促分裂原活化的蛋白激酶信號(hào)通路與能量代謝的關(guān)系

張可可 伍梅芳 謝杜紅 李 菁 李韶菁

(1 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所，北京，100700；2 長(zhǎng)沙衛(wèi)生職業(yè)學(xué)院，長(zhǎng)沙，410000；3 湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，長(zhǎng)沙，410000)

生物體的生長(zhǎng)、發(fā)育、衰老等一切生命活動(dòng)均需要能量。以物質(zhì)代謝為基礎(chǔ)，與物質(zhì)代謝的過程相伴隨發(fā)生的能量轉(zhuǎn)化過程，叫能量代謝[1]。能量代謝是一切生命過程的基本環(huán)節(jié)。能量代謝每時(shí)每刻在機(jī)體內(nèi)有條不紊地進(jìn)行著，各種物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)小到細(xì)胞膜上的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、繼發(fā)性主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，大到三大物質(zhì)的分解合成，都與能量代謝相關(guān)。正是能量代謝的正常完成，保證了機(jī)體維持著細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)、系統(tǒng)之間的穩(wěn)態(tài)、生物體的協(xié)調(diào)運(yùn)作。

正常狀態(tài)的能量代謝可以維持生命體、細(xì)胞的各個(gè)生理活動(dòng)。異常狀態(tài)的能量代謝則造成了各種疾病的病理過程，不同病理狀態(tài)下物質(zhì)代謝的途徑也有不同。在眾多的疾病中，能量代謝異常已成為其中的重要病理生理環(huán)節(jié)。如糖尿病因糖代謝的異常，造成一系列病理環(huán)節(jié)，最終導(dǎo)致血糖的升高[2]；如炎癥的患者，多呈高代謝狀態(tài)，每日出入的補(bǔ)液量都要特殊計(jì)算；如各種腫瘤類疾病，大多代謝呈增高狀態(tài)，也有其代謝特點(diǎn)：瓦爾堡效應(yīng)，即有氧環(huán)境下的糖酵解[3]。這種特殊狀態(tài)下的糖酵解途徑，不僅為腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)提供了ATP，同時(shí)又為腫瘤細(xì)胞侵襲周邊組織創(chuàng)造了有效的微環(huán)境。因此，通過改變機(jī)體的能量代謝狀態(tài)，可達(dá)到治療某些疾病的目的，且對(duì)于一些治療藥物，能量代謝促分裂原活化的蛋白激酶(Mitogenactivated Protein Kinase，MAPK)通路與腫瘤的耐藥性也是相關(guān)的[4]。本文匯總了一些與能量代謝相關(guān)的MAPK家族通路及靶點(diǎn)，對(duì)于今后的實(shí)驗(yàn)研究，阻斷相關(guān)靶點(diǎn)，從而阻斷腫瘤細(xì)胞的能量代謝提供研究方向。

1 能量生成和三大代謝

生物體內(nèi)供能的物質(zhì)基礎(chǔ)是糖類和脂質(zhì)、氨基酸[1]，而能量代謝則與三大物質(zhì)代謝相伴而行。機(jī)體利用能量不能直接利用物質(zhì)代謝，而是需要通過物質(zhì)代謝氧化分解產(chǎn)生的能量貨幣——ATP進(jìn)行能量的使用。

糖代謝主要是通過糖的無(wú)氧酵解和有氧氧化產(chǎn)生ATP為機(jī)體提供直接能量，同時(shí)產(chǎn)生遞氫體和遞電子體還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸和還原型黃素腺嘌呤二核苷酸進(jìn)入線粒體，在線粒體內(nèi)膜上，進(jìn)入氧化呼吸鏈，發(fā)生氧化磷酸化，產(chǎn)生更多的ATP，從而為生物體供能。糖代謝的另一條旁路稱為磷酸戊糖旁路，反應(yīng)部位位于細(xì)胞胞漿，則可以為細(xì)胞提供大量的還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸，參與細(xì)胞的氧化呼吸。另外，糖原的合成可以為機(jī)體儲(chǔ)存能量；而糖原的分解可以調(diào)節(jié)血糖；糖異生可以維持機(jī)體血糖穩(wěn)定，補(bǔ)充糖原儲(chǔ)備，維持體內(nèi)酸堿平衡。當(dāng)糖代謝發(fā)生異常，則出現(xiàn)糖尿病等內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病。正常細(xì)胞在有氧環(huán)境下進(jìn)行有氧呼吸，在無(wú)氧條件下進(jìn)行無(wú)氧酵解；而腫瘤細(xì)胞則在有氧環(huán)境下也會(huì)進(jìn)行糖酵解，這種過程稱為瓦爾堡效應(yīng)[2]。

脂類代謝包括脂肪的代謝和類脂的代謝。三酰甘油是機(jī)體重要的能量來源，1 g三酰甘油完全氧化可以產(chǎn)生38 kJ的能量，是相同重量蛋白質(zhì)或碳水化合物的兩倍多。其中脂肪酸的β氧化可以放出大量ATP。研究表明，在腫瘤等一些疾病狀態(tài)下，脂類代謝的關(guān)鍵酶呈高表達(dá)狀態(tài)[3]。

氨基酸代謝主要包括2個(gè)過程，一個(gè)是由各種小分子合成各種蛋白質(zhì)、肽類、含氮化合物，一個(gè)是通過轉(zhuǎn)氨、脫氨等作用從大分子含氮化合物分解成為α-酮酸、胺類及二氧化碳，并釋放出能量。正常情況下各種氨基酸的代謝能夠維持機(jī)體的正負(fù)氮平衡狀態(tài)，維持細(xì)胞組織的生長(zhǎng)、更新和修補(bǔ)，承擔(dān)了各種生命活動(dòng)的物質(zhì)基礎(chǔ)。在一些腫瘤類疾病中，腫瘤細(xì)胞通過增加谷氨酰胺等一些非必需氨基酸的攝取和利用，以達(dá)到維持自身氧化還原狀態(tài)的目的[5]。

MAPK是哺乳動(dòng)物內(nèi)廣泛存在的一類絲/蘇氨酸蛋白激酶，可以被一系列的細(xì)胞外信號(hào)或刺激所激活，如物理應(yīng)激、炎癥介質(zhì)、生長(zhǎng)因子、細(xì)菌復(fù)合物等。激活后的MAPK通路影響著細(xì)胞增殖、細(xì)胞分化、凋亡、應(yīng)激反應(yīng)等各種生物效應(yīng)。生物體內(nèi)細(xì)胞與細(xì)胞之間、細(xì)胞膜與細(xì)胞質(zhì)細(xì)胞核之間的相互影響、相互作用主要依靠細(xì)胞之間的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。MAPK是一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)的成分，是多種胞外刺激的關(guān)鍵因素，能夠調(diào)節(jié)基本的細(xì)胞過程。MAPK通路作為一種常見的蛋白激酶偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，研究發(fā)現(xiàn)，能量代謝與MAPK通路有著非常密切的聯(lián)系。MAPK信號(hào)通路主要途徑包括Ras-Raf-胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(Extracellular Signal-regulated Kinase，ERK)1/2通路、ERK5通路、P38通路(P38蛋白)、Jun激酶(Jun Kinase，JNK)通路[2-3]。見圖1。

圖1 能量代謝相關(guān)信號(hào)通路

2 能量代謝與細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶通路的關(guān)系

ERK是一種將信號(hào)從細(xì)胞表面?zhèn)鬟f到細(xì)胞核的一種關(guān)鍵蛋白，它包括ERK1、ERK2、ERK3。ERK通路的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，同樣遵循MAPK家族的三級(jí)激酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)，其基本過程是：受體配體相結(jié)合形成二聚體，激活了受體本身所具有的蛋白激酶活性，受體自身酪氨酸基團(tuán)發(fā)生磷酸化，暴露其結(jié)合位點(diǎn)，從而與含有共同結(jié)構(gòu)域Src同源物-2(Src Homology-2，SH2)的接頭蛋白生長(zhǎng)因子蛋白,然后與生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白(Growth Factor Receptor-bound Protein,GRB)相結(jié)合，緊接著，GRB將含有脯氨酸序列的鳥嘌呤核苷酸交換因子SOS蛋白活化，活化的SOS結(jié)合大鼠肉瘤病毒(Rat Sarcoma，Ras)蛋白，Ras從而結(jié)合GTP(鳥苷三磷酸)，激活快速生長(zhǎng)纖維肉瘤(Rapidly Accelerated Fibrosarcoma,RAF)蛋白，即促分裂原活化的蛋白激酶激酶激酶(Mitogen-activated Protein Kinase Kinase Kinase，MAPKKK)，接著發(fā)生級(jí)聯(lián)反應(yīng)，激活促分裂原活化的蛋白激酶激酶(Mitogen-activated Protein Kinase Kinase,MAPKK)，進(jìn)而激活促分裂原活化的蛋白激酶(Mitogen-activated Protein Kinase，MAPK)，即通過Ras→Raf→MEK→ERK1/2這一通路，通過激酶的連續(xù)激活從而改變蛋白質(zhì)(包括轉(zhuǎn)錄因子、細(xì)胞骨架、酶等)的磷酸化狀態(tài)，進(jìn)而影響著基因的表達(dá)，如樁蛋白、核糖體S6激酶(ribosomal S6 kinase，RSK)、分裂素-應(yīng)激活化激酶(Mitogen-and Stress-activated Kinase，MSK)、cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白、核因子κB、c-Myc(米克基因)、Elk1、熱激轉(zhuǎn)錄因子(Heat Shock Transcription Factor-1，HSF-1)等)、從而進(jìn)一步調(diào)控細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化、形態(tài)、代謝等。另一條ERK通路是通過激活生長(zhǎng)因子受體(Growth Factors Receptors,GFR)，進(jìn)而激活賴氨酸缺乏蛋白激酶(With No lysine,WNK)接著激活促分裂原活化的蛋白激酶激酶2/3(MEKK2/3)，激活促分裂原活化的蛋白激酶激酶5(MEKK5)、激活ERK5(胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶5)，從而進(jìn)入細(xì)胞核，影響著TCF(轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)因子)、肌細(xì)胞增強(qiáng)因子2(myocyte Enhancer Factor 2,MEF2)等各種生物學(xué)效應(yīng)的產(chǎn)生[5]。

2.1 ERK通路與糖代謝的聯(lián)系 近年來有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，ERK-Elk-DNMT1通路與有氧呼吸有關(guān)，小分子抗腫瘤化合物奇果菌素(Grifolin)通過抑制該通路中的基因DNMT1表達(dá)，導(dǎo)致了線粒體有氧呼吸增強(qiáng)，無(wú)氧酵解減弱，從而抑制了腫瘤的異常的糖代謝途徑[6]。

2.2 ERK通路與脂肪酸代謝的聯(lián)系 肝臟組織中的p-ERK蛋白，有助于改善高脂血癥的大鼠的胰島素抵抗，從而改善了血糖水平，減少脂肪組織的增多，從而改善了肥胖水平[7]。

2.3 ERK通路與氨基酸代謝的聯(lián)系 谷氨酰胺(GLUN)作為一種無(wú)毒的細(xì)胞運(yùn)送氨的形式，為機(jī)體提供了谷氨酸，進(jìn)而參與三羧酸循環(huán)循環(huán)，參與機(jī)體蛋白的合成，亦是一種嘌呤和嘧啶合成的原料。每合成1 mol尿素，消耗3 molATP。這無(wú)疑是一個(gè)耗能的過程。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，幼稚的T細(xì)胞激活成為成熟的T細(xì)胞，這一過程需要大量營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和能量，提供大量能量。谷氨酰胺，不僅可以作為一種腦、肌肉等組織向肝腎的運(yùn)氨形式，在谷氨酰胺酶的作用下為機(jī)體提供谷氨酸，還影響著T細(xì)胞的增殖與細(xì)胞因子的產(chǎn)生。通過實(shí)驗(yàn)表明，谷氨酰胺的損耗會(huì)阻斷T細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子的產(chǎn)生，導(dǎo)致幼稚的T細(xì)胞不能順利地體積增大，增殖和分化。并且，通過補(bǔ)充其他氨基酸包括谷氨酰胺的直接生物前體并不能緩解對(duì)T細(xì)胞的損害。細(xì)胞攝取谷氨酰胺、代謝谷氨酰胺這一過程是通過ERK通路實(shí)現(xiàn)的。ERK作用于T細(xì)胞受體/CD28信號(hào)的下游，調(diào)節(jié)c-Myc基因的表達(dá)，調(diào)節(jié)谷氨酰胺酶mRNA的轉(zhuǎn)錄和穩(wěn)定性，從而調(diào)節(jié)谷氨酰胺吸收。因此ERK信號(hào)通路是一個(gè)對(duì)于細(xì)胞能量代謝重要的調(diào)節(jié)器，其增強(qiáng)了對(duì)于谷氨酰胺的攝取和關(guān)鍵酶的活性[8]。

3 能量代謝與JNK通路的關(guān)系

在MAPK信號(hào)通路中的另一個(gè)亞類是c-Jun氨基端蛋白激酶(c-Jun N-terminal Protein Kinase，JNK)，又稱應(yīng)激激活的蛋白激酶(Stress-activated Protein Kinase，SAPK)。這條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與細(xì)胞的凋亡、炎癥以及應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)。與其他MAPK家族的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)一樣，JNK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路也是遵循級(jí)聯(lián)反應(yīng)進(jìn)行的。JNK位于該通路下游，在外界條件的刺激下，信號(hào)可以由上游經(jīng)典的Ras蛋白轉(zhuǎn)導(dǎo)，經(jīng)由Ras→PI3K→Rac1-GTP→MAP3Ks→posh/MEK→JNK，即：大鼠肉瘤(Rat Sarcoma,Ras)→磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)→Rac1-GTP結(jié)合蛋白→絲裂原活化蛋白激酶激酶激酶激酶(MAP3Ks)→絲裂原活化蛋白激酶激酶(MEK)→c-Jun氨基端蛋白激酶(JNK)，從而進(jìn)入細(xì)胞核，作用于相應(yīng)的基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子(如HSF1(熱休克轉(zhuǎn)錄因子1)、STATs轉(zhuǎn)錄因子、TCF轉(zhuǎn)錄因子、ATF因子、BCL2因子、P53因子、c-JUN因子、c-Fos因子、HSC熱休克蛋白C等)，影響細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄與翻譯，從而產(chǎn)生各種生物學(xué)效應(yīng)，調(diào)控細(xì)胞的各種代謝，包括蛋白質(zhì)合成、細(xì)胞的成活、腫瘤的遷移、腫瘤的擴(kuò)散以及葡萄糖的代謝。在JNK信號(hào)系統(tǒng)中有幾個(gè)關(guān)鍵蛋白如磷脂酰肌醇-3-激酶(Phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K)、PI3K-蛋白激酶B(Protein Kinase B，AKT)信號(hào)系統(tǒng)。

3.1 JNK通路與糖代謝的聯(lián)系 眾所周知，肌體的器官和組織主要的能量來源是糖，當(dāng)機(jī)體產(chǎn)生胰島素抵抗或胰島素分泌不足的時(shí)候，糖代謝發(fā)生障礙，機(jī)體無(wú)法利血糖而造成的血糖升高，這是2型糖尿病的病因。產(chǎn)生胰島素抵抗的關(guān)鍵分子機(jī)制是由于胰島素受體底物(Insulin Receptor Substrate，IRS)的絲氨酸發(fā)生了磷酸化。腦組織的衰老過程中，涉及到一個(gè)代謝的三聯(lián)體，即線粒體，胰島素/胰島素樣生長(zhǎng)因子-1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和JNK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，即胰島素抵抗往往伴隨著線粒體的受損。Ras-MAPK通路與細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、蛋白的合成密切相關(guān)。大腦中的胰島素/胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(Insulin/insulin-like Growth Factor 1(IGF-1)Signaling，IIS)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與JNK二者之間的平衡對(duì)于線粒體功能的影響至關(guān)重要。JNK信號(hào)通路參與多種細(xì)胞應(yīng)答的調(diào)節(jié)，包括在不同刺激下細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄、成活和凋亡。作為一種促凋亡的激酶，活化的JNK的磷酸化14-3-3蛋白，這種蛋白是一種胞質(zhì)B淋巴瘤-2相關(guān)X蛋白(B-cell Lymphoma-2 Associated X，Bax)的錨定物，從而促進(jìn)Bax到線粒體的遷移，進(jìn)一步啟動(dòng)線粒體依賴性細(xì)胞的凋亡過程[9]。

研究表明，肝臟、腦、骨骼肌、胰腺、脂肪、肌肉中的JNK通路激活會(huì)影響胰島素的靈敏度[10]。脂肪細(xì)胞的葡萄糖攝取可以通過人參皂苷Rb2來調(diào)節(jié)。這一現(xiàn)象是通過主要通過激活I(lǐng)RS(胰島素受體底物)-1-PI3K-AKT/PKB(蛋白激酶B)通路實(shí)現(xiàn)的，并且在脂肪組織中，其中作為靶點(diǎn)的AKT的Rb2磷酸化與糖代謝相關(guān)[11]。通過運(yùn)用JNK1和JNK2缺失的小鼠、細(xì)胞進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)，證明了JNK的活性增高，導(dǎo)致2型糖尿病的原因[12]。通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，菊苣菊糖通過激活I(lǐng)RS，在體內(nèi)和體外均抑制MAPK通路，從而改善了糖脂代謝[13]。通過研究發(fā)現(xiàn)，水飛薊賓可以通過激活PI3K-AKT從而調(diào)節(jié)CFLAR-JNK通路，最終改變葡萄糖攝取[14]。

一方面，胰島素分泌不足可以抑制己糖激酶、葡萄糖激酶、肝糖原合成酶的活性，造成糖原合成減弱；可以抑制磷酸果糖激酶、丙酮酸激酶活性，造成糖酵解減弱，導(dǎo)致機(jī)體紅細(xì)胞供能不足，攜氧能力變差，供氧耗氧平衡打破，導(dǎo)致能量代謝障礙；6-磷酸葡萄糖脫氫酶、6-磷酸葡萄糖酸脫氫酶活性降低，造成磷酸戊糖旁路減弱，使得從該途徑產(chǎn)生的還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸減少，進(jìn)入氧化呼吸鏈的遞氫體減少，從而減少了機(jī)體ATP的生成。另一方面，胰島素分泌不足，使得磷酸化酶、磷酸酶活性增強(qiáng)，導(dǎo)致糖原分解加強(qiáng)；果糖1,6-二磷酸酶、丙酮酸羧化酶、磷酸烯醇式丙酮酸羧基酶活性增強(qiáng)，導(dǎo)致糖異生加強(qiáng)[15]。

由于JNK通路的改變?cè)斐傻陌l(fā)生糖代謝的紊亂，可引起脂代謝和蛋白質(zhì)代謝相繼發(fā)生紊亂，最終又可造成新的能量代謝障礙。具體表現(xiàn)在，三酰甘油的大量分解，游離脂肪酸大量生成，造成不徹底氧化，乙酰乙酸、β-羥丁酸、丙酮大量生成，造成酮體增高，發(fā)生酮癥酸中毒、高滲性昏迷等嚴(yán)重并發(fā)癥。在機(jī)體發(fā)生這樣的代謝性酸中毒，反過來又可以刺激心血管系統(tǒng)，合并高血鉀癥，導(dǎo)致心律失常，心臟泵血供能障礙；又可導(dǎo)致血管擴(kuò)張，大量血液滯留在微循環(huán)內(nèi)，二者效果相互疊加，最終導(dǎo)致有效血容量不足，造成心、腦供血供氧不足，供氧與耗氧平衡被打破，造成休克，又造成了新的能量代謝障礙。

3.2 JNK通路與脂代謝的聯(lián)系 實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞中，胱天蛋白酶8和Fas相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域樣細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)蛋白(Caspase 8 and Fas-associated Protein with Death Domain-like apoptosis regulator，CFLAR)-JNK通路與脂類代謝相關(guān)，且用一種用于穩(wěn)定肝細(xì)胞膜的抗氧化劑水飛薊賓，可改變細(xì)胞的脂質(zhì)代謝，從而治療非酒精性脂肪性肝炎，這是通過調(diào)節(jié)參代謝的下游靶基因(PPARα基因，SREBP-1C基因和PNPLA3基因)的機(jī)制而實(shí)現(xiàn)的[16]。研究發(fā)現(xiàn)，有藥物烏貢寧可以顯著降低核因子κB，通過抑制核因子κB和MAPK，ERK，C-Jun(JNK)和P38活性磷酸化，最終顯示出對(duì)對(duì)乙酰氨基酚誘導(dǎo)的肝損傷的保護(hù)作用，改善了脂質(zhì)代謝，調(diào)節(jié)了血清中的總膽固醇和三酰甘油[17]。

3.3 JNK通路與氨基酸代謝的關(guān)系 谷氨酰胺作為一種非必需氨基酸，可以在三羧酸循環(huán)衰竭時(shí)作為對(duì)能量的補(bǔ)充[18-19]。它是合成代謝的重要燃料和關(guān)鍵細(xì)胞應(yīng)答，如哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物1(Mammalian Target of Rapamycin Complex 1，mTORC1)的活化和自噬[20-23]，mTOR是一種關(guān)鍵蛋白，它可以介導(dǎo)細(xì)胞的自噬和蛋白質(zhì)的合成、生長(zhǎng)因子受體的表達(dá)[24]。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)谷氨酸被剝奪時(shí)，可以引起白細(xì)胞介素-8的釋放，從而引起細(xì)胞自噬。這一現(xiàn)象的機(jī)制則是由于轉(zhuǎn)錄和細(xì)胞去化因子分泌的mTORC1-IRE1-JNK通路的激活所致[25]。

4 能量代謝與P38通路的關(guān)系

MAPK家族還有一類是P38MAPK通路，該蛋白有5個(gè)亞型，分別是P38α、P38β1、P38β2、P38γ和P38δ。該蛋白位于MAPK下游，在各種細(xì)胞因子如各種炎癥介質(zhì)和應(yīng)急刺激(如紫外線、過氧化物、熱溫、高滲狀態(tài))等外界條件的刺激作用下，作用于白細(xì)胞介素受體(白細(xì)胞介素或者腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子2(Tumor Necrosis Factor Receptor Associated Factor 2，TRAF2)，從而激活胞漿里的Rac1蛋白，接著激活抑瘤素M蛋白，然后激活MEK3/6，最后激活P38，即白細(xì)胞介素-Rs/TRAF2→Rac1(Rac1蛋白)→OSM蛋白→MEK3/6→P38，最后進(jìn)入細(xì)胞核，作用于下游各種基因(如ATF、MAPKAPK2、P53、MNK、核因子κB、CHOP蛋白等)，從而產(chǎn)生細(xì)胞的氧化應(yīng)激等各種生物學(xué)效應(yīng)[26]。

4.1 P38通路與糖代謝的關(guān)系 P38通路與血糖的調(diào)節(jié)相關(guān)。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，某些藥物，如丁酸鈉治療通過P38/ERK MAPK通路和凋亡通路的調(diào)節(jié)，改善了兒童糖尿病大鼠的B細(xì)胞增殖、功能和葡萄糖穩(wěn)態(tài)，降低了其細(xì)胞凋亡[27]。另外，在相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)，在營(yíng)養(yǎng)缺乏的饑餓狀態(tài)下，MAPK14/P38α激活導(dǎo)致SLC2A3蛋白/GLUT3蛋白表達(dá)和葡萄糖攝取的增加[28]。

4.2 P38通路與脂代謝的關(guān)系 在代謝旺盛的組織器官如脂肪組織、骨骼肌、胰島細(xì)胞、肝臟中，P38均參與了各種重要代謝[29]。在脂肪酸的代謝中，P38也起著很重要的作用。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，ERK通路與P38通路均參與了脂肪細(xì)胞對(duì)成骨細(xì)胞的脂毒性[30]。還有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，血漿游離脂肪酸的小幅度上升，會(huì)引起單核細(xì)胞中的Toll樣受體4上調(diào)，從而激活炎癥通路MAPK通路。這提示著部分肥胖患者或者2型糖尿病胰島素抵抗患者的低度炎癥癥狀，是由于體內(nèi)游離脂肪酸過多刺激單核巨噬系統(tǒng)引起的[31]。

4.3 P38通路與氨基酸代謝的關(guān)系 有研究發(fā)現(xiàn)，氨基酸的增加會(huì)引起肝細(xì)胞內(nèi)的關(guān)鍵酶2-6,二磷酸果糖濃度的增加，從而引起糖酵解的減弱，糖異生的增強(qiáng)。這一過程是PI3K和P38信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活所致[30]。從而進(jìn)一步激活mTORC1或mTORC2、AMP活化蛋白激酶。

綜上所述，MAPK家族信號(hào)通路與能量代謝關(guān)系非常密切，每個(gè)通路中均有與能量代謝相關(guān)的靶點(diǎn)，其中P38通路對(duì)代謝的影響尤為突出。掌握這些通路、靶點(diǎn)與能量代謝的關(guān)系，有助于我們就實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療。

5 討論

由于各種疾病可能會(huì)有能量代謝的改變，如腫瘤可引起糖代謝通量的改變，如非酒精性脂肪性肝炎的脂代謝改變。某些藥物通過抑制某條通路的某個(gè)靶點(diǎn)，阻斷信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)；或者抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體；或者通過抑制某個(gè)代謝環(huán)節(jié)的關(guān)鍵酶,如抑制己糖激酶、抑制磷酸果糖激酶、抑制丙酮酸激酶、抑制乳酸排出或轉(zhuǎn)運(yùn)的單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)酶和乳酸脫氫酶，藥物通過調(diào)節(jié)通路的代謝，以改變細(xì)胞糖代謝通量的方式，切斷細(xì)胞的某個(gè)能量代謝的環(huán)節(jié)，誘導(dǎo)細(xì)胞自噬、凋亡，阻斷了細(xì)胞的生長(zhǎng)狀態(tài)，從而達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖的作用。通過對(duì)這些通路、通路、靶點(diǎn)的進(jìn)一步深入研究，對(duì)于臨床上的疾病，特別是與能量代謝相關(guān)的腫瘤類疾病、與能量代謝相關(guān)的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病的治療具有理論指導(dǎo)意義。但由于各通路之間存在交互作用，這些多條通路的研究還處于起步階段，需要今后對(duì)其更深入進(jìn)行分析。