癲癇患者睡眠障礙與認(rèn)知功能障礙的研究進(jìn)展

張鶴群綜述， 馬 磊審校

癲癇是中樞神經(jīng)系統(tǒng)常見(jiàn)的慢性疾病，目前全世界有超過(guò)7000萬(wàn)人受到影響[1]。我國(guó)癲癇的患病率在4‰到7‰之間，活動(dòng)性癲癇患病率約為4.6‰，每年新增癲癇患者40萬(wàn)余例[2]。癲癇的自然病程較長(zhǎng)，不僅具有持久性的癲癇發(fā)作傾向，而且常共患其他疾病。認(rèn)知功能障礙是癲癇患者的常見(jiàn)伴隨癥狀[2～4]，嚴(yán)重的認(rèn)知功能障礙可影響患者的人際交往、工作、學(xué)習(xí)能力，使患者的生活質(zhì)量不同程度受損，因此癲癇患者伴有認(rèn)知功能障礙不容忽視。目前癲癇患者認(rèn)知障礙的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，治療手段比較匱乏、治療效果仍不理想。睡眠障礙也是癲癇患者的常見(jiàn)伴隨癥狀[5]，良好的睡眠在維持身體健康和中樞神經(jīng)系統(tǒng)正常功能方面具有重要作用，睡眠障礙可能是影響癲癇患者認(rèn)知功能的因素之一。本文就癲癇患者認(rèn)知功能障礙、睡眠障礙及兩者的關(guān)系予以綜述。

1 癲癇患者的認(rèn)知功能障礙

1.1 患病率 認(rèn)知功能是指人類(lèi)各種有意識(shí)的精神活動(dòng)，它在覺(jué)醒狀態(tài)下時(shí)刻存在，認(rèn)知功能由多個(gè)認(rèn)知域組成，包括記憶、計(jì)算、時(shí)間和空間定向能力、結(jié)構(gòu)能力、執(zhí)行能力、語(yǔ)言理解和表達(dá)及應(yīng)用等方面。癲癇患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)較正常人群顯著增高，有近一半的癲癇患者伴有不同程度的認(rèn)知功能障礙[2～4]，主要表現(xiàn)為感知受損、注意力下降、記憶障礙以及抽象概括、思維推理、計(jì)劃判斷、計(jì)算能力、詞匯表達(dá)能力減退等。Witt等對(duì)247例未經(jīng)治療的新診斷癲癇患者進(jìn)行認(rèn)知功能測(cè)試表明，49.4%的患者出現(xiàn)注意和執(zhí)行功能障礙，47.8%的患者出現(xiàn)記憶障礙[6]。兒童及老年癲癇患者認(rèn)知功能損害的患病率似乎更高。Cormack等對(duì)79例患兒的神經(jīng)心理測(cè)試結(jié)果顯示，57%的兒童存在智力功能障礙[7]。另一項(xiàng)對(duì)257例老年初發(fā)局灶性癲癇患者(60～95歲)進(jìn)行執(zhí)行功能評(píng)估表明，15.2%的患者存在輕度執(zhí)行功能損害，43.2%的患者存在顯著執(zhí)行功能損害[8]。

1.2 病因及影響因素 癲癇伴認(rèn)知功能損害的原因復(fù)雜，臨床中常見(jiàn)的癲癇患者認(rèn)知功能損害是多因素綜合作用的結(jié)果，目前認(rèn)為與癲癇的病程、類(lèi)型、解剖部位、起病年齡、異常放電、發(fā)作頻率及持續(xù)時(shí)間、抗癲癇藥物(antiepileptic drugs，AEDs)以及社會(huì)心理因素等諸多因素相關(guān)[9，10]。在動(dòng)物研究中發(fā)現(xiàn)，誘發(fā)大鼠癲癇發(fā)作伴有大量的能量消耗，被認(rèn)為會(huì)導(dǎo)致腦組織氧化應(yīng)激及自由基生成增加[11]。出生后第一年起病的癲癇兒童智力障礙的發(fā)生率高達(dá)82.4%，癲癇起病年齡可能是智力功能的最佳預(yù)測(cè)因子[7]?？拱d癇藥物通過(guò)降低神經(jīng)元的興奮性而發(fā)揮抑制神經(jīng)元異常放電及抗癲癇的作用，但由于缺乏特異性，即在抑制異常神經(jīng)元放電的同時(shí)，也抑制了正常神經(jīng)元的電活動(dòng)，在一定程度上會(huì)造成認(rèn)知功能損害。傳統(tǒng)AEDs對(duì)認(rèn)知功能的影響較嚴(yán)重，新型AEDs相比傳統(tǒng)AEDs對(duì)認(rèn)知功能的影響較小，甚至能夠部分改善認(rèn)知功能。在傳統(tǒng)AEDs中，普遍認(rèn)為苯巴比妥對(duì)認(rèn)知功能的影響較嚴(yán)重[12]。新型 AEDs的代表性藥物有拉莫三嗪、左乙拉西坦、拉科酰胺等。左乙拉西坦可能有助于改善回憶、語(yǔ)言、人際關(guān)系敏感和偏執(zhí)等神經(jīng)心理功能[13]。Meador等對(duì)健康受試者的研究證明，與卡馬西平組對(duì)比，拉科酰胺組受試者顯示了較好的認(rèn)知功能評(píng)分[14]。據(jù)報(bào)道吡侖帕奈和拉科酰胺的輔助治療不會(huì)對(duì)認(rèn)知產(chǎn)生負(fù)面影響，拉科酰胺對(duì)執(zhí)行功能和記憶評(píng)分具有部分改善作用[15]。Brodbeck等收集分析了119例患者的數(shù)據(jù)，在長(zhǎng)期使用拉莫三嗪過(guò)程中，患者的認(rèn)知功能沒(méi)有明顯變化[16]。一項(xiàng)對(duì)834例癲癇患者研究表明，認(rèn)知功能特別是執(zhí)行功能與同時(shí)服用抗癲癇藥物的個(gè)數(shù)及每日劑量呈負(fù)相關(guān)[17]。Pulsipher等對(duì)新發(fā)的特發(fā)性全面性癲癇兒童進(jìn)行全腦MRI檢查證實(shí)，患兒丘腦體積減少增快，前額白質(zhì)體積增加減慢[18]，新近發(fā)病的青少年肌陣攣癲癇患者(Juvenile myoclonic epilepsy，JME)也表現(xiàn)出類(lèi)似的腦部特征，通過(guò)與健康對(duì)照組和新近發(fā)病的伴有中央-顳區(qū)棘波的良性兒童癲癇進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)JME患者執(zhí)行功能受損與丘腦和額葉體積異常相關(guān)[19]。隨著癲癇病程的延長(zhǎng)，慢性顳葉癲癇患者表現(xiàn)出小腦體積減小[20]，Hellwig等認(rèn)為在顳葉癲癇患者中，認(rèn)知功能與總腦體積及小腦體積都顯示出相關(guān)性，其中左側(cè)小腦的相關(guān)性最強(qiáng)，而左側(cè)小腦體積同時(shí)受年齡和癲癇病程的影響[21]。通過(guò)彌散張量成像發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組相比，顳葉癲癇患者出現(xiàn)腦白質(zhì)異常區(qū)域，可能會(huì)造成認(rèn)知功能障礙[22]。

2 癲癇患者的睡眠障礙

睡眠和癲癇有著復(fù)雜的關(guān)系，癲癇及其治療會(huì)擾亂睡眠，可造成睡眠障礙等一系列問(wèn)題，睡眠問(wèn)題又會(huì)對(duì)癲癇控制產(chǎn)生不利影響，導(dǎo)致兩者的惡性循環(huán)，因此癲癇患者的睡眠管理也是癲癇治療的重要方面。睡眠障礙是癲癇患者經(jīng)常報(bào)告的癥狀，與普通健康人群相比，癲癇患者合并睡眠障礙的患病率較高，可表現(xiàn)為多種形式的睡眠障礙：失眠、異態(tài)睡眠、阻塞性睡眠呼吸暫停、過(guò)度日間嗜睡、發(fā)作性睡病、不寧腿綜合征等。

2.1 癲癇對(duì)睡眠的影響 部分性癲癇患者的睡眠障礙發(fā)生率是健康對(duì)照組的兩倍，大多數(shù)睡眠領(lǐng)域明顯受到干擾，而且癲癇患者伴有明顯的生活質(zhì)量受損，睡眠障礙進(jìn)一步加劇了這一點(diǎn)[5]。Gutter等對(duì)130例癲癇兒童的研究發(fā)現(xiàn)，癲癇兒童與同年齡、同性別的非癲癇兒童相比，睡眠質(zhì)量更差，睡眠障礙發(fā)生率更高[23]。另一項(xiàng)對(duì)成年癲癇患者的研究中也表明癲癇患者的睡眠障礙發(fā)生率和日間過(guò)度嗜睡的發(fā)生率高于對(duì)照組[24]。癲癇的類(lèi)型與睡眠碎裂有關(guān)，特發(fā)性/家族性癲癇患兒的睡眠碎裂評(píng)分明顯高于癥狀性/隱匿性癲癇患兒[25]。癲癇患者睡眠質(zhì)量不佳主要包括失眠、睡眠呼吸暫停和入睡困難等，最近兩年沒(méi)有癲癇發(fā)作的患者失眠比例明顯較低，有癲癇發(fā)作的患者發(fā)生睡眠質(zhì)量差的風(fēng)險(xiǎn)較高[26]。同時(shí)癲癇患者伴有多種形式的睡眠結(jié)構(gòu)紊亂：主要表現(xiàn)為快速眼動(dòng)睡眠潛伏期延長(zhǎng)、快速眼動(dòng)睡眠期縮短、睡眠中覺(jué)醒時(shí)間延長(zhǎng)、總睡眠時(shí)間縮短、睡眠效率低下等。與控制性癲癇患者相比，難治性癲癇患者自我報(bào)告的夜間睡眠時(shí)間、白天睡眠時(shí)間、白天小睡次數(shù)、每天總睡眠時(shí)間、日間嗜睡及在前一周平均睡眠時(shí)間等方面均有顯著增加，但與控制性癲癇患者相比，在多導(dǎo)睡眠圖上顯示難治性癲癇患者的總睡眠時(shí)間明顯減少，睡眠潛伏期和快速眼動(dòng)睡眠潛伏期延長(zhǎng)，睡眠效率較差，頻繁入睡后覺(jué)醒，這種感知睡眠和實(shí)際睡眠之間的差異可能是由于難治性癲癇患者的睡眠碎片化、睡眠結(jié)構(gòu)紊亂和相關(guān)睡眠呼吸暫停等原因造成的[27]。一般癲癇發(fā)作和發(fā)作間期癲癇樣放電(interictal epileptiform discharges，IEDs)多發(fā)生于非快速眼動(dòng)(non-rapid eye movement，NREM)睡眠，較少發(fā)生于快速眼動(dòng)(rapid eye movement，REM)睡眠[28，29]，可能會(huì)影響患者的睡眠質(zhì)量。

2.2 睡眠障礙對(duì)癲癇的影響 睡眠障礙降低了患者的癲癇發(fā)作閾值，可能會(huì)誘發(fā)癲癇的發(fā)作[30，31]。Ismayilova等認(rèn)為伴有失眠的癲癇患者夜間癲癇發(fā)作及癲癇樣放電的頻率均顯著高于無(wú)失眠的癲癇患者[26]。有研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)癲癇患者失眠與其癲癇發(fā)作的頻率之間存在顯著的正相關(guān)[32]，老年癲癇患者中也發(fā)現(xiàn)睡眠健康狀況、癲癇的存在和當(dāng)前的癲癇控制程度之間存在顯著的相關(guān)性[33]。Haut等研究認(rèn)為睡眠時(shí)間的增加與癲癇發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)的降低有關(guān)[31]，而睡眠不足是兒童藥物難治性癲癇常見(jiàn)的誘發(fā)因素之一[34]。另一項(xiàng)對(duì)青少年肌陣攣癲癇患者隨訪6 m發(fā)現(xiàn)，睡眠質(zhì)量下降和日間嗜睡增加了癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)[35]。在新診斷的特發(fā)性全面性癲癇患者的雙側(cè)大腦半球和局灶性癲癇患者的病灶同側(cè)大腦半球，睡眠剝奪后表現(xiàn)出皮質(zhì)興奮性的增加，同時(shí)增加了腦電圖中癲癇樣放電的可能性[36]。因此，通過(guò)改善癲癇患者的睡眠質(zhì)量可能會(huì)對(duì)癲癇的控制產(chǎn)生積極的影響。Vendrame等對(duì)并存阻塞性睡眠呼吸暫停的癲癇患者，通過(guò)6 m的持續(xù)氣道正壓通氣治療后，顯著減少了癲癇發(fā)作次數(shù)[37]。有研究證實(shí)，阻塞性睡眠呼吸暫停導(dǎo)致的睡眠碎片化有助于致癇，對(duì)伴有阻塞性睡眠呼吸暫停的成人癲癇患者進(jìn)行持續(xù)氣道正壓通氣治療，改善了睡眠連續(xù)性和睡眠結(jié)構(gòu)，減少了發(fā)作間期癲癇樣放電[38，39]。

2.3 睡眠障礙對(duì)認(rèn)知功能的影響 目前已知睡眠質(zhì)量下降和睡眠結(jié)構(gòu)紊亂會(huì)對(duì)普通人群的情緒和生活質(zhì)量產(chǎn)生不良影響，睡眠剝奪會(huì)損害認(rèn)知任務(wù)的表現(xiàn)，通過(guò)良好的睡眠會(huì)增強(qiáng)認(rèn)知功能，包括視覺(jué)辨別、運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)和洞察力等。睡眠是記憶存儲(chǔ)的重要時(shí)期，在動(dòng)物研究中發(fā)現(xiàn)，小鼠被剝奪睡眠72 h后，小鼠海馬組織氧化/總谷胱甘肽比值和脂質(zhì)過(guò)氧化水平明顯升高，引起小鼠被動(dòng)回避任務(wù)缺陷，加用抗氧化劑后可減輕被動(dòng)回避任務(wù)缺陷和海馬脂質(zhì)過(guò)氧化水平增高[40]。Bellesi等發(fā)現(xiàn)小鼠慢性睡眠缺失會(huì)導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬功能持續(xù)增強(qiáng)，這些變化可能會(huì)增加大腦對(duì)其他形式損傷的易感性[41]。此外，研究人員通過(guò)藥物改善亨廷頓病小鼠紊亂的睡眠/覺(jué)醒周期，減緩了小鼠認(rèn)知能力的衰退[42]。Lambiase等對(duì)121例老年女性的睡眠狀況和執(zhí)行功能進(jìn)行了評(píng)估，發(fā)現(xiàn)睡眠效率較低與部分執(zhí)行功能測(cè)試表現(xiàn)較差相關(guān)[43]。根據(jù)一項(xiàng)對(duì)2474例社區(qū)女性15 y的隨訪研究，通過(guò)分析認(rèn)知能力與睡眠參數(shù)，表明認(rèn)知能力下降的女性伴有睡眠障礙的比例更高[44]。另一項(xiàng)對(duì)認(rèn)知正常的老年人4 y的跟蹤評(píng)估表明，睡眠潛伏期延長(zhǎng)(>30 min)、睡眠時(shí)間延長(zhǎng)(≥7.95 h)和睡眠時(shí)間較晚與認(rèn)知功能下降的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[45]。Chen等對(duì)7444例認(rèn)知完好且總體健康的老年女性進(jìn)行平均7 y多的跟蹤調(diào)查表明，睡眠時(shí)間縮短(≤6 h/晚)或睡眠時(shí)間延長(zhǎng)(≥8 h/晚)的女性輕度認(rèn)知損傷/癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn)較高，睡眠時(shí)間縮短輕度認(rèn)知障礙/癡呆癥風(fēng)險(xiǎn)增高約36%，睡眠時(shí)間延長(zhǎng)輕度認(rèn)知障礙/癡呆癥風(fēng)險(xiǎn)增高約35%[46]。也有證據(jù)顯示對(duì)于多發(fā)性硬化癥患者，阻塞性睡眠呼吸暫停和睡眠障礙與視覺(jué)記憶、言語(yǔ)記憶、執(zhí)行功能、注意力、處理速度和工作記憶受損顯著相關(guān)，有效的治療睡眠障礙將為改善多發(fā)性硬化癥患者的認(rèn)知功能提供新的途徑[47]。據(jù)報(bào)道，帕金森病患者伴有的睡眠質(zhì)量降低和睡眠呼吸紊亂等問(wèn)題，可導(dǎo)致患者的注意力、執(zhí)行功能/工作記憶和語(yǔ)義記憶等認(rèn)知功能受損[48]。

睡眠是生物體的本能行為，充足的睡眠時(shí)間、良好的睡眠質(zhì)量和睡眠結(jié)構(gòu)對(duì)人類(lèi)身體健康和認(rèn)知功能的維持都是必要的，患者伴有的睡眠障礙可能是其認(rèn)知功能損害進(jìn)展的重要因素之一。因此，通過(guò)改善患者的睡眠質(zhì)量可能是改善其認(rèn)知功能的途徑之一。

2.4 癲癇患者睡眠障礙對(duì)認(rèn)知功能的影響 睡眠質(zhì)量受損可能是引起癲癇患者認(rèn)知功能障礙的重要因素之一。對(duì)124例門(mén)診癲癇患者的分析表明，失眠是認(rèn)知功能和社會(huì)功能的獨(dú)立負(fù)面影響因素[32]。Byars等對(duì)331例初發(fā)癲癇的兒童(6至14歲)研究證實(shí)，伴有顯著睡眠障礙的兒童在認(rèn)知功能指標(biāo)上的得分均低于無(wú)顯著睡眠障礙的兒童，睡眠障礙與患兒的語(yǔ)言、注意力、執(zhí)行、結(jié)構(gòu)等認(rèn)知功能評(píng)分顯著相關(guān)[25]。一項(xiàng)關(guān)于睡眠特征和癲癇變量對(duì)局灶性癲癇患者記憶功能的影響的研究進(jìn)一步表明，慢波睡眠持續(xù)時(shí)間占比與隨后一天的詞語(yǔ)學(xué)習(xí)表現(xiàn)呈顯著正相關(guān)，而快速眼動(dòng)睡眠潛伏期和自傳性事件的過(guò)夜保留之間觀察到顯著的負(fù)相關(guān)[49]。與假刺激組相比，通過(guò)經(jīng)顱刺激增強(qiáng)慢波活動(dòng)后可以明顯改善受試者對(duì)圖片、單詞對(duì)和詞表的陳述性學(xué)習(xí)表現(xiàn)[50]。Chakravarty等研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，在難治性局灶性癲癇患者中存在的睡眠障礙，主要是總睡眠時(shí)間縮短、睡眠效率低下和睡眠潛伏期延長(zhǎng)，與患者的記憶和執(zhí)行功能受損具有明顯的相關(guān)性[51]。此外，快速眼動(dòng)睡眠潛伏期較長(zhǎng)的癲癇患者日常記憶評(píng)分較差，表明睡眠結(jié)構(gòu)的改變可能會(huì)破壞睡眠對(duì)記憶的有益作用[52]，因此通過(guò)有針對(duì)性的干預(yù)改善睡眠，可能會(huì)對(duì)日常記憶帶來(lái)益處。

3 結(jié) 語(yǔ)

綜上所述，癲癇患者存在不同程度的認(rèn)知功能障礙和睡眠障礙，兩者具有明顯的相關(guān)性。通過(guò)管理癲癇患者伴發(fā)的睡眠障礙可能會(huì)成為改善其認(rèn)知功能障礙的途徑之一，對(duì)于提高癲癇患者的生活質(zhì)量及改善預(yù)后有著重要意義。