STAT3磷酸化抑制STAT3的激活，調(diào)節(jié)STAT3下游基因抑制腫瘤生長并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡發(fā)揮強(qiáng)效抗腫瘤作用。SULAIMAN N B等［48］也提出，基于STAT3在乳腺癌中的重要作用，可以將其視為治療中的重要靶點(diǎn)。即通過雌激素受體細(xì)胞中的JAK2-STAT3抑制劑CIMO，抑制靶基因中的STAT3，在促細(xì)胞凋亡同時抑制受STAT3影響的EMT相關(guān)蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞遷移與侵襲。

目前JAK-STAT通道抑制劑主要有三種類型，即細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子（SOCS）、活化的STAT蛋白抑制劑（PIAS）和蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）［1］。目前，較多的研究集中于SOCS，它作為JAK信號通路中的重要組成部分受到了廣泛的關(guān)注。SOCS家族包含SOCS1、SOCS2、SOCS3、SOCS4、SOCS5、SOCS6及SOCS7七位成員，它們由一個N末端結(jié)合結(jié)構(gòu)域、一個與靶蛋白結(jié)合的SH2結(jié)構(gòu)域、一個和蛋白酶體相互作用的和泛素相關(guān)的SOCS盒結(jié)構(gòu)域組成。其中SOCS1～3通過JAK/STAT途徑對細(xì)胞因子信號傳導(dǎo)進(jìn)行負(fù)反饋調(diào)節(jié)，SOCS1和SOCS3具有抑制JAK1、JAK2和TYK2激酶活性的能力，但不能抑制JAK3的活性，SOCS4～7能夠調(diào)節(jié)生長因子受體信號［1］。激活的STATs將會促進(jìn)SOCS基因的轉(zhuǎn)錄，但SOCS蛋白與磷酸化的JAK和JAK受體結(jié)合后卻會關(guān)閉通路［49］。需要注意的是SOCS3，作為信號通路中的重要成員它主要通過兩條途徑發(fā)揮其負(fù)調(diào)節(jié)作用，一是通過抑制受體與JAK激酶的結(jié)合組織JAK的磷酸化；二是通過KIR與JAK競爭性結(jié)合使STAT3的磷酸化受到抑制，從而阻斷各種細(xì)胞因子、有絲分裂原對JAK-STAT3信號通路的刺激，從而下調(diào)其活性［5，11］。在許多研究中都證實(shí)其表達(dá)在各種腫瘤如胰腺癌、口腔癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌等的發(fā)生、發(fā)展過程中有不可忽視的作用［5，50］。通過SOCS3對JAK通路的抑制作用，影響調(diào)控細(xì)胞凋亡，可以為我們提供一些新的思路：在一項(xiàng)關(guān)于miR-203的研究中發(fā)現(xiàn)，miR-203可以和SOCS3基因的3'-UTR之間的一個結(jié)合位點(diǎn)靶向結(jié)合，靶向抑制SOCS3表達(dá)從而調(diào)節(jié)JAK-STAT通路活性來影響調(diào)節(jié)胰腺癌細(xì)胞的增殖和凋亡［51］。HU H等［52］發(fā)現(xiàn)miR-301a能通過SOCS5影響JAK/STAT3信號通路調(diào)控細(xì)胞凋亡，促進(jìn)胰腺癌的侵襲和轉(zhuǎn)移，MiR-340也被發(fā)現(xiàn)能夠通過調(diào)節(jié)SOCS3/JAK-STAT信號通路影響胃癌細(xì)胞增殖和凋亡［5］。

此外，處于上游位置的JAK同樣是一個重要的切入點(diǎn)，有研究指出，許多天然化合物也可以和JAK相互作用，抑制JAK通路［53］。一項(xiàng)關(guān)于鈴蘭毒素的研究指出，鈴蘭毒素可以通過影響結(jié)腸直腸癌細(xì)胞中JAK2/STAT3和mTOR/STAT3通路的串?dāng)_來促進(jìn)細(xì)胞凋亡并抑制其增殖和血管生成［44］。無獨(dú)有偶，姜黃素也被發(fā)現(xiàn)可以通過miR-99a調(diào)節(jié)JAK/STAT通路促進(jìn)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的凋亡，抑制其增殖、遷移、侵襲［54］。SHAN H等［53］認(rèn)為，B6（一種從羅漢松中提取的天然化合物）可以通過其FERM-SH2結(jié)構(gòu)域與上游激酶JAK2發(fā)生變構(gòu)相互作用，影響JAK-STAT通路從而誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。蛇床子素也可能通過影響JAK/STAT3信號通路影響膽囊癌細(xì)胞的凋亡，抑制其生長［55］。也有研究指出，人工合成的JAK2小分子抑制劑AG490可以阻斷腫瘤中持續(xù)活化的JAK2/STAT3信號通路，影響細(xì)胞凋亡，發(fā)揮抑制肺癌細(xì)胞生長的作用［40］。

這些結(jié)果都使我們在面對癌癥治療的選擇上擁有了更多的方向和策略選擇，正如同JAK抑制劑魯索替尼可用于骨髓癌治療。SUN J J等［56］也提出，JAK-STAT3通路的特異性抑制劑氫溴酸阿托帕薩（AHB）能夠停止癌細(xì)胞生長并誘導(dǎo)其凋亡，可以開發(fā)為JAK-STAT通路藥物。維甲酸酰胺通可以引起JAK2、STAT3和STAT5的抑制影響肺癌中導(dǎo)致凋亡的JAK-STAT通路和氨甲蝶呤在肺癌細(xì)胞中的抗增殖作用表現(xiàn)出協(xié)同效應(yīng)［57］。也有報(bào)道指出，JQ1與JAK-STAT信號通路相互作用，分別抑制或誘導(dǎo)與細(xì)胞存活和凋亡相關(guān)的基因影響卵巢癌細(xì)胞，可針對此方向開發(fā)靶向分子治療［58］。在FANG Y等［59］的研究中也提出，高表達(dá)的LINC01535調(diào)節(jié)JAK/STAT3通路促進(jìn)食管鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞的增殖并抑制其凋亡，LINC01535/JAK/STAT3可能成為食管癌基因治療的潛在靶點(diǎn)。

4 結(jié)論與展望

作為體內(nèi)廣泛表達(dá)的一種胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，JAK-STAT與細(xì)胞增殖、分化、凋亡和免疫調(diào)節(jié)等多種重要生理過程［1，3］。大量證據(jù)表明，JAK-STAT信號通路通過對癌細(xì)胞凋亡的調(diào)控，在癌癥的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用，從細(xì)胞信號的層次為許多的惡性病、癌癥提供了新的治療思路和研究方向。其中STAT3和STAT5作為被廣泛研究的癌基因，在許多癌細(xì)胞的凋亡調(diào)控中扮演著重要角色［11］，它們與其他的STATS成員、JAK成員彼此有著微妙而復(fù)雜的交聯(lián)與影響，加上與之相互串?dāng)_的其他信號通路（如INF、PI3K通路等）與下游基因的相互影響，使得通過JAK-STAT信號進(jìn)行的生理活動擁有了巨大的可塑性，即使是一點(diǎn)細(xì)微的變化也可能產(chǎn)生不可忽視的轉(zhuǎn)錄表型結(jié)果。近年來，許多通過該通路的抑制劑通過對癌細(xì)胞凋亡的影響從而治療各種相關(guān)疾病的臨床研究都在逐步開展，通過對JAK-STAT通路的控制來調(diào)節(jié)癌細(xì)胞的增殖行為，為許多的疾病治療提供了新的切入點(diǎn)。但是我們對其的認(rèn)識仍不夠完善，目前的研究大多集中于如何通過抑制JAK-STAT通路促腫瘤細(xì)胞凋亡抑制其生長，卻忽略了STAT自身對于細(xì)胞凋亡調(diào)控的兩面性，如激活的STAT1能在癌細(xì)胞中發(fā)揮抑癌作用并增加了一些促凋亡和細(xì)胞周期基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，如Caspase、Bcl-2、Bcl-XL、p27和p21W［18-19］。但STAT1同樣有能力上調(diào)許多促炎細(xì)胞因子、趨化因子和酶，如TNFα、COX2和iNOS，而這些都有助于腫瘤發(fā)生［60］。同樣未得到足夠重視的還有STAT家族之間的相互交聯(lián)影響，如STAT2的激活能夠進(jìn)一步激活STAT3信號的表達(dá)，推動腫瘤的進(jìn)展［11］；STAT3與STAT1之間可能存在相互的交叉影響，STAT3抑制劑的使用對STAT1的脫靶抑制可能會導(dǎo)致不必要的不良反應(yīng)，影響機(jī)體對腫瘤細(xì)胞的生長抑制［11，61-62］。

然而，JAK-STAT信號通路的發(fā)現(xiàn)和后續(xù)研究依舊是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中讓人振奮的一步，特別是STAT1與STAT3很有可能成為全新的重要的免疫治療與靶向治療的關(guān)鍵標(biāo)志物。但目前對于何種情況運(yùn)用何種技術(shù)檢測哪一個靶點(diǎn)仍不十分清晰，未來應(yīng)該更多地注意如何檢測JAK-STAT信號活性，并針對不同疾病的不同情況，明確其具體的調(diào)控機(jī)制，為癌癥的靶向治療提供新的可能。