維生素D在纖維肌痛綜合征中的影響機(jī)制及研究進(jìn)展

姜?jiǎng)倓偂√锝芟椤∑嵛南肌±钪炬谩∴u芳霞　王鋼

【摘 要】 纖維肌痛綜合征是一種病因不明，以廣泛性慢性疼痛、各種軀體功能和心理障礙表現(xiàn)為特點(diǎn)的臨床綜合征，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。維生素D作為一種人體必需營(yíng)養(yǎng)素，其活性形式1，25-二羥維生素D不僅對(duì)肌肉骨骼系統(tǒng)有益，而且對(duì)人體其他生理功能具有重要作用。國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏與纖維肌痛綜合征等慢性疼痛之間存在關(guān)聯(lián)。纖維肌痛綜合征屬中醫(yī)學(xué)“筋痹”“肝痹”范疇，補(bǔ)肝、疏肝等中藥或方劑對(duì)于改善纖維肌痛綜合征疼痛及伴發(fā)癥狀具有較好療效，其機(jī)制可能為補(bǔ)肝、疏肝之品中含有維生素D的活性成分。通過對(duì)維生素D與纖維肌痛綜合征兩者之間聯(lián)系進(jìn)行闡釋，為纖維肌痛綜合征的防治提供更多的理論依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】 纖維肌痛綜合征；維生素D；影響機(jī)制；研究進(jìn)展；綜述

纖維肌痛綜合征（fibromyalgia syndrome，F(xiàn)MS）是一種復(fù)雜的多因素綜合征，是以全身性廣泛疼痛為特征，并常伴有多種非特異性癥狀的一種特發(fā)性風(fēng)濕病，包括疲勞、關(guān)節(jié)僵硬、睡眠障礙、抑郁、焦慮、胃腸道和認(rèn)知障礙等［1］。本病患病率為1.3%～8%，40～60歲高發(fā)，男女之比為1∶2，并且隨著年齡的增長(zhǎng)患病率呈增加趨勢(shì)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等風(fēng)濕病相比，本病患者生活質(zhì)量顯著下降［2］。治療上，F(xiàn)MS患者一般以鍛煉為主的非藥物治療到藥物治療，即采取循序漸進(jìn)的多學(xué)科治療模式為首要原則。維生素D是一種具有多效性的營(yíng)養(yǎng)素，除了具有鈣穩(wěn)態(tài)作用外，在調(diào)節(jié)多種炎癥和疼痛途徑中也起重要作用。國(guó)內(nèi)外研究表明，維生素D缺乏與慢性疼痛之間密切相關(guān)；而FMS作為一種以慢性、廣泛性全身疼痛為主癥的風(fēng)濕病，與維生素D之間存在關(guān)聯(lián)。本文就維生素D防治FMS取得的最新研究進(jìn)展做一述評(píng)，以期為臨床治療FMS提供新思路、新方法。

1 FMS的風(fēng)險(xiǎn)危害

1.1 診斷困難 FMS是一種以慢性肌肉骨骼疼痛為特征的綜合征。本病的主要癥狀是肌肉僵硬、關(guān)節(jié)僵硬、失眠、疲勞、情緒障礙、認(rèn)知功能障礙、焦慮、抑郁、一般敏感性增高和無法進(jìn)行日?；?/p>

動(dòng)［3］。FMS也可能與特定疾病有關(guān)，如感染、糖尿病、風(fēng)濕病和精神或神經(jīng)疾病。FMS最早出現(xiàn)在19世紀(jì)。在20世紀(jì)70年代和80年代，發(fā)現(xiàn)了涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的病因。1950年，格雷厄姆在沒有特定器質(zhì)性疾病的情況下引入了“疼痛綜合征”的概念［4］。“纖維肌痛”（fibromyalgia，F(xiàn)M）一詞后來由Smythe和Moldofsky在確定了稱為“痛點(diǎn)”的極度壓痛區(qū)域后提出來［5］。這些點(diǎn)被定義為當(dāng)約4 kg的壓力引起疼痛時(shí)的痛覺過敏/痛覺超敏區(qū)域。1990年，美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）制定了診斷標(biāo)準(zhǔn)，并在最近進(jìn)行了修改，診斷為FMS包括：①腰部上方和下方的雙側(cè)疼痛，以集中疼痛為特征；②持續(xù)至少３個(gè)月的慢性全身疼痛，以18個(gè)特定身體部位中至少11個(gè)部位的觸診疼痛為特征［6］。據(jù)此診斷標(biāo)準(zhǔn)，F(xiàn)MS影響世界人口約5%。FMS除表現(xiàn)為全身廣泛性疼痛外，還可伴發(fā)腸易激綜合征、間質(zhì)性膀胱炎、顳下頜關(guān)節(jié)功能障礙等相關(guān)癥狀［7］。研究表明，75%的FMS患者從最初癥狀開始，平均需要5年才能確診［8］。而發(fā)病和最終確診期間將造成不必要的醫(yī)療資源浪費(fèi)，并可能導(dǎo)致延誤病情和潛在風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生。因此，ACR雖然提出了本病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但臨床醫(yī)生對(duì)它知之甚少，故極易造成漏診、誤診的發(fā)生。

1.2 病因及發(fā)病機(jī)制不明 FM以慢性廣泛的肌肉骨骼疼痛為特征，疲勞、認(rèn)知障礙、精神和多種軀體癥狀通常是伴隨癥狀，病因和發(fā)病機(jī)制尚不明確。目前研究表明，遺傳和環(huán)境因素可能是造成FM的主要病因［9］。疼痛相關(guān)基因的遺傳變異和遺傳機(jī)制在慢性疼痛的發(fā)生中約占50%，說明遺傳變異與疼痛反應(yīng)之間具有相關(guān)性。一項(xiàng)全基因組掃描研究顯示，有13個(gè)基因（5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體基因SLC64A4、瞬時(shí)受體電位香草醛通道2基因TRPV2等）與FM有關(guān)。一級(jí)親屬患本病的風(fēng)險(xiǎn)增加了6倍，這進(jìn)一步證實(shí)FM可能與遺傳有關(guān)。環(huán)境因素也可能參與本病的發(fā)生，特別是兒童期和幼年期身體創(chuàng)傷和心理社會(huì)等應(yīng)激事件的發(fā)生。應(yīng)激事件造成下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）受損，使HPA對(duì)應(yīng)激反應(yīng)的處理能力下降，造成疼痛和疲勞的敏感性增強(qiáng)［10］。因此，F(xiàn)M是一種病因不明的慢性疼痛疾病。目前，沒有證據(jù)表明，任何單一事件原因能夠?qū)е翭M的發(fā)生；相反，它是由遺傳和環(huán)境等多因素觸發(fā)或?qū)е碌摹?/p>

眾所周知，F(xiàn)M是由以神經(jīng)回路功能障礙為特征的中樞敏化現(xiàn)象引起的，該現(xiàn)象涉及傳入傷害性刺激的感知、傳遞和處理。其特征是痛覺超敏、非疼痛刺激引起的疼痛和對(duì)疼痛刺激的過度反應(yīng)引起的痛覺過敏。近年來，國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)M的發(fā)病機(jī)制也可能與炎癥、免疫、內(nèi)分泌、氧化應(yīng)激、腸道菌群紊亂、線粒體功能障礙和社會(huì)心理等因素有關(guān)［11］，具體機(jī)制仍在進(jìn)一步研究中。

2 維生素D的結(jié)構(gòu)和功能

維生素D是一種脂溶性維生素，其來源包括陽光照射、食物攝入和膳食補(bǔ)充，由肝臟轉(zhuǎn)化為鈣二醇或25-羥基維生素D［25（OH）D］，并通過血液循環(huán)進(jìn)入全身，然后由其他組織和腎臟轉(zhuǎn)化為骨化三醇或1，25-二羥維生素D3［1，25（OH）D3］［12］。

人體內(nèi)足夠水平的循環(huán)維生素D對(duì)于其他必需維生素和礦物質(zhì)的吸收具有重要意義，尤其是鈣，鈣在促進(jìn)骨骼和肌肉方面起著至關(guān)重要的作用。此外，維生素D還可以減輕炎癥，調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)，影響免疫和神經(jīng)肌肉系統(tǒng)。研究發(fā)現(xiàn)，維生素D水平不足和缺乏與許多疾病相關(guān)，包括心血管疾病、高血壓病、2型糖尿病、癌癥（如結(jié)直腸、乳腺、前列腺）、自身免疫性疾病（如多發(fā)性硬化癥）、炎癥、情緒障礙/抑郁、認(rèn)知功能與阿爾茨海默病、慢性疼痛相關(guān)的肌肉骨骼疾病（如FMS）等［13］。

3 維生素D對(duì)FMS的影響

3.1 維生素D與疼痛 FM的特點(diǎn)是慢性廣泛疼痛，是影響患者生活質(zhì)量的主要癥狀。維生素D缺乏狀態(tài)與不同病理?xiàng)l件下的疼痛表現(xiàn)相關(guān)。研究表明，維生素D可能在各種細(xì)胞活動(dòng)中發(fā)揮重要作用，這些細(xì)胞活動(dòng)被認(rèn)為對(duì)慢性疼痛的發(fā)展和調(diào)節(jié)具有保護(hù)作用［14］。此外，維生素D可以通過影響神經(jīng)元興奮性、激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)、抑制環(huán)氧合酶-2（COX-2）的表達(dá)和前列腺素E2（PGE2）的合成，抑制炎癥反應(yīng)，從而改善疼痛。

研究表明，大約40%的FMS患者有維生素D缺乏癥［15］，因此，在FMS的治療中應(yīng)考慮及時(shí)補(bǔ)充維生素D。此外，一項(xiàng)研究表明，F(xiàn)MS患者的血清維生素D水平與慢性疼痛、抑郁和焦慮之間存在關(guān)聯(lián)［16］。WEPNER等［17］在一項(xiàng)小型、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)，每周補(bǔ)充50 000 IU的維生素D，持續(xù)20周，能夠有效緩解FMS患者的疼痛和改善生活質(zhì)量。GENDELMAN等［18］研究表明，補(bǔ)充維生素D可降低血漿中炎癥和疼痛相關(guān)細(xì)胞因子的水平，如PGE2、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白三烯B4（LTB4）。DANDA等［19］研究表明，F(xiàn)MS患者（100%）存在嚴(yán)重的維生素D缺乏（平均水平為1.46 ng·mL-1），維生素D不足或缺乏會(huì)阻礙骨代謝，損害適當(dāng)?shù)墓堑V化，導(dǎo)致覆蓋骨骼的骨膜下形成海綿狀基質(zhì)。這種類似明膠的基質(zhì)可以吸收液體，膨脹，并對(duì)骨膜組織造成向外的壓力，骨膜組織受到感覺疼痛纖維的高度支配，壓力會(huì)產(chǎn)生疼痛。ABOKRYSHA等［20］研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)MS的維生素D低濃度患者為42.5%，對(duì)照組為18.9%。研究也發(fā)現(xiàn)，維生素D低水平與彌漫性肌肉骨骼疼痛之間似乎沒有相關(guān)性，服用維生素D治療后，發(fā)現(xiàn)維生素D低水平FMS患者的疼痛沒有減輕［21］?？赡苡捎诟鞯貐^(qū)維生素D水平不同，這些差異不僅與緯度有關(guān)，還與時(shí)間、季節(jié)、污染、表面反射率、海拔、皮膚色素沉著和皮膚暴露時(shí)間有關(guān)。此外，維生素D受體（VDR）具有不同的基因組成和活性，因此，個(gè)體對(duì)維生素D治療的反應(yīng)可能不同。

總之，F(xiàn)MS患者普遍存在維生素D缺乏癥，補(bǔ)充維生素D可能對(duì)FMS疼痛等癥狀具有改善作用。然而，目前僅限于小樣本研究，不能有效提供證據(jù)。為了證明FMS與維生素D之間的關(guān)系，需要進(jìn)行大樣本、長(zhǎng)期隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的前瞻性研究。

3.2 維生素D與炎癥免疫 1，25（OH）D3具有重要的免疫調(diào)節(jié)作用，即增強(qiáng)先天免疫系統(tǒng)和抑制適應(yīng)性免疫反應(yīng)。其與輔助性T淋巴細(xì)胞（Th2）增加，白細(xì)胞介素（IL）-4合成和調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞（Treg）上調(diào)有關(guān)。事實(shí)上，不同類型的免疫細(xì)胞，例如樹突狀細(xì)胞（DC）、巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞表達(dá)VDR，其中大多數(shù)能夠合成1，25（OH）D3，并對(duì)細(xì)菌脂多糖和TNF-α等多種促炎因子作出反應(yīng)。巨噬細(xì)胞源性細(xì)胞因子促進(jìn)Th向Th0細(xì)胞的分化。因此，1，25（OH）D3可以通過多種機(jī)制調(diào)節(jié)次級(jí)淋巴器官以及靶器官的免疫反應(yīng)。慢性全身炎癥被認(rèn)為是纖維肌痛的病理基礎(chǔ)。免疫細(xì)胞具有高度可塑性，可以系統(tǒng)或局部改變組織中的細(xì)胞因子水平，并根據(jù)其表型分泌炎性或抗炎性細(xì)胞因子。MENDIETA等［22］研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)MS患者表現(xiàn)出循環(huán)炎性細(xì)胞因子和循環(huán)免疫細(xì)胞炎性因子誘發(fā)釋放增強(qiáng)。FAVERO等［23］發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)小膠質(zhì)細(xì)胞可能在維持中樞致敏中發(fā)揮作用，并通過產(chǎn)生IL-1、IL-6、IL-8和其他細(xì)胞因子促進(jìn)慢性疼痛的產(chǎn)生。上述細(xì)胞因子在FMS患者血清中處于高水平。GREGORY等［24］通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，位于肌肉中的常駐巨噬細(xì)胞導(dǎo)致慢性廣泛性肌肉疼痛的發(fā)展。通過局部注射氯膦酸鹽脂質(zhì)體清除注射部位的巨噬細(xì)胞，可防止運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的痛覺過敏。另一方面，促炎細(xì)胞因子IL-1β、IL-6和TNF-α可以激活和致敏痛覺感受器，導(dǎo)致痛覺過敏，產(chǎn)生疼痛。因此，促炎細(xì)胞因子可能對(duì)纖維肌痛慢性肌肉疼痛的產(chǎn)生和加重發(fā)揮作用。

1，25（OH）D3是一種轉(zhuǎn)錄因子，依賴于VDR的存在發(fā)揮作用。VDR是一種廣泛表達(dá)的核受體，當(dāng)與1，25（OH）D3結(jié)合時(shí)，可調(diào)節(jié)一系列基因表達(dá)。維生素D是黏膜表面和免疫細(xì)胞中抗菌肽（AMP）的有效誘導(dǎo)劑，AMP構(gòu)成了侵入黏膜表面的細(xì)菌和病毒的“第一道防線”。除了誘導(dǎo)AMP外，維生素D還能影響T細(xì)胞反應(yīng)并抑制炎癥。

1，25（OH）D3的免疫調(diào)節(jié)作用包括細(xì)胞免疫反應(yīng)（Th1）和體液免疫（Th2）之間的轉(zhuǎn)換。在維生素D缺乏的情況下，免疫系統(tǒng)將傾向于Th1和Th17細(xì)胞的炎癥性免疫反應(yīng)，而不是Th2和Treg。相反，體內(nèi)維生素D水平充足時(shí)可以減少炎癥，降低炎癥細(xì)胞因子和前列腺素水平［25］。此外，維生素D還能夠降低TNF-α水平并抑制一氧化氮（NO）的合成，NO是中樞敏化過程中的重要神經(jīng)遞質(zhì)。CHANG等［26］研究發(fā)現(xiàn)，缺乏維生素D會(huì)導(dǎo)致雄性小鼠出現(xiàn)異常疼痛感（痛覺超敏）和脊髓神經(jīng)元致敏，表明維生素D/VDR信號(hào)在疼痛信號(hào)傳遞中的作用。維生素D的抗炎作用還可歸因于其對(duì)T細(xì)胞分化的影響和調(diào)節(jié)促炎性Th1和Th17細(xì)胞的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞群的發(fā)展［27］。

3.3 維生素D與氧化應(yīng)激 近年來，氧化劑/抗氧化劑之間的平衡及其對(duì)機(jī)體的影響受到了廣泛關(guān)注。生理?xiàng)l件下，促氧化劑和抗氧化劑之間處于動(dòng)態(tài)平衡。當(dāng)活性氧（ROS）過度產(chǎn)生，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)的抗氧化防御系統(tǒng)被破壞時(shí)，氧化應(yīng)激隨即發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，檢測(cè)到FMS患者血液?jiǎn)蝹€(gè)核細(xì)胞中ROS產(chǎn)生的增加［28］，這表明細(xì)胞水平的氧化應(yīng)激明顯升高。因此，氧化應(yīng)激是FMS的發(fā)病機(jī)制之一。氧化應(yīng)激與疼痛感知之間存在關(guān)系，疼痛閾值降低，敏感性增加是FMS患者的主要癥狀。而ROS在外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)致敏引起的疼痛過程中起著關(guān)鍵作用。此外，ROS還參與N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDA）的激活，NMDA受體激活導(dǎo)致中樞敏化，從而產(chǎn)生神經(jīng)病理性的疼痛［29］。BERNARDY等［30］研究發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激參數(shù)的改變與FMS的嚴(yán)重程度相關(guān)，包括疼痛和疲勞等癥狀的加重。

維生素D可能通過穩(wěn)定線粒體功能起到抗氧化劑的作用，1，25（OH）D3降低了活性氧濃度和脂質(zhì)過氧化，增加了抗氧化酶活性，防止了線粒體細(xì)胞的變性死亡。YILDIRIM等［31］研究發(fā)現(xiàn)，維生素D與硫辛酸合用可降低過氧化氫（H2O2）誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激小鼠星形小膠質(zhì)細(xì)胞線粒體功能障礙。這一作用證實(shí)了維生素D可用于預(yù)防或治療FMS和其他與氧化應(yīng)激相關(guān)的神經(jīng)行為障礙。研究表明，維生素D缺乏和VDR表達(dá)減少與骨骼肌水平抗氧化酶活性改變有關(guān)［32］。維生素D還能夠從線粒體水平調(diào)節(jié)耗氧量。因此，補(bǔ)充維生素D可能會(huì)減緩FMS患者肌肉疼痛和疲勞癥狀。

4 中醫(yī)藥對(duì)FMS的干預(yù)

根據(jù)歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）指南，一旦確診為FMS，治療原則應(yīng)以鍛煉為主的非藥物治療到藥物治療［33］。目前，國(guó)內(nèi)外關(guān)于FMS的指南一致主張采用多學(xué)科治療，將藥物治療與輔助療法相結(jié)合，輔助療法包括認(rèn)知行為療法、有氧運(yùn)動(dòng)、體育鍛煉、冥想運(yùn)動(dòng)療法等［34］；藥物治療包括普瑞巴林（一種通過阻斷鈣通道發(fā)揮作用的加巴噴丁類藥物）、度洛西汀和米那西普蘭（均為5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑）。上述藥物雖然能夠在一定程度上減輕患者疼痛、疲乏等癥狀，但不良反應(yīng)大，不適宜長(zhǎng)期服用。輔助療法雖然能夠暫時(shí)性地緩解患者局部癥狀，但因患者依從性差亦不能取得長(zhǎng)期療效。

中醫(yī)藥治療FMS有其特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)，不僅能通過辨證論治進(jìn)行藥味和劑量的加減變化控制疾病的發(fā)生、發(fā)展，而且能夠通過影響疾病發(fā)展過程中的某階段、某因素干預(yù)其發(fā)展變化。沒藥具有活血止痛、消腫生肌之效。ANTONIO等［35］研究發(fā)現(xiàn)，其呋喃二烯骨架中存在的生物活性倍半萜，能夠與阿片受體相互作用，增強(qiáng)鎮(zhèn)痛作用。臨床前試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，沒藥提取物能夠較好地緩解FMS患者的疼痛癥狀且沒有明顯的不良反應(yīng)。紅花活血化瘀、通經(jīng)。SHAKIBA等［36］在一項(xiàng)雙盲平行組臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，門診FMS患者隨機(jī)接受15 mg紅花提取物或30 mg度洛西汀，在兩個(gè)治療組之間，從基線到終點(diǎn)的評(píng)分變化方面，任何量表均未檢測(cè)到顯著差異，這表明紅花和度洛西汀在治療FMS癥狀方面具有相當(dāng)?shù)寞熜?。姜泉?7］認(rèn)為，F(xiàn)MS屬中醫(yī)學(xué)“筋痹”的范疇，重視從肝論治，選方喜用柴胡類（如逍遙散、柴胡疏肝散等）方劑，擅用柴胡、香附等疏肝之品，在臨床中取得很好療效。此外，SALIHA等［38］研究發(fā)現(xiàn)，針灸在改善FMS患者疼痛和僵硬方面表現(xiàn)出較好的療效，其作用機(jī)制可能與血清5-羥色胺水平的變化有關(guān)。此外，電針在改善睡眠、疲勞以及減輕疼痛和僵硬方面比普通針刺更有效，其機(jī)制可能與電刺激通過激活FMS中的下行痛抑制通路和外側(cè)痛通路發(fā)揮作用。因此，針灸對(duì)FMS患者是一種較為安全的治療方法［39］。

5 小結(jié)與展望

FMS是一種以廣泛的慢性疼痛和各種軀體、心理表現(xiàn)（包括疲勞、關(guān)節(jié)僵硬、睡眠障礙、抑郁、焦慮和認(rèn)知障礙）為特征的綜合征，病因和發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，臨床診斷和治療難度系數(shù)大，極易造成誤診和漏診。維生素D作為一種人體必需營(yíng)養(yǎng)素，不僅參與骨代謝，還參與多種骨外疾病的發(fā)病機(jī)制和進(jìn)展。研究表明，維生素D參與FMS疼痛、炎癥免疫、氧化應(yīng)激等，因此，維生素D缺乏可能在一定程度上影響FMS的發(fā)生、發(fā)展。但維生素D參與FMS發(fā)病的研究還處于早期階段，只有少數(shù)小樣本研究評(píng)估了維生素D在FMS中的治療和預(yù)后價(jià)值，缺乏大樣本及多中心的研究及證明。此外，中醫(yī)藥以整體觀念、辨證論治為原則，發(fā)揮自己獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，對(duì)FMS疼痛及伴發(fā)癥狀的臨床治療具有顯著療效，為中醫(yī)藥干預(yù)治療FMS這類復(fù)雜性疾病奠定了基礎(chǔ)。

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收稿日期：2022-04-29；修回日期：2022-06-10