基于數(shù)據(jù)挖掘“求同存異”探討子宮內(nèi)膜異位性疾病證治規(guī)律

孫文杰 侯睿捷 孫偉偉 趙瑞華

(1 中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院,北京,100053; 2 北京中醫(yī)藥大學(xué),北京,100029)

子宮內(nèi)膜異位性疾病是子宮內(nèi)膜異位癥(Endometriosis,EM)與子宮腺肌病(Adenomyosis,AM)的合稱,二者均由生長活性的子宮內(nèi)膜異位所致。子宮內(nèi)膜組織(腺體和間質(zhì))異位到子宮腔被覆內(nèi)膜及子宮以外的部位時稱為EM,侵入子宮肌層時稱為AM,臨床常合并出現(xiàn)[1]。在病理、臨床表現(xiàn)等方面,二者有相似之處,又存在差異。中醫(yī)藥在EM性疾病多元化治療和長期管理中不可或缺[2]。現(xiàn)代中醫(yī)論治EM性疾病具有個人特色,辨證用藥靈活,規(guī)律較難把握。數(shù)據(jù)挖掘?qū)⑨t(yī)案文獻(xiàn)個性化的辨證及用藥進(jìn)行整理挖掘,對醫(yī)案文獻(xiàn)的研究價值巨大[3]。本研究通過分析當(dāng)代中醫(yī)治療EM和AM的有效醫(yī)案文獻(xiàn),比較二者證型、核心藥物及處方思路,求同存異,以冀為EM性疾病的臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源 選取國家知識基礎(chǔ)設(shè)施數(shù)據(jù)庫(China National Knowledge Infrastructure,CNKI)、中國學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(China Science Periodical Database,CSPD)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(Chinese Citation Database,CCD)自建庫至2020年4月30日公開發(fā)表的中醫(yī)藥治療EM和AM的文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略 EM以“子宮內(nèi)膜異位癥”“內(nèi)異癥”為主題詞進(jìn)行1次檢索,以“中醫(yī)”“中藥”“中西醫(yī)”為主題詞2次檢索。AM用“子宮腺肌病”“子宮腺肌癥”為主題詞1次檢索,以“中醫(yī)”“中藥”“中西醫(yī)”為主題詞2次檢索。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1)西醫(yī)診斷為EM、AM;2)記載完整辨證及處方用藥的醫(yī)案文獻(xiàn);3)以中藥湯劑內(nèi)服為主要治法;4)臨床有效驗(yàn)案。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)EM和AM合并存在;2)無處方或無完整處方;3)綜述類、理論探討類、動物實(shí)驗(yàn)類文獻(xiàn);4)重復(fù)發(fā)表或一稿多投。

1.5 數(shù)據(jù)的規(guī)范與數(shù)據(jù)庫的建立

1.5.1 數(shù)據(jù)庫的建立 采用雙人雙錄入將符合納排標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)信息準(zhǔn)確錄入到Microsoft Excel表格,再互查逐條核對。

1.5.2 數(shù)據(jù)庫的規(guī)范 將Excel表格導(dǎo)入“古今醫(yī)案云平臺V2.2.3版軟件”標(biāo)準(zhǔn)庫,利用醫(yī)案標(biāo)準(zhǔn)化模塊對中醫(yī)證型、中藥數(shù)據(jù)進(jìn)行清洗、數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化。證型依據(jù)《中醫(yī)臨床診療術(shù)語國家標(biāo)準(zhǔn)(證候部分)》進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理[4],結(jié)果如下:“宿瘀內(nèi)結(jié),寒凝胞宮”規(guī)范為“寒凝血瘀”,“腎虛沖任失調(diào),瘀血阻絡(luò)”規(guī)范為“腎虛血瘀”,“肝氣不疏、瘀血內(nèi)結(jié)”規(guī)范為“氣滯血瘀”等;中藥依據(jù)2015版《中華人民共和國藥典》[5]、《中藥大辭典》[6]進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理,結(jié)果如下:“仙靈脾”規(guī)范為“淫羊藿”,“紅藤”規(guī)范為“大血藤”,“元胡”規(guī)范為“延胡索”等。

1.6 數(shù)據(jù)分析 利用“古今醫(yī)案云平臺V2.2.3版軟件”的數(shù)據(jù)挖掘分析模塊集成功能,進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘分析。中醫(yī)證型統(tǒng)計頻次;中藥進(jìn)行頻次、性味歸經(jīng)、關(guān)聯(lián)藥對及聚類分析。運(yùn)用復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析挖掘EM、AM核心處方。

2 結(jié)果

共檢索EM文獻(xiàn)7 935篇,AM文獻(xiàn)1 273篇。通過初篩—瀏覽標(biāo)題與摘要、排除不符合的文獻(xiàn),復(fù)篩—通讀原文、按納排標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)一步篩選,共分別得到EM文獻(xiàn)309篇,AM文獻(xiàn)102篇。

2.1 中醫(yī)證型分析結(jié)果 按頻次從高到低對證型排列:EM頻次≥7次的中醫(yī)證型共有6個,AM頻次≥7次的共有5個中醫(yī)證型,EM中醫(yī)辨證以氣滯血瘀型最多見,AM以寒凝血瘀型、腎虛血瘀型最多見。見表1～2。

表1 EM中醫(yī)證型頻次表

表2 AM中醫(yī)證型頻次表

2.2 中藥分析結(jié)果

2.2.1 藥物頻次分析 總計EM中藥處方726首,涉及藥物417味,總頻數(shù)3 345次;AM處方256首,涉及藥物291味,總頻數(shù)3 186次。分別對EM、AM中藥使用頻次、頻率進(jìn)行分析:EM中藥頻次≥40次的共19味,高頻使用前5位依次為當(dāng)歸、川芎、赤芍、延胡索、莪術(shù)。見表3。AM中藥頻次≥40次的共20味,前5位依次為延胡索、茯苓、赤芍、當(dāng)歸、五靈脂。見表4。

表3 中藥治療EM高頻用藥

表4 中藥治療子宮腺肌病高頻用藥

2.2.2 藥物四氣五味分析 藥物四氣按九分法即熱、大熱、寒、微寒、大寒、溫、微溫、平、涼進(jìn)行歸類并統(tǒng)計頻次。其中治療EM藥物以溫性居多,平性、微寒藥次之。雷達(dá)圖見圖1。AM用藥以溫性居多,其次為平性、微寒藥。雷達(dá)圖見圖2。藥物“五味”分為酸、微酸、微苦、苦、淡、微甘、甘、微辛、辛、咸及澀共十一類進(jìn)行頻數(shù)統(tǒng)計。圖3、4分析提示:治療EM中藥以苦味為主,AM中藥以甘、苦、辛味為主。

2.2.3 藥物歸經(jīng)分析 藥物歸經(jīng)根據(jù)十二臟腑分十二類進(jìn)行頻數(shù)統(tǒng)計,治療EM中藥歸經(jīng)頻次較高的依次為肝、脾、心、腎經(jīng)。見圖5。AM以肝、脾、腎、心經(jīng)多見。見圖6。

2.2.4 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 對EM藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析,運(yùn)用置信度、支持度、提升度三項(xiàng)指標(biāo)分析篩選。設(shè)置置信度≥0.55%、支持度≥0.05%,共篩選出13對關(guān)聯(lián)強(qiáng)度高的中藥組合。見表5。AM藥物中設(shè)置置信度≥0.60%、支持度≥0.10%,篩選出8對關(guān)聯(lián)強(qiáng)度高的藥對。見表6。

表5 治EM處方藥物關(guān)聯(lián)分析結(jié)果

表6 治AM處方藥物關(guān)聯(lián)分析

2.2.5 聚類分析 對治療EM和AM前10味高頻藥進(jìn)行聚類挖掘,設(shè)置距離類型為歐氏距離,聚類方法為最長距離法。圖7、8為其橫向聚類圖。以分組距離>10為界,聚類所得治療EM藥物共4類。第1類為延胡索、五靈脂;第2類:赤芍、莪術(shù)、丹參;第3類:當(dāng)歸、川芎;第4類:白芍、茯苓、桂枝。以分組距離>10.5為界,治療AM藥物共得3類。第1類:五靈脂、延胡索、炒蒲黃;第2類:黃芪、赤芍、莪術(shù);第3類:當(dāng)歸、白芍、茯苓、桂枝。

2.2.6 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析 利用軟件數(shù)據(jù)挖掘分析模塊的多維分析功能,分別對治療EM、AM藥物進(jìn)行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析。設(shè)置邊權(quán)重為80,得到治療EM的核心處方為:當(dāng)歸、延胡索、川芎、桂枝、白芍、赤芍、茯苓、三棱、莪術(shù)。設(shè)置邊權(quán)重為200,得到治療AM的核心處方是:延胡索、白芍、茯苓、黃芪、莪術(shù)、赤芍、牡丹皮、三棱、桂枝。見圖9～10。

3 討論

EM以痛經(jīng)、慢性盆腔痛等疼痛、不孕、結(jié)節(jié)或包塊為主要表現(xiàn),發(fā)病機(jī)制尚不明確,目前主要學(xué)說有經(jīng)血逆流說、在位內(nèi)膜決定論、體腔上皮化生學(xué)說、誘導(dǎo)學(xué)說[7]等。痛經(jīng)、異常子宮出血、不孕是AM的主要癥狀。其發(fā)病機(jī)制也尚不明朗。近年來研究表明,性類固醇激素受體、炎癥介質(zhì)、細(xì)胞外基質(zhì)酶、生長因子和神經(jīng)血管生成因子在AM中起主要作用[8]。EM、AM臨床癥狀及發(fā)病機(jī)制多有交叉。一些學(xué)者認(rèn)為EM和AM是在位內(nèi)膜決定的同源性疾病[9],AM是EM的一種表型,屬同一疾病[10]。但絕大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為二者是不同疾病[11]。中醫(yī)認(rèn)為,異位的子宮內(nèi)膜不循常道發(fā)生的周期性出血可歸于“離經(jīng)之血”的范疇?！堆C論》載:“既然是離經(jīng)之血,雖清血、鮮血,亦是瘀血?！毖鰹槎吖J(rèn)病機(jī)。本研究旨在通過古今醫(yī)案云平臺對現(xiàn)代中醫(yī)治療EM、AM文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘并橫向比較,求同存異探討EN辨證用藥規(guī)律。

3.1 辨證規(guī)律 EM辨證以氣滯血瘀型最多見。女性素有多思多郁的情緒特點(diǎn),加之現(xiàn)代女性常身兼工作、家庭多重角色,易出現(xiàn)焦慮、抑郁等負(fù)面情緒。EM高復(fù)發(fā)、終生性的疾病特點(diǎn),也嚴(yán)重影響患者的生命質(zhì)量。據(jù)報道因痛經(jīng)、明顯月經(jīng)異常及不孕等導(dǎo)致EM合并抑郁、焦慮者占35%～50%[12]。情志的變化首先影響氣,氣血輔車相依,氣的運(yùn)行正常與否直接關(guān)系到血的行與止、順與逆,情志之郁致氣機(jī)不利,血行失暢,發(fā)為氣滯血瘀。寒凝血瘀、腎虛血瘀證是AM常見證型。與EM比較,AM子宮內(nèi)膜異位的位置較近,局限在子宮肌層,正對中醫(yī)理論寒邪性凝滯,主收引的特點(diǎn)。女本陰體,陰邪易襲。過食生冷、冒雨涉水等攝生不慎,易感寒邪。腎為元陽之本,五臟陽氣,非此不能發(fā)。腎虛陽氣不足,陰寒內(nèi)生。血遇寒則凝,血泣不行,出現(xiàn)形寒肢冷、小腹冷痛等寒凝血瘀之象。此外《景岳全書·婦人規(guī)》指出:“婦人久癥宿痞,脾腎必虧?！别鲅站脤?dǎo)致腎虛,形成惡性循環(huán)。

3.2 用藥規(guī)律 EM和AM相同高頻藥物為當(dāng)歸、川芎、丹參、赤芍、牡丹皮、五靈脂、三棱、莪術(shù)、桂枝、香附、延胡索、烏藥、白芍、甘草、黨參、黃芪、茯苓。其中,當(dāng)歸、川芎、丹參、赤芍、牡丹皮、五靈脂能活血化瘀,三棱、莪術(shù)善破血消癥,桂枝溫通血脈,白芍、甘草緩急止痛,黨參、黃芪、茯苓補(bǔ)氣健脾。符合EM血瘀為本的病機(jī),也體現(xiàn)了現(xiàn)代醫(yī)家論治以氣血同調(diào)、標(biāo)本兼治為原則。不同點(diǎn)在于,治療AM多用生蒲黃、川續(xù)斷、炙甘草等補(bǔ)腎止血之品?！侗静輩R言》:“蒲黃,血分行止之藥也,主諸家失血?！逼腰S,味甘,性平,入肝、心包經(jīng),功在收斂止血、活血化瘀,正對AM月經(jīng)量多的特點(diǎn)。EM、AM用藥均以溫性、平性、微寒藥為主。此病病情復(fù)雜,病程長,往往呈虛實(shí)夾雜之象?，F(xiàn)代醫(yī)家用藥力求平和,不過用大寒、大熱之品。治療EM藥以苦味為主,AM藥甘、苦、辛味為多?，F(xiàn)代藥理研究表明:苦味藥可改善血液成分,促進(jìn)血液循環(huán)[14]。甘味能和能緩,運(yùn)用甘味藥治療癥瘕諸疾意在緩急止痛,緩消癥塊。辛味藥屬陽,能散能行,有行氣行血之功。甘辛相配也可和營止痛[13]。在歸經(jīng)方面,二者用藥主歸肝脾腎心經(jīng),以肝經(jīng)最多見。肝木喜條達(dá),主疏泄,調(diào)暢情志。從肝論治EM,既疏暢氣血,并兼顧對女性心理的重視?！澳I主生殖”,EM患者中40%～50%合并不孕[15],不孕女性中AM發(fā)病率為24.4%[16]。研究表明,補(bǔ)腎活血中藥可改善EM不孕患者血清雌激素、孕酮水平,增加內(nèi)膜同源異形A10蛋白含量,降低內(nèi)膜同源異形A10 DNA甲基化率[17]。脾居中央,為氣機(jī)之樞,氣血生化之源。補(bǔ)脾胃使納運(yùn)旺盛,鼓舞正氣,祛邪外出;調(diào)脾胃,可調(diào)節(jié)推動全身氣機(jī),防止痰濕瘀血等病理產(chǎn)物積聚。此外,《黃帝內(nèi)經(jīng)》云:“諸痛癢瘡皆屬于心”,疼痛是本病常見癥狀,心經(jīng)藥物的使用,驗(yàn)證了中醫(yī)經(jīng)典的臨床價值。

關(guān)聯(lián)規(guī)則分析中,EM常用藥對以當(dāng)歸配它藥多見,配伍藥物包括川芎、延胡索、赤芍、三棱等。子宮內(nèi)膜異位,周期性的出血不循常道?！端帉W(xué)大辭典》言:“當(dāng)歸因能調(diào)氣養(yǎng)血,使氣血各有所歸,故名當(dāng)歸?！碑?dāng)歸配伍上述活血、行氣、破血之品,可使瘀血得消,氣滯得通,氣血?dú)w于常道。AM高頻藥除理氣化瘀消癥藥對配伍外,還有桂枝配茯苓,蒲黃配延胡索。桂枝性溫助陽,茯苓甘淡滲濕,二者相配可消寒濕于無形。蒲黃配延胡索可行氣化瘀止血,兼顧標(biāo)本。聚類分析中,EM前3類藥皆能理氣活血、化瘀止痛。AM第1類藥為五靈脂、延胡索、炒蒲黃,配伍可化瘀止血。第2類為黃芪、赤芍、莪術(shù),相伍能補(bǔ)氣活血。AM第3類與EM第4類相似,多一味當(dāng)歸。藥理研究表明,當(dāng)歸多糖可刺激造血微環(huán)境形成,促其釋放造血生長因子,促進(jìn)人體造血功能[18]。當(dāng)歸補(bǔ)血活血,活血同時兼有補(bǔ)益之功。復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析所得二者核心處方皆在桂枝茯苓丸合三棱丸基礎(chǔ)上進(jìn)行加減。桂枝茯苓丸為《金匱要略》名方,可緩消癥塊于無形,治療癥痼為害?，F(xiàn)代網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)表明,桂枝茯苓丸可作用于周期蛋白依賴激酶1、核受體輔激活物2、促分裂原活化的蛋白激酶8等細(xì)胞增殖相關(guān)細(xì)胞因子和激素受體,改善EM、AM相關(guān)癥狀[19]。三棱丸源自《經(jīng)驗(yàn)良方》,由三棱、莪術(shù)兩藥組成。三棱為血中之氣藥,莪術(shù)為氣中之血藥,同用可治療癥瘕積聚、瘀血經(jīng)閉、行經(jīng)腹痛等病。三棱丸通過抑制血管生成因子血管內(nèi)皮生長因子、腫瘤壞死因子-α水平抗EM血管生成[20],具有顯著的鎮(zhèn)痛、抗炎作用[21-22]。不同點(diǎn)在于,EM處方多配伍當(dāng)歸、川芎等理氣活血之品。與高頻氣滯血瘀證呼應(yīng),也體現(xiàn)了現(xiàn)代醫(yī)家對情志因素的重視。AM用藥多加黃芪等補(bǔ)益之品。黃芪為補(bǔ)氣要藥,氣能生血攝血,有效改善AM月經(jīng)過多、貧血癥狀。

現(xiàn)代醫(yī)家論治子宮異位性疾病以血瘀為基點(diǎn),活血化瘀;主張肝脾腎同調(diào),酌情配伍心經(jīng)藥物;用藥平和,不過用大寒、大熱之品。同時治療EM和AM各有側(cè)重,治療EM以理氣化瘀為主,重視調(diào)暢情志;治療AM在活血消癥的基礎(chǔ)上,重視治標(biāo),止血補(bǔ)虛,多配伍益氣補(bǔ)腎,化瘀止血之品[23]。