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    中醫(yī)藥改善類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎血瘀證的研究進(jìn)展

    2022-11-18 11:56:59王帆帆劉健方妍妍文建庭賀明玉韓琦李旭
    關(guān)鍵詞:類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎綜述研究進(jìn)展

    王帆帆 劉健 方妍妍 文建庭 賀明玉 韓琦 李旭

    【摘 要】 目前研究表明,類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者血液普遍存在高凝狀態(tài),這種高凝狀態(tài)類似于中醫(yī)的“瘀血”,而“瘀血”又貫穿于痹證的始終。中醫(yī)藥可以有效改善血瘀狀態(tài),提高臨床療效。論述“血瘀”在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的重要作用,以及西醫(yī)學(xué)對“血瘀證”的研究,并對中醫(yī)藥治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎血瘀證的研究進(jìn)展做一綜述。

    【關(guān)鍵詞】 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎;中醫(yī)藥;血瘀證;研究進(jìn)展;綜述

    類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)是一種以侵蝕性關(guān)節(jié)炎為主要特征的自身免疫病,基本病理變化是致炎細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)等導(dǎo)致的關(guān)節(jié)滑膜慢性炎癥、血管翳形成以及軟骨破壞[1]。臨床常見關(guān)節(jié)晨僵、腫脹、疼痛等癥狀,嚴(yán)重者可導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和功能喪失[2]。RA屬中醫(yī)學(xué)“痹證”范疇,現(xiàn)在多數(shù)中醫(yī)學(xué)者將其稱為“尪痹”。在辨證論治過程中,“瘀血”是一種重要的病理因素和致病產(chǎn)物,且貫穿病程始終。“血瘀證”是痹證常見的證候之一?,F(xiàn)代研究表明,RA患者血液中存在著凝血纖溶指標(biāo)的病理改變,臨床上表現(xiàn)為一種高凝狀態(tài)[3-5],而此正是中醫(yī)學(xué)“瘀血”形成的原因。本文從歷代醫(yī)家對痹證與血瘀的認(rèn)識,結(jié)合西醫(yī)學(xué)研究,對中醫(yī)藥治療RA血瘀證的相關(guān)進(jìn)展做一綜述。

    1 血瘀在RA中的重要作用

    1.1 歷史源流 RA最早見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》,《素問·痹論篇》曰:“風(fēng)寒濕三氣雜至,合而為痹也。其風(fēng)氣勝者為行痹,寒氣勝者為痛痹,濕氣勝者為著痹也?!薄督饏T翼》曰:“行痹者,風(fēng)氣勝也。風(fēng)之氣善行而數(shù)變,故其癥上下左右,無所留止,隨期所至,血?dú)獠煌ǘ鵀楸砸病!薄额愖C治裁》曰:“諸痹,風(fēng)寒濕三氣雜合,而犯其經(jīng)絡(luò)之陰也。風(fēng)多則引注,寒多則掣痛,濕多則重著,良由營衛(wèi)先虛,腠理不密,風(fēng)寒濕乘虛內(nèi)襲,正氣為邪氣所阻,不能宣行,因而留滯,氣血凝澀,久而成痹?!薄堆C論·痹痛》中提出:“虛人感受外風(fēng),客于脈分,則為血痹?!薄笆а已}既虛,往往感受外風(fēng),發(fā)為痹痛,或游走不定,或滯著一處?!笨梢?,痹證是正虛衛(wèi)外不固,且外感風(fēng)、寒、濕之邪,氣血凝滯,血行不暢而致。

    1.2 病因病機(jī) 痹證病因有內(nèi)外之分,內(nèi)因是正氣不足,外因包括風(fēng)、寒、濕、熱邪等的侵襲,無論是內(nèi)因還是外因均與血瘀密切相關(guān)。寒性凝滯,寒邪侵犯經(jīng)脈,則經(jīng)脈收引,血液凝滯,從而導(dǎo)致血瘀。如《素問·調(diào)經(jīng)論篇》曰:“血?dú)庹?,喜溫而惡寒,寒則泣不能流,溫則消而去之?!睗駷殛幮埃湫责?,濕邪聚集,日久生痰,痰阻經(jīng)絡(luò),則氣血運(yùn)行不暢而致血瘀。痰瘀互結(jié),痹阻經(jīng)絡(luò),使病情反復(fù)發(fā)作,纏綿難愈。熱邪循經(jīng)入血,熱盛傷津耗液,導(dǎo)致血液粘稠凝滯,瘀阻經(jīng)脈。王清任《醫(yī)林改錯》曰:“血受熱則煎熬成塊?!睙嵝翱芍吗觯鲇挚膳c熱邪互結(jié)成瘀熱,瘀熱阻絡(luò)則見關(guān)節(jié)紅腫疼痛。血隨氣行,正氣不足,則血液運(yùn)行不暢,從而導(dǎo)致血瘀?!夺t(yī)林改錯》曰:“元?dú)饧忍?,必不能達(dá)血管,血管無力,血必停留而瘀?!鼻揖貌”靥摚貌”仞?,此時,臟腑虛損于內(nèi),風(fēng)、寒、濕、熱、瘀血等邪凝于內(nèi),《素問·痹論篇》曰:“病久入深,榮衛(wèi)之行澀,經(jīng)絡(luò)時疏,故不通?!本C上,多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為痹證與血瘀密切相關(guān)。

    2 西醫(yī)學(xué)對血瘀證的研究

    西醫(yī)學(xué)認(rèn)為,RA患者體內(nèi)存在血小板和凝血纖溶指標(biāo)的改變,呈現(xiàn)血液高凝狀態(tài),臨床表現(xiàn)為血瘀證(關(guān)節(jié)疼痛、僵硬、唇紫、舌紅或伴有瘀斑)。凝血纖溶指標(biāo)主要包括D-二聚體(DD)、纖維蛋白原(FIB)。從西醫(yī)學(xué)角度看,血瘀證與機(jī)體血液流變學(xué)改變及微循環(huán)障礙密切相關(guān),主要表現(xiàn)為血液“濃、黏、凝、聚”狀態(tài),可造成高血壓、高血脂、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、腫瘤等嚴(yán)重疾?。?]。

    2.1 血小板與血瘀證 血小板是血液中的重要成分之一,在炎癥反應(yīng)、血栓及凝血形成等生理和病理過程中有重要作用[7]。有研究發(fā)現(xiàn),血小板計數(shù)(PLT)升高是RA的主要特征之一,RA患者的PLT水平顯著高于正常人[8-9],與免疫、炎癥、代謝等指標(biāo)共同參與RA的發(fā)?。?0]。血小板參數(shù)異常,與ESR、C反應(yīng)蛋白、免疫球蛋白A、類風(fēng)濕因子等臨床指標(biāo)有關(guān),活動期RA患者的血小板參數(shù)與關(guān)節(jié)腫痛、肌膚甲錯、舌體出現(xiàn)瘀斑等癥狀顯著相關(guān)[11]。血小板的活化產(chǎn)物血小板激活因子(PAF)是一種磷脂起源的炎癥介質(zhì),在許多疾病發(fā)展過程中扮演重要角色[12];PAF可增加血管的通透性,促進(jìn)白細(xì)胞聚集和黏著以及趨化作用,在RA中對炎性細(xì)胞在關(guān)節(jié)部位的浸潤發(fā)揮重要作用,且能誘導(dǎo)血小板聚集,與機(jī)體血瘀狀態(tài)的發(fā)生密切相關(guān)[13]。

    2.2 凝血-纖溶指標(biāo)與血瘀證 人體纖溶系統(tǒng)對保持血管壁的正常通透性、維持血液的流動狀態(tài)和組織修復(fù)起著重要作用。DD水平升高說明體內(nèi)存在高凝狀態(tài)和繼發(fā)性纖溶蛋白溶解亢進(jìn),DD可作為體內(nèi)高凝狀態(tài)和血栓形成的高度敏感性指標(biāo)[14]。RA患者體內(nèi)的促炎因子包括腫瘤壞死因子(TNF)、白細(xì)胞介素(IL-1、IL-6)等水平的升高以及免疫復(fù)合物的沉積,可以通過激活內(nèi)皮細(xì)胞,增強(qiáng)組織因子的表達(dá),從而引起凝血及纖溶系統(tǒng)的激活,進(jìn)而引起DD水平升高[15]。董亮等[16]研究認(rèn)為,DD可作為判斷RA疾病活動度的重要指標(biāo),而炎性反應(yīng)引起的凝血纖溶系統(tǒng)亢進(jìn)是導(dǎo)致RA患者DD升高的主要原因。蔣廣恩等[17]研究發(fā)現(xiàn),DD濃度升高,提示機(jī)體凝血-纖溶系統(tǒng)功能異常,與體內(nèi)血瘀狀態(tài)密切相關(guān)。

    FIB是一種由肝臟合成的蛋白質(zhì),可使機(jī)體血小板聚集,誘發(fā)紅細(xì)胞黏附及血栓形成,F(xiàn)IB升高提示人體為高凝狀態(tài)[18]。陸學(xué)丹等[19]研究發(fā)現(xiàn),疾病活動度較高的RA患者體內(nèi)血清DD及FIB濃度高于正常組,是因?yàn)楦呋顒咏MRA患者關(guān)節(jié)內(nèi)炎癥反應(yīng)較嚴(yán)重,而關(guān)節(jié)內(nèi)炎癥又可以通過誘發(fā)凝血酶原、FIB等血漿成分進(jìn)入到關(guān)節(jié)腔內(nèi),在關(guān)節(jié)腔內(nèi)炎癥因子誘導(dǎo)下活化,從而引發(fā)凝血反應(yīng);且發(fā)現(xiàn)RA活動性與炎癥反應(yīng)呈正相關(guān),活動性越高,炎癥反應(yīng)越重,同時炎癥反應(yīng)又可通過刺激肝臟合成大量FIB,而FIB又可進(jìn)一步參與激活凝血-纖溶系統(tǒng),形成惡性循環(huán)。

    2.3 血液流變學(xué)與血瘀證 血液流變學(xué)是研究人體血液循環(huán)和微循環(huán),研究血液流量、流動性和凝固性,血液有效成分的黏滯性和變形性以及血管彈性的科學(xué)。RA與血液流變學(xué)之間關(guān)系密切[20],血流異常是瘀血證實(shí)質(zhì)的重要組成部分,臨床上采用活血化瘀法治療?;钛龇梢詳U(kuò)張血管口徑,加速血流,血流量增加從而改善血液循環(huán),降低血液黏稠度,消除水腫和滲出等,同時活血化瘀藥能夠通過對成纖維細(xì)胞等細(xì)胞成分、酸性黏多糖等基質(zhì)成分、膠原纖維成分的影響及促進(jìn)膠原的分解,抑制膠原的合成等作用,促使局部結(jié)締組織發(fā)生改變,從而使得發(fā)生透明樣變的膠原纖維松化和恢復(fù)正常[21]。

    3 中醫(yī)藥對RA血瘀證及相關(guān)指標(biāo)(DD、FIB、PLT)的作用

    3.1 中藥內(nèi)服

    3.1.1 單方——蘄蛇 劉濱等[22]將60例RA患者隨機(jī)分為來氟米特組和蘄蛇組,每組30例,治療1個月后發(fā)現(xiàn),蘄蛇組在關(guān)節(jié)活動指標(biāo)、免疫指標(biāo)、凝血指標(biāo)、臨床癥狀指標(biāo)及DAS28評分方面較治療前均有明顯改善,尤其在凝血指標(biāo)、癥狀指標(biāo)改善方面明顯優(yōu)于來氟米特組,故認(rèn)為蘄蛇是從免疫調(diào)節(jié)、抗凝活血方面改善RA的活動性。

    3.1.2 中藥復(fù)方

    3.1.2.1 新風(fēng)膠囊 章平衡等[23]研究新風(fēng)膠囊對RA高凝狀態(tài)的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn),新風(fēng)膠囊(黃芪、薏苡仁、雷公藤、蜈蚣)組RA患者的DD、FIB、PLT水平明顯降低,且在改善患者關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、壓痛、晨僵等方面明顯優(yōu)于對照組。新風(fēng)膠囊可能通過降低RA患者外周血細(xì)胞因子水平并抑制核轉(zhuǎn)錄因子-κB的活化,從而改善血液高凝狀態(tài)。汪元等[24]研究發(fā)現(xiàn),新風(fēng)膠囊可以通過降低RA患者體內(nèi)PLT、FIB及DD等指標(biāo),改善RA患者的凝血功能,從而減輕瘀血阻絡(luò)證候,故認(rèn)為新風(fēng)膠囊是改善RA患者關(guān)節(jié)癥狀的有效藥物。

    3.1.2.2 皂芥二陳湯 李樹崗等[25]研究發(fā)現(xiàn),痰瘀痹阻型RA患者血清中IL-33、DD等含量異常升高,單純使用來氟米特的對照組指標(biāo)改善不明顯,而皂芥二陳湯(皂角、白芥子、土貝母、膽南星、莪術(shù)、僵蠶、牡丹皮、秦艽、鱉甲、山慈菇、生龍骨、生牡蠣、姜半夏、白茯苓、陳皮、甘草)聯(lián)合來氟米特共同干預(yù),各指標(biāo)水平明顯降低,說明皂芥二陳湯有利于改善患者的凝血功能,控制病情進(jìn)展。

    3.1.2.3 活血化瘀方 田新瑋等[26]研究發(fā)現(xiàn),活血化瘀方(透骨草、伸筋草、雞血藤、威靈仙、羌活、秦艽、桂枝、獨(dú)活、當(dāng)歸、延胡索、地龍、川芎、乳香、沒藥、甘草)通過降低RA患者體內(nèi)FIB、DD水平改善RA患者的凝血功能異常,從而改善血瘀癥狀。

    3.1.2.4 獨(dú)活寄生湯 王國芬等[27]觀察對照組采用雷公藤多苷片口服,觀察組聯(lián)合應(yīng)用獨(dú)活寄生湯(獨(dú)活、桑寄生、茯苓、秦艽、當(dāng)歸、白芍、地黃、杜仲、防風(fēng)、牛膝、川芎、細(xì)辛、甘草)加減治療RA,結(jié)果,2組DD、FIB、PT值均較治療前降低,且觀察組明顯低于對照組。獨(dú)活寄生湯輔助治療活動期RA患者可以改善血清基質(zhì)金屬蛋白酶-2、炎性細(xì)胞因子和凝血功能,從而提高臨床療效。

    3.1.2.5 雙合湯 張翠霞等[28]將90例急性發(fā)作期(痰瘀痹阻證)RA患者隨機(jī)分為對照組(甲氨蝶呤)和觀察組[甲氨蝶呤 + 雙合湯(白芍、桃仁、紅花、當(dāng)歸、川芎、地黃、芍藥、陳皮、半夏、茯苓、陳皮、白芥子、甘草)],每組45例。結(jié)果觀察組ESR、RF及證候評分明顯低于對照組,血瘀狀態(tài)指標(biāo)PAF、PAF-AH、PLT改善均明顯優(yōu)于對照組,說明雙合湯能有效改善患者的血瘀狀態(tài)。

    3.2 中醫(yī)外治

    3.2.1 紅花注射液 任占芬等[29]采用紅花注射液(主要有效成分為紅花素、紅花醌苷、新紅花素、紅花黃色素)治療RA患者,能夠有效降低患者體內(nèi)FIB、DD水平,有效改善活動期RA患者的炎癥水平以及凝血功能,緩解關(guān)節(jié)疼痛,改善血瘀證。

    3.2.2 針 刺 朱艷等[30]觀察針刺配合西藥治療RA患者的臨床療效及對血瘀狀態(tài)的影響,將56例RA患者隨機(jī)分為觀察組和對照組,每組28例。對照組予以布洛芬緩釋片、甲氨蝶呤片及葉酸片治療,觀察組在對照組的基礎(chǔ)上采用針刺療法,取脾俞、肝俞、腎俞、合谷、曲池、足三里為主穴加局部阿是穴。治療后發(fā)現(xiàn),2組患者治療后RF、ESR、DD、PLT水平及癥狀分級量化評分較治療前均有明顯改善,觀察組較對照組在關(guān)節(jié)刺痛、舌質(zhì)、唇色以及皮下瘀斑等方面改善更為明顯。認(rèn)為針刺治療RA能夠臨床療效,改善血瘀狀態(tài)。

    4 小結(jié)與展望

    從臨床上看,RA患者的關(guān)節(jié)重著、腫脹、疼痛、麻木、屈伸不利等均與血瘀有關(guān),是中醫(yī)血瘀證本質(zhì)的重要表現(xiàn)。RA患者病程越長,病變程度越深,血瘀癥狀越明顯,出現(xiàn)關(guān)節(jié)滑膜間質(zhì)大量細(xì)胞異常增生,侵入關(guān)節(jié)腔,侵蝕關(guān)節(jié)軟骨,從而出現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形和功能喪失。這與中醫(yī)學(xué)“久病必瘀”的觀點(diǎn)相符。另外,現(xiàn)代研究表明,體內(nèi)炎癥能夠激活機(jī)體凝血纖溶系統(tǒng),DD、FIB和PLT水平的升高,出現(xiàn)高凝狀態(tài),臨床表現(xiàn)為血瘀證,故明確患者的高凝狀態(tài)對指導(dǎo)RA治療具有重要價值。目前臨床上常用非甾體抗炎藥、甲氨蝶呤、來氟米特等治療RA,雖然可以改善病情,但對RA的血瘀狀態(tài)影響較小,且具有消化道損傷、肝毒性、腎損傷等不良反應(yīng),臨床應(yīng)用受到很大限制[31]。中醫(yī)藥顯示了較好的抗凝血療效,現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明,活血化瘀類中藥能夠有效改善血液高凝、高黏、高聚狀態(tài)[32]。下一步將從網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對接的角度研究中醫(yī)藥治療RA血瘀證的作用機(jī)制,以及中醫(yī)藥改善RA血瘀證基因的表達(dá)與調(diào)控。

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    收稿日期:2022-05-18;修回日期:2022-06-25

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