中醫(yī)藥治療2型糖尿病合并肥胖的研究進(jìn)展

徐媛穎 王 琪 陳 琳 汪紅平 沙雯君 雷 濤

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院內(nèi)分泌科,上海,200062)

隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展和人民生活水平的提高,糖尿病、肥胖等代謝性疾病在全球范圍內(nèi)日益流行。2型糖尿病是一種持續(xù)高血糖狀態(tài)的慢性代謝性疾病。肥胖是指長期的能量攝入超過消耗而致脂肪慢性累積的疾病,是2型糖尿病的常見伴發(fā)癥與危險(xiǎn)因素。2型糖尿病合并肥胖可顯著增加機(jī)體心血管事件以及其他慢性并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)[1]。糖尿病患者比非糖尿病患者合并大血管病變危險(xiǎn)性增加3倍左右[2],肥胖又是大血管病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,約四分之一的冠心病可由肥胖引起[3]。2型糖尿病合并肥胖患者呼吸暫停綜合征患病率高達(dá)86%[4]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療2型糖尿病合并肥胖多采用藥物,如胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑、腸道脂肪酶抑制劑等,以及代謝性手術(shù)治療,但藥物易引起胃腸道反應(yīng),部分患者難以耐受,而代謝性手術(shù)等有創(chuàng)治療具有一定的風(fēng)險(xiǎn)性且易導(dǎo)致營養(yǎng)吸收不良及其他并發(fā)癥。中醫(yī)療法具有整體審察、病證結(jié)合、無創(chuàng)和不良反應(yīng)少等優(yōu)勢(shì),2型糖尿病合并肥胖患者亦能從中獲益,本文將從2型糖尿病合并肥胖的中醫(yī)病因病機(jī)、辨證分型和中醫(yī)治療方面作概括綜述,以期為預(yù)防和延緩糖尿病及其并發(fā)癥進(jìn)展提供更多臨床應(yīng)用方向。

1 2型糖尿病合并肥胖的病因病機(jī)

1.1 病因

1.1.1 膏脂堆積 《素問·通評(píng)虛實(shí)論》曰:“甘肥貴人,則膏粱之疾也?！薄鹅`樞·衛(wèi)氣失?！吩?“人有脂,有膏,有肉……膏人,縱腹垂腴;肉人者,上下容大;脂人者,雖脹不能大者?！睂⒎逝种朔譃椤案嗳恕薄爸恕薄叭馊恕?。其中“膏人”形體肥胖,脂肪堆積于腰腹,多見腹部寬縱、脂肉下垂;“肉人”形體寬大,但皮肉厚實(shí),體質(zhì)壯盛;“脂人”形體勻稱,無過于肥大的部位,皮肉質(zhì)地中等,皮膚飽滿[5]?！案嗳恕迸c現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的腹型肥胖人群不謀而合,腹型肥胖又是2型糖尿病主要危險(xiǎn)因素[6]。脂肪細(xì)胞分泌釋放脂肪因子和炎癥介質(zhì)如腫瘤壞死因子-α(Tumor Necrosis Factor-α,TNF-α)、白細(xì)胞介素-3(Interleukin,IL-3)、干擾素-α2(Interferon-α2,IFN-α2)等[7],導(dǎo)致糖尿病及其慢性并發(fā)癥。合并腹型肥胖的糖尿病患者內(nèi)臟脂肪體積增高明顯[8],故脂肪堆積導(dǎo)致的腹型肥胖是罹患2型糖尿病的重要因素。飲食失節(jié)是脂肪異常堆積的主要原因,過食膏粱厚味,日久脾失健運(yùn),導(dǎo)致過量的水谷不能轉(zhuǎn)化為精微,脂肪異常堆積,形成肥胖?！毒霸廊珪吩?“消渴者,其為病之肇端,皆膏粱肥甘之氣?！爆F(xiàn)代醫(yī)學(xué)亦將飲食列為2型糖尿病發(fā)生重要因素[9],二者觀點(diǎn)一致。長期過量攝食促進(jìn)胰島素大量分泌以維持血糖穩(wěn)定,導(dǎo)致高胰島素血癥和胰島素抵抗及其相關(guān)的肝臟等靶器官糖代謝紊亂,如肝糖輸出增多、游離脂肪酸增高、外周組織胰島素抵抗等,發(fā)生2型糖尿病,同時(shí)這些代謝紊亂又進(jìn)一步加重肥胖和脂肪分布異常,形成肥胖與糖代謝紊亂的惡性循環(huán),加重疾病進(jìn)展[10]。此外,久坐久臥之人,傷肉耗氣,氣虛推動(dòng)無力,津液輸布障礙,停為痰濕,造成脂肪堆積發(fā)為肥胖,并引起多種肥胖相關(guān)的代謝紊亂和糖尿病。

1.1.2 情志失調(diào) 《素問·陰陽應(yīng)象大論》云:“人有五藏,化五氣,以生喜怒悲憂恐。”說明人的情志活動(dòng)是正常生理現(xiàn)象。五臟對(duì)應(yīng)相關(guān)情志活動(dòng),當(dāng)情志過極時(shí),影響臟腑功能,正如《素問·舉痛論》曰:“喜怒不節(jié)則傷臟。”使得肝氣機(jī)不暢,脾運(yùn)化失調(diào),則痰濕內(nèi)停發(fā)為肥胖。同理,肝郁不疏,郁久化火,灼傷胃陰,發(fā)為消渴,正如《雜病源流犀燭·三消源流》中道:“消渴病上中下雖似不同,其病原總屬厥陰,厥陰者風(fēng)木之臟也……有郁于本臟者,則肝得邪而實(shí),因而乘其所勝,陽明受之……”《靈樞·師論》有“胃中熱則消谷,令人懸心善饑”?？梢?情志失調(diào)影響肝脾等臟腑功能,發(fā)為消渴。

1.2 病機(jī) 2型糖尿病合并肥胖的基本病機(jī)為脾氣虧虛,肝氣郁結(jié),導(dǎo)致痰濕、氣郁、內(nèi)熱、血瘀。其中脾氣虧虛是引起糖尿病合并肥胖的重要內(nèi)在因素。正如《脾胃論·脾胃盛衰論》指出:“百病皆由脾胃衰而生也?！逼馓撊?運(yùn)化無力,痰濁內(nèi)生,堆積而發(fā)為肥胖。《靈樞·本臟篇》有“脾脆,則善病消癉易傷”之論述,指出脾虛亦引發(fā)消渴?！端貑枴て娌≌摗酚小胺收吡钊藘?nèi)熱,甘者令人中滿,故其氣上溢,轉(zhuǎn)為消渴”的說法,中滿即指痰濕、氣郁。痰濕、氣郁均可生熱,熱灼血絡(luò),形成瘀血。《醫(yī)學(xué)正傳》中也提到:“津液稠黏,為痰為飲,積久滲入脈中,血為之濁?！碧崾咎叼龌ド?共同致病。故2型糖尿病合并肥胖的病機(jī)與肝脾等臟腑功能失調(diào)導(dǎo)致痰濕、氣郁、內(nèi)熱、血瘀有關(guān)。

綜上所述,2型糖尿病合并肥胖虛實(shí)夾雜,實(shí)多虛少。實(shí)在氣郁、內(nèi)熱、痰濕、瘀血,虛在脾氣不足。

2 2型糖尿病合并肥胖的辨證分型

2型糖尿病合并肥胖,目前尚無統(tǒng)一分型標(biāo)準(zhǔn),需要各醫(yī)家依據(jù)自身經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行辨證分型,目前醫(yī)家對(duì)2型糖尿病合并肥胖辨證分型主要包括:肝胃郁熱證、痰濕內(nèi)蘊(yùn)證、痰瘀互結(jié)證。

2.1 肝胃郁熱證 現(xiàn)代人生活快節(jié)奏、情志不暢、嗜肥甘,易致肝氣不疏、肝郁氣滯,久而氣郁化火,陰傷燥熱,中傷脾胃,發(fā)為2型糖尿病合并肥胖。反過來,在2型糖尿病合并肥胖早期,患者或因憂思傷脾及肝,壅郁化熱;或因久嗜厚味,胃中積滯日久化熱,反向克制于肝導(dǎo)致肝氣不舒,氣機(jī)受阻,壅郁體內(nèi)化為熱邪。二者互為因果。趙蕾和郭志芹[11]發(fā)現(xiàn)2型糖尿病合并肥胖證型分布由多至少排列,氣郁化熱證為主,占到33.0%。肝氣郁滯,久而化熱,肝熱橫逆犯胃,氣郁化熱證與肝胃郁熱證關(guān)系密切。張彥利等[12]也認(rèn)為糖尿病合并肥胖多為肝胃郁熱,中土不運(yùn)。馮甜甜[13]的研究表明肝胃郁熱證引起胰島B細(xì)胞功能低下,胰島素分泌不足,糖尿病胰島素抵抗。可見,肝胃郁熱證是2型糖尿病合并肥胖的主要證型之一。

2.2 痰濕內(nèi)蘊(yùn)證 隨著生活飲食水平的提高,中老年人過食肥甘,肥者令人內(nèi)熱,甘者令人中滿,過食則胃納不下,脾失運(yùn)化,津液于人體內(nèi)留滯,從而滋生痰飲,膏濁痰濕不化而肌膚肥,誘發(fā)2型糖尿病合并肥胖[14]。王家樂等[15]對(duì)220例2型糖尿病患者中醫(yī)分型發(fā)現(xiàn),以痰濕內(nèi)蘊(yùn)證最常見(44.55%),且痰濕內(nèi)蘊(yùn)證者體質(zhì)量指數(shù)、空腹血糖、糖化血紅蛋白均明顯升高,提示痰濕內(nèi)蘊(yùn)證2型糖尿病患者合并肥胖、糖代謝紊亂程度較其他辨證分型更為嚴(yán)重。近年研究發(fā)現(xiàn),痰濕困脾證患者合并胰島素抵抗、血脂代謝紊亂、血清炎癥介質(zhì)水平(如TNF-α、血清脂肪因子瘦素)升高等比其他證型更為顯著可能加重肥胖及其相關(guān)糖脂代謝紊亂、加速高血糖及其并發(fā)癥進(jìn)展[,16-17]。胰島素抵抗貫穿于2型糖尿病的發(fā)生、發(fā)展整個(gè)病情中,魏文著等[18]提出痰濕內(nèi)蘊(yùn)是2型糖尿病合并肥胖及其胰島素抵抗最主要的致病因素。王志塔等[19]通過攝食肥甘厚味致大鼠內(nèi)生痰濕,發(fā)現(xiàn)痰濕穩(wěn)定提高2型糖尿病大鼠造模成模率,支持了痰濕內(nèi)蘊(yùn)證是2型糖尿病合并肥胖的主要辨證分型之一。

2.3 痰瘀互結(jié)證 除痰濕外,痰瘀互結(jié)為2型糖尿病合并肥胖另一病機(jī)。張從正的《儒門事親》云:“內(nèi)有瘀血?jiǎng)t氣為血,不得上升,水津涸,不能隨氣上升,是以發(fā)渴?！庇钟小堆C論》曰:“瘀血在里,則口渴?！敝赋鲳鲅N(yùn)于糖尿病病程中。而“津血同源”,津液不化為痰,血行不暢為瘀。飲食不調(diào),嗜食膏粱厚味,蓄積體內(nèi),不得消耗,釀生痰濁,閉阻經(jīng)絡(luò),氣血運(yùn)行不暢,停而成瘀,致痰瘀互結(jié)。腹型肥胖合并其他疾病時(shí),痰瘀互結(jié)是主因[20]。近年研究亦支持痰瘀互結(jié)為2型糖尿病合并肥胖發(fā)病重要因素。胡爽[21]收集158例超重及2型糖尿病合并肥胖患者病例,發(fā)現(xiàn)濕熱困脾兼血瘀型(42例,26.58%)者所占比例較高,濕熱困脾生痰,兼血瘀可歸屬為痰瘀互結(jié)證。張雪辰[22]統(tǒng)計(jì)分析162篇關(guān)于糖尿病合并肥胖相關(guān)文獻(xiàn),共涉及14種中醫(yī)證型,次數(shù)在20次以上的證型有6種,其中痰瘀互阻證出現(xiàn)頻次32次,文獻(xiàn)出現(xiàn)頻率19.75%。彭磊[23]造模出了痰瘀互結(jié)證大鼠模型,模型組的大鼠體質(zhì)量明顯增加,空腹血糖、血清胰島素和胰島素抵抗指數(shù)均明顯升高,間接證實(shí)了痰瘀互結(jié)可導(dǎo)致肥胖相關(guān)代謝紊亂進(jìn)而發(fā)展成2型糖尿病。

3 2型糖尿病合并肥胖辨證施治

3.1 肝胃郁熱證 肝胃郁熱證,肝氣郁結(jié)化熱,熱邪橫逆犯胃。治則宜采用疏肝開郁清熱和胃之法使肝氣疏泄,脾得以升清,胃得以和降,則郁熱自除。張壓西等[24]選用茵芩清肝湯清熱利濕疏肝,發(fā)現(xiàn)該方改善胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)和血脂代謝紊亂,增強(qiáng)胰島素敏感性。近年研究證實(shí)2型糖尿病合并肥胖發(fā)病機(jī)制與炎癥顯著相關(guān)[25]。茵芩清肝湯中重用黃芩,黃芩降脂減重[26],并有一定抗炎作用,可通過抑制和信號(hào)通路活化來抗炎,改善肥胖和胰島素抵抗[27-28]。陸源源[29]整理了劉永年教授治療糖尿病合并肥胖的經(jīng)驗(yàn)方,劉教授善運(yùn)用疏肝柔肝法,方中以白芍、柴胡、赤芍入肝經(jīng),以達(dá)疏肝氣、調(diào)氣血之效,達(dá)到相對(duì)的穩(wěn)態(tài),給津液、濁瘀消散以通路,對(duì)增加糖的利用以降低血糖水平、減少七情致郁引起血糖的波動(dòng),并在臨床取得療效。周倩云等[30]研究分析清熱降濁方對(duì)于2型糖尿病合并肥胖患者中醫(yī)癥狀及多靶點(diǎn)治療代謝綜合征臨床機(jī)制,清熱降濁方中大黃蕩滌腸胃,黃連為瀉火解毒,知母可清肺胃之實(shí)熱,黃連及大黃可調(diào)節(jié)中焦氣機(jī),加速脾胃轉(zhuǎn)輸和運(yùn)化,全方配伍共起開郁清熱、開化郁濁功效。治療后患者體質(zhì)量減輕、血糖、血脂、血壓及胰島素敏感、胰島素抵抗指數(shù)較治療前明顯改善。此方中含有大量清熱藥,如大黃、黃連、知母等,現(xiàn)代研究表明清熱藥具有抗炎作用,從而可以發(fā)揮降糖減脂作用[31]。米佳[32]在2型糖尿病合并肥胖大鼠模型上用酸苦通調(diào)法,《黃帝內(nèi)經(jīng)》言“酸入肝……酸瀉之”,即酸入肝為瀉,如白芍?？辔端幎酁榍鍩崴?可選大黃、黃連、黃芩等,清其肝火,降其胃熱,抑制了糖尿病大鼠Vaspin(內(nèi)臟脂肪組織衍生絲氨酸蛋白酶抑制劑)、單核細(xì)胞趨化蛋白-1、核因子κB的表達(dá),最終達(dá)到降脂目的,顯著降低糖尿病大鼠的血清Vaspin及TNF-α、IL-6等炎癥介質(zhì)的水平改善胰島素抵抗。酸苦通調(diào)法正是通過肝的疏泄,胃的降濁,使血糖有序疏導(dǎo),類似于B細(xì)胞通過分泌胰島素減少血糖來源和增加去路而達(dá)到降糖目的[33]。

3.2 痰濕內(nèi)蘊(yùn)證 痰濕內(nèi)蘊(yùn)證,脾虛不運(yùn),痰濕困脾,治療原則宜采用健脾化痰祛濕之法,使得脾氣健運(yùn),水谷之精氣正常輸布?；⑾渤傻萚34]采用健脾化濕法,擬方補(bǔ)中益氣湯合五苓散加減,方中重用黃芪、黨參補(bǔ)氣,并選用多味化濕藥,如豬苓、澤瀉以達(dá)利濕之效,方中白術(shù)、茯苓均可健脾,白術(shù)兼補(bǔ)氣,茯苓亦可利濕。治療2個(gè)月后發(fā)現(xiàn)中醫(yī)健脾化濕法可有效控制2型糖尿病患者血糖及體質(zhì)量。周歡等[35]選用平陳湯加減,健脾除濕,取“辛通苦降”之意,方中半夏辛溫,除濕化痰,降逆氣。陳皮導(dǎo)滯消痰利水,茯苓淡滲利水除濕;蒼術(shù)燥濕健脾,厚樸苦降下氣瀉滿。該方治療2型糖尿病前期肥胖患者、胰島素抵抗指數(shù)以及空腹血糖、腰圍、體質(zhì)量指數(shù)、血脂和血尿酸方面都優(yōu)于對(duì)照組。以上中藥方劑,均有健脾益氣,化痰祛濕之效。從現(xiàn)代藥理研究角度,健脾益氣藥如人參中的皂苷CK具有改善糖尿病小鼠脂代謝的作用[36]、甘草中含有甘草苷這一成分,其主要通過調(diào)控磷脂酰肌醇-3-激酶-蛋白激酶B(Phosphatidylinositol-3-kinase-protein Kinase B，PI3K/AKT)信號(hào)通路、Ras信號(hào)通路發(fā)揮治療糖尿病的作用[37],化濕藥如蒼術(shù)具有抑制糖原生成、抗炎、調(diào)節(jié)糖脂代謝等作用[38],茯苓一定程度上改善糖尿病引起脂代謝紊亂情況[39]?？梢?運(yùn)用經(jīng)典方劑,健脾化痰除濕法在治療2型糖尿病合并肥胖方面有重要的臨床價(jià)值。

3.3 痰瘀互結(jié)證 痰瘀互結(jié)證,脾虛生痰化熱,熱灼血絡(luò),形成瘀血,痰瘀互結(jié),治則健脾化痰,活血化瘀。葉蕾和倪林[40]根據(jù)患者氣虛、痰瘀互結(jié)的病機(jī)特點(diǎn),治以益氣健脾化痰、活血化瘀。方中選用黃芪、白術(shù)益氣健脾;陳皮理氣健脾,與半夏合用加強(qiáng)燥濕化痰之效,澤瀉利水滲濕化濁,黃連清熱瀉火,防止脾虛日久引發(fā)中滿內(nèi)熱,再添丹參、三七粉、赤芍活血化瘀,用雞血藤活血通絡(luò)之品?，F(xiàn)代藥理學(xué)表明,黃芪可降低機(jī)體膽固醇與三酰甘油水平,并提高機(jī)體脂肪細(xì)胞中2-脫氧-3H-D-葡萄糖的攝取率,還可直接作用于C2C12細(xì)胞的胰島素抵抗,調(diào)節(jié)機(jī)體胰島素受體底物(Insulin Receptor Substrate,IRS)1通路,減少炎癥介質(zhì)表達(dá),從而發(fā)揮降脂降糖作用[41]。黃連主要成分小檗堿可以改善胰島素敏感性,達(dá)到降糖效果[42-43]。三七有活血化瘀的功效,且能降糖降脂[44]。觀察結(jié)果顯示,采用中西藥聯(lián)合治療后患者血糖水平、血脂水平、胰島素抵抗指數(shù)、體質(zhì)量指數(shù)改善效果均較單純西藥治療更為理想(P<0.05)。此外,陳忠山[45]使用金麥溫膽湯加減治療痰瘀互結(jié)型2型糖尿病患者,顯著降低了患者空腹及餐后血糖、糖化血紅蛋白、總膽固醇、低密度脂蛋白等代謝指標(biāo)。金麥溫膽湯方中瓜蔞清熱滌痰,理氣寬胸;丹參活血祛瘀,清心除煩,二者為君藥,半夏燥濕化痰配伍麥冬生津潤燥不傷津液,竹茹?；療崽?郁金活血化瘀、行氣解郁,全方潤燥相濟(jì),痰瘀并治。由此可見,治療2型糖尿病合并肥胖采用化痰祛瘀法,往往取得顯著療效。

4 小結(jié)

綜上所述,可以認(rèn)為2型糖尿病合并肥胖虛實(shí)夾雜,實(shí)多虛少。實(shí)在氣郁、內(nèi)熱、痰濕、瘀血,虛在脾氣不足。2型糖尿病合并肥胖辨證分型主要為肝胃郁熱證、痰濕內(nèi)蘊(yùn)證、痰瘀互結(jié)證。論治時(shí)應(yīng)辨證施治。臨床實(shí)踐表明中藥在治療2型糖尿病合并肥胖方面有顯著療效,并且運(yùn)用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)手段驗(yàn)證服用中藥后可以明顯改善患者糖脂代謝、胰島素抵抗、增加胰島素敏感性,作用機(jī)制主要為抑制和活化胰島素抗體相關(guān)炎癥介質(zhì)信號(hào)通路,調(diào)節(jié)相關(guān)炎癥介質(zhì)。應(yīng)用中醫(yī)藥治療2型糖尿病合并肥胖,既減少西藥相關(guān)不良反應(yīng)、同時(shí)有助于改善胰島素抵抗和炎癥反應(yīng)等多種糖尿病代謝紊亂,發(fā)揮中醫(yī)“治未病”優(yōu)勢(shì),從而防治結(jié)合,為預(yù)防和延緩糖尿病及其并發(fā)癥進(jìn)展提供更多臨床應(yīng)用方向。