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    陰道卵黃囊瘤2例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)*

    2022-11-17 13:01:08于夢婷秦娟
    腫瘤預(yù)防與治療 2022年10期
    關(guān)鍵詞:囊瘤性腺免疫組化

    于夢婷,秦娟

    550004 貴陽,貴州醫(yī)科大學(xué) 臨床醫(yī)學(xué)院(于夢婷);550004 貴陽,貴州醫(yī)科大學(xué)婦女兒童醫(yī)院·貴陽市婦幼保健院 婦科腫瘤科(秦娟)

    卵黃囊瘤又被稱為內(nèi)胚竇瘤,由于組織形態(tài)學(xué)上與大鼠盤的內(nèi)胚竇相似,故命名為內(nèi)胚竇 瘤[1]。卵黃囊瘤好發(fā)于性腺組織,性腺外卵黃囊瘤發(fā)生率僅15% ~ 20%[2]。陰道卵黃囊瘤是一種極為罕見的生殖細(xì)胞腫瘤,國內(nèi)外報道僅100余例[3],且惡性程度很高。主要發(fā)生在3歲以下的嬰幼兒[4-5]。主要臨床表現(xiàn)為不規(guī)則陰道流血、流液、血性分泌物等。由于病種罕見、惡性程度高、進(jìn)展快,國內(nèi)外缺乏大樣本量的前瞻性研究,故目前暫無統(tǒng)一的診療標(biāo)準(zhǔn)[6]。本文通過報道2例嬰兒陰道卵黃囊瘤,分析其臨床特點、診治方法與結(jié)局,提高對幼女陰道卵黃囊瘤臨床診治的認(rèn)識。

    1 臨床資料

    病例1,患者女,10月,因“間斷性陰道血性分泌物10余天”于2021年01月30日入我院住院治療?;純合档?胎第1產(chǎn),患兒之母孕早期有“保胎”治療1月史。孕37+4周因“胎位異?!毙衅蕦m產(chǎn)分娩,出生體重3.4 kg,出生身長50 cm,發(fā)育營養(yǎng)正常?;純耗赣H10余天前發(fā)現(xiàn)患兒尿布上有血性分泌物就診于外院,B超提示:子宮測值較正常同齡兒稍大,雙側(cè)卵巢、泌尿系B超未見明顯異常。腹腔內(nèi)數(shù)枚腸系膜淋巴結(jié)顯示。排除陰道異物、外傷所致陰道流血原因后就診于我院,入院后完善相關(guān)輔助檢查:CEA 0.86 ng/mL(正常值0.00 ~ 5.00 ng/mL);CA125 23.5 U/mL(正常值0.00 ~ 24.00 U/mL);AFP>300 IU/mL(正常值0.00 ~ 5.50 IU/mL)。盆腔MRI提示(圖1):陰道內(nèi)軟組織腫塊影,范圍約22.0 mm×19.5 mm×40.8 mm,信號混雜,T1W呈稍低信號、T2W呈稍高/高信號,DWI不均勻彌散受限,增強呈明顯強化,病灶與直腸前壁局部分界不清,直腸受壓變窄,偏向左后方,尿道受壓??紤]泌尿生殖系腫瘤。腎上腺CT、泌尿系B超均未見明顯異常。行陰道內(nèi)鏡檢查+陰道腫物活檢術(shù),術(shù)中見:陰道壁光滑,陰道內(nèi)可見一大小約40 mm×25 mm×20 mm腫物,表面血運極其豐富,可見異常增粗血管,質(zhì)地糟脆,局部淤血壞死,觸之易出血。術(shù)后病理檢查結(jié)果示:組織廣泛大片出血、壞死,局部少量腺樣結(jié)構(gòu)及個別乳頭樣結(jié)構(gòu),細(xì)胞具有異型性,免疫組化:CKpan(+)、 Vimentin(部 分+)、CD99(+)、Caldesmon(+)、CD117(部分+)、AFP(少量+)、Glypican-3(少量+)、SALL4(彌漫強+)、OCT-4(-)、Ki-67(80% ~ 90%)。結(jié)合臨床及免疫組化表型,考慮生殖細(xì)胞瘤,傾向卵黃囊瘤可能?;颊咭螽?dāng)?shù)蒯t(yī)院就診,給予5個療程BEP方案(博來霉素、依托泊苷、順鉑)化療后,腫塊較前明顯縮小,于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行陰道內(nèi)鏡下局部腫瘤切除術(shù),術(shù)后繼續(xù)予BEP化療3個療程鞏固治療,共化療8個療程,術(shù)后定期復(fù)查AFP值均位于正常范圍。術(shù)后1年于我院復(fù)查AFP、盆腔MRI、肺部CT及免疫功能檢查均未見明顯異常。

    圖1 病例1患者盆腔MRI影像Figure 1.MRI of the Pelvis

    病例2,患者女,6月17天,因“陰道流血1月余”于2022年04月03日入我院住院治療。患兒系第3胎第3產(chǎn),患兒之母孕期規(guī)律產(chǎn)檢,無特殊。足月順產(chǎn),出生體重4.1 kg,出生身長50 cm,發(fā)育營養(yǎng)正常?;純耗赣H訴患兒1月余前無明顯誘因出現(xiàn)排大便時少許陰道流血,量少,色鮮紅,每次換尿不濕均可見鮮紅色血液,無肉樣組織排出。于外院查尿常規(guī)提示白細(xì)胞偏高,考慮尿道炎,予抗感染治療后癥狀未見好轉(zhuǎn),就診我院行盆腔MRI檢查提示:陰道內(nèi)可見一大小約30.6 mm×29.2 mm×41.5 mm團(tuán)塊狀占位,與陰道壁分界不清,上部表面見多發(fā)不規(guī)則突起,其內(nèi)呈等T1/長T2信號,增強不均勻明顯強化,考慮惡性可能性大:(1)內(nèi)胚竇瘤?(2)橫紋肌肉瘤?入院后完善相關(guān)輔助檢查:CEA 1.19 ng/mL;CA125 14.5 U/mL;HE4 108.6 pmol/L(正常值≤140 pmol/L);AFP >6 000 IU/mL。胸部CT未見明顯異常。行陰道內(nèi)鏡檢查+陰道腫物活檢術(shù),術(shù)中見:一巨大腫塊占據(jù)整個陰道,腫塊表面血管充盈,呈粉紅色,包膜光滑,質(zhì)地糟脆,腫物基底部較寬,位于陰道左后側(cè)頂端,宮頸未見。術(shù)后病理檢查結(jié)果示:(陰道腫物組織)卵黃囊瘤。免疫組化:CKpan(+)、AFP(+)、SALL4(+)、Glypican-3(+)、CD117(+)、HNF-1β(+)、OCT-4(-)、NapsinA(-)、Ki-67(60% ~ 70%)(圖2)。建議行手術(shù)及化療,患兒父母拒絕治療,于戶籍所在地中醫(yī)院給予中藥治療(具體治療方案不詳)。我院通過電話隨訪。中藥治療3月后當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行腹部超聲檢查提示陰道內(nèi)包塊大小約29.9 mm×27.7 mm,未遵醫(yī)囑檢測血AFP。1周前電話隨訪訴一直口服中藥治療至今,近2周有少許豆腐渣樣及肉樣組織排出,已反復(fù)告知并且建議盡早化療及手術(shù)治療,術(shù)后定期隨訪。

    圖2 病例2患者陰道卵黃囊瘤常規(guī)病理及免疫組化染色Figure 2.Pathology and Immnohistochemistry of the Vaginal Yolk Sac Tumor

    2 討 論

    卵黃囊瘤組織結(jié)構(gòu)復(fù)雜多樣,早期因組織形態(tài)與腎小球相似,被稱為中腎瘤。1959年Teilum發(fā)現(xiàn)卵黃囊瘤起源于生殖細(xì)胞,并提出卵黃囊瘤在組織形態(tài)學(xué)結(jié)構(gòu)上與大鼠胎盤的內(nèi)胚竇相似,故改稱為內(nèi)胚竇瘤[1]。卵黃囊瘤是一種惡性程度極高的生殖細(xì)胞性腫瘤,好發(fā)于青春期以前的兒童性腺部位,根據(jù)其發(fā)病部位不同可分為性腺及性腺外卵黃囊瘤[7]。性腺卵黃囊瘤臨床上好發(fā)于卵巢及睪丸組織,性腺外卵黃囊瘤多為個案報道,發(fā)生率僅約15% ~ 20%[2]。發(fā)病部位與性別相關(guān)[8],男性好發(fā)于縱膈,女性好發(fā)于骶尾部;腹膜后、宮頸、陰道和骨盆等部位發(fā)生極為罕見。

    2.1 臨床表現(xiàn)及輔助檢查

    陰道卵黃囊瘤多發(fā)生于3歲以下的嬰幼兒[4],主要臨床表現(xiàn)為不規(guī)則陰道流血、流液及腫瘤組織排出,體積大者可侵及子宮、直腸、尿道及膀胱等鄰近器官組織,表現(xiàn)為便秘、排尿不暢,嚴(yán)重者有貧血、體重不增等癥狀。肛門指檢可觸及直腸前包塊。B超多提示盆腔內(nèi)子宮下段、陰道上段的實性低回聲團(tuán)塊。邊界清晰,回聲較均勻,多數(shù)無明顯囊腔及鈣化灶[9]。盆腔CT及MRI可提高對陰道卵黃囊瘤診斷的準(zhǔn)確性[10],CT平掃多可見陰道后壁及后穹隆處圓形或卵圓形腫物, 邊界清楚, 密度分布不均勻, 可見囊變和出血區(qū)域, 增強后呈明顯不均勻強化,具有逐步強化的特征,擴(kuò)張血管可表現(xiàn)“亮點征”[11]。MRI檢查可見瘤體呈現(xiàn)T1等低回聲信號,T2高回聲信號,增強掃描表現(xiàn)不均勻強化。臨床上陰道卵黃囊瘤與陰道橫紋肌肉瘤、平滑肌肉瘤影像學(xué)表現(xiàn)相似,僅憑影像學(xué)手段難以作出鑒別診斷[12]。

    在本報道中,兩名患兒均小于3歲,以患兒家屬發(fā)現(xiàn)異常陰道流血就診。兩名患兒的MRI檢查均表現(xiàn)為陰道內(nèi)腫塊呈T1W稍低、T2W稍高/高信號。其中1例患兒陰道鏡下可以直視腫瘤基底部,位于陰道左后側(cè)頂端,但由于基底部較寬,未見宮頸;另一例患兒因腫物充滿整個陰道,難以分辨原發(fā)部位。但根據(jù)術(shù)前MRI結(jié)果,考慮腫瘤病灶來源于陰道。因此,當(dāng)瘤體較大或累及周圍器官,難以分辨腫瘤的原發(fā)病灶部位時,可結(jié)合患者的B超、CT或MRI等影像學(xué)檢查資料,了解腫瘤組織來源。另MRI在評估病灶向鄰近器官的浸潤程度、判斷治療效果及腫瘤復(fù)發(fā)等方面也具有重要地位[13]。

    性腺外卵黃囊瘤組織起源尚存在爭議,目前研究主要考慮胚胎的遷移異位所致,即胚胎形成過程中原始生殖脊從顱腔錯誤地移位到性腺外而發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化[14]。陰道卵黃囊瘤十分罕見,國內(nèi)外僅有少數(shù)報道。其病因暫不明確,目前大部分觀點認(rèn)為陰道卵黃囊瘤發(fā)生可能是卵黃囊原始細(xì)胞錯誤異位于陰道,其原因可能與遺傳、感染及外傷等因素相關(guān)[8]。AFP是由胎兒肝細(xì)胞及卵黃囊合成的一種糖蛋白,孕早期AFP值會逐漸升高,孕10周后卵黃囊逐漸消失,AFP值即逐漸下降,胎兒出生1~2周后,AFP從血液中消失[15]。當(dāng)患卵黃囊瘤時,卵黃囊異常合成分泌AFP,使血中AFP明顯升高,因此血中AFP的異常升高對診斷卵黃囊瘤具有特異性價值。在本報道中,兩例患兒均表現(xiàn)為AFP值的明顯升高。此外有研究表明[16],卵黃囊瘤治療后可以通過檢測血清中AFP值的高低來預(yù)測腫瘤對化療藥物的敏感性,如化療后監(jiān)測血AFP值,當(dāng)呈對數(shù)下降時,表明該化療方案對卵黃囊瘤具有高度敏感性。因此AFP對于卵黃囊的診斷、術(shù)后隨訪、化療療效的評估具有重大意義。

    2.2 病理學(xué)特征

    卵黃囊瘤確診主要依據(jù)術(shù)后的病理活檢,其病理特征主要表現(xiàn)為:肉眼觀多表現(xiàn)為結(jié)節(jié)狀或息肉樣包塊,常伴出血壞死。鏡下觀形態(tài)多樣,其基本特征為[17-18]:(1)具有嚙齒類胎盤組織所特有的內(nèi)胚竇樣結(jié)構(gòu)S-D小體(Schiller Duval小體),表現(xiàn)為特異的血管周圍細(xì)胞層和乳突狀突起,形成了類似于“腎小球血管柈”樣的結(jié)構(gòu)或嚙齒類胎盤的內(nèi)胚竇結(jié)構(gòu);S-D小體的出現(xiàn)對診斷有決定性意義,但并不是所有的卵黃囊瘤均可見S-D小體,出現(xiàn)率大約僅20%[19];(2)卵黃囊瘤細(xì)胞常呈立方、扁平、柱狀或多邊形,排列成腺樣、乳頭狀、片狀或彌漫分布,間質(zhì)呈疏松網(wǎng)狀結(jié)構(gòu),亦稱為上皮-間質(zhì)復(fù)合體,這是該病最基本的組織學(xué)結(jié)構(gòu)和首要診斷依據(jù)。此外,還可表現(xiàn)為乳頭樣、濾泡樣、血管套樣、迷路樣等多種結(jié)構(gòu)[20];(3)糖原染色細(xì)胞內(nèi)外均可見陽性的嗜酸性小體[21]。卵黃囊瘤鏡下腫瘤組織學(xué)結(jié)構(gòu)約2/3的病例以混合型表現(xiàn)為主[20]。免疫表型Ckpan、AFP、SALL4、Glypican-3陽 性 最 多 見,Ki-67常 高 表 達(dá),而OCT4、結(jié)蛋白、S100蛋白、PLAP和HPL常不表 達(dá)[22]。有文獻(xiàn)比較強調(diào)SALL4表達(dá)[20],認(rèn)為SA- LL4較AFP在兒童卵黃囊瘤中表達(dá)更加敏感[23]。 施全等[21]的研究中發(fā)現(xiàn)Glypican-3在卵黃囊瘤中更多表達(dá),是檢測卵黃囊瘤的一種敏感性強、特異性好的免疫標(biāo)記物。近年來研究發(fā)現(xiàn),HNF1β也是卵黃囊瘤的一個敏感標(biāo)志物,相較于AFP和Glypican-3具有更高的敏感性和特異性。HNF1β表達(dá)定位于細(xì)胞核,在所有的卵黃囊瘤成分中,敏感性可高達(dá)85.4% ~ 100%[24-25],表現(xiàn)為細(xì)胞核呈彌漫棕黃色及棕褐色。此外,化療對HNF1β影響較小[26],所以對于卵黃囊瘤術(shù)前新輔助化療者,通過免疫組化檢測組織中的HNF1β可以提高對卵黃囊瘤診斷的準(zhǔn)確性。在本報道中兩例患者術(shù)后病檢免疫組化結(jié)果表現(xiàn)為CKpan(+)、AFP(+)、SALL4(+)、Glypican-3(+)、HNF-1β(+)、OCT-4(-)、Ki-67(60% ~ 70%;80% ~ 90%),符合卵黃囊瘤免疫組化表現(xiàn)。

    2.3 鑒別診斷

    嬰幼兒陰道惡性腫瘤發(fā)病極為少見,國內(nèi)外報道多為個案報道,除卵黃囊瘤外,陰道胚胎性橫紋肌 肉 瘤(embryonal rhabdomyosarcoma of the vagina,RMS)及陰道透明細(xì)胞腺癌也好發(fā)于兒童,影像學(xué)上表現(xiàn)與卵黃囊瘤相似,僅憑影像學(xué)手段難以作出鑒別診斷,確診需根據(jù)組織學(xué)及免疫組化進(jìn)行鑒別。

    2.3.1 RMS RMS又稱葡萄狀肉瘤,該病發(fā)病年齡范圍較廣,為1個月 ~ 12.5歲,中位年齡3.7歲,成年人也可發(fā)生,但極為罕見[27]。癥狀與陰道卵黃囊瘤相似,早期可無癥狀,隨著疾病進(jìn)展可出現(xiàn)陰道流血或血性分泌物,行影像學(xué)檢查一般也難以區(qū)分二者,確診主要依靠病理活檢[12]。巨檢:RMS主要表現(xiàn)為息肉狀聚集而成似葡萄樣結(jié)構(gòu),可有細(xì)蒂或無蒂,含有豐富的液體成分,切開后流出清亮液體,而陰道卵黃囊瘤一般質(zhì)脆、呈紅褐色或淡粉色。鏡檢:RMS鏡下可見高度異型性的橫紋肌母細(xì)胞,胞漿稀少,主要為圓形和梭形細(xì)胞,細(xì)胞形態(tài)呈多樣不規(guī)則,如星芒狀、蜘蛛樣等改變,核分裂像多[28]。血清AFP值測定正常。本報道中患者血清AFP值明顯升高,組織學(xué)可見疏松網(wǎng)狀的卵黃囊組織及S-D體結(jié)構(gòu),故排除RMS可能。

    2.3.2 陰道透明細(xì)胞腺癌 陰道透明細(xì)胞腺癌好發(fā)于兒童、青少年或年輕女性[29],病灶多位于陰道上段前壁或側(cè)壁,臨床表現(xiàn)主要為白帶增多、血性白帶、陰道流血、流液等,其診斷要通過病史、臨床表現(xiàn)及活檢病理檢查等,確診依賴病理組織學(xué)檢查。鏡檢:可分為管囊狀、乳頭狀和實性3型[30],主要為含有豐富糖元的透明細(xì)胞和靴釘細(xì)胞構(gòu)成,缺乏卵黃囊瘤的疏松網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。血清AFP測定正常。結(jié)合本報道兩名患者的組織學(xué)表現(xiàn)及AFP值,排除陰道透明細(xì)胞腺癌可能。

    2.4 治療

    陰道卵黃囊瘤是一種惡性程度極高的生殖細(xì)胞腫瘤,若不及時治療,大部分患兒可于診斷后2 ~ 4個月內(nèi)死亡[31]。從卵黃囊瘤至今的治療方案來看,治療方法主要包括根治性手術(shù)、輔助放療及化療。研究發(fā)現(xiàn)[32],70年代以前,陰道卵黃囊瘤的治療方法大多是通過局部根治性手術(shù)或者放療,根治性手術(shù)會造成患者喪失生育功能和性機(jī)能,有時候甚至還會損傷膀胱和直腸的功能,這對患者術(shù)后的生活質(zhì)量將產(chǎn)生很大的影響[6]。放療可能會導(dǎo)致患兒盆腔臟器發(fā)育障礙、功能受限,導(dǎo)致外陰、肛門、直腸纖維化,影響骨盆的發(fā)育,嚴(yán)重時可導(dǎo)致骨盆畸形、卵巢去勢、股骨頭無菌性壞死和骨髓抑制[33]。這樣的治療模式,不僅不良反應(yīng)大、后遺癥多,而且治療效果也不理想,生存率僅為56.3%[32]。70年代后,治療方案逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)槭中g(shù)切除輔助聯(lián)合VAC化療方案(長春新堿、放線菌素 D、環(huán)磷酰胺),該方案可明顯延長患者的生存時間[34],但也有部分患者術(shù)后2 ~ 4個月出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)[4]。腫瘤復(fù)發(fā)后,更改VAC方案為BEP方案或BVP方案(博來霉素、長春新堿、順鉑),1 ~ 2個療程后AFP值即可恢復(fù)正常水平[35],一般在3 ~ 5個療程后便可達(dá)到臨床完全緩解[4],通??偗煶虨?個療程,可依據(jù)患者病情適當(dāng)調(diào)整[3]。 王濤等[16]的研究表明,患者即使未行根治性手術(shù),在明確診斷后,立即給予持續(xù)有效的化療,化療有效率可高達(dá)95.2%,其中最長的一例隨訪患者20余年未見復(fù)發(fā),而對于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者,再次化療也可取得良好的預(yù)后,必要時可采取手術(shù)切除病灶。

    陰道卵黃囊瘤對化療十分敏感,但化療藥物對小兒性腺有毒副作用,導(dǎo)致性發(fā)育和生長遲緩等,青春期少女甚至出現(xiàn)原發(fā)閉經(jīng)[36],這是婦科腫瘤醫(yī)生最關(guān)注的問題。以往研究表明,BEP最常見的不良反應(yīng)為骨髓抑制,大部分患者可耐受,予人粒細(xì)胞刺激因子對癥治療后,大部分患兒無嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā) 生[33]。在徐小紅等[37]的臨床觀察中發(fā)現(xiàn)化療對小兒的智力及身體發(fā)育均無明顯影響。因此,研究推薦BEP化療方案可作為陰道卵黃囊瘤的首選治療方案[38]。在本報道中,1例患者采取了BEP化療方案化療8個療程,停藥半年后復(fù)查AFP、盆腔MRI均未見腫瘤復(fù)發(fā)。

    綜上所述,卵黃囊瘤是一種惡性程度極高的生殖細(xì)胞腫瘤,多發(fā)生于青春期以前兒童的性腺,陰道是卵黃囊瘤發(fā)生的一個罕見部位,多發(fā)生于3歲以內(nèi)嬰幼兒,主要臨床表現(xiàn)為不規(guī)則陰道流血、流液、血性分泌物或排出腫瘤組織。血清AFP值、B超、CT及MRI等影像學(xué)檢查資料對于卵黃囊的診斷、術(shù)后隨訪、化療療效的評估具有重大意義。卵黃囊瘤確診主要依據(jù)術(shù)后的病理活檢,免疫表型Ckpan、AFP、SALL4、Glypican-3、HNF1β陽性,Ki-67高表達(dá),OCT-4陰性,有助于卵黃囊瘤的診斷。早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療是改善患者預(yù)后的關(guān)鍵。卵黃囊瘤對化療十分敏感,BEP化療方案對大部分患兒無嚴(yán)重并發(fā)癥,可作為化療的首選一線治療方案。

    作者聲明:本文全部作者對于研究和撰寫的論文出現(xiàn)的不端行為承擔(dān)相應(yīng)責(zé)任;并承諾論文中涉及的原始圖片、數(shù)據(jù)資料等已按照有關(guān)規(guī)定保存,可接受核查。

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