方 麗 朱曉丹 鮑 靜 袁曉航 胡敏敏
(1 無(wú)錫市中醫(yī)醫(yī)院藥學(xué)部,無(wú)錫,214000;2 無(wú)錫市中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科,無(wú)錫,214000)
全球前10種常見(jiàn)癌癥中,乳腺癌新增病例排列第2位,死亡人數(shù)中排列第5位[1]。在我國(guó),乳腺癌在前10位惡性腫瘤發(fā)病中排名第5位,年齡結(jié)構(gòu)呈年輕化趨勢(shì)[2]。當(dāng)今社會(huì)癌癥治療理念是以患者為中心、謀求最好的生命質(zhì)量。中醫(yī)治療則強(qiáng)調(diào)整體觀念,以減輕患者癥狀、痛苦,改善生命質(zhì)量、延長(zhǎng)生命,帶瘤生存。中藥能顯著抑制乳腺癌生長(zhǎng)、防止腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、逆轉(zhuǎn)耐藥性、調(diào)節(jié)免疫功能及防治腫瘤治療藥物所致的不良反應(yīng)[3-8]。因此,接受中醫(yī)藥治療癌癥的患者顯著增加。中醫(yī)藥治療是我院腫瘤科重要的治療手段之一。本研究中醫(yī)藥治療的乳腺癌患者中藥處方的用藥規(guī)律,以期為臨床應(yīng)用提供啟示。
1.1 文獻(xiàn)來(lái)源 查閱醫(yī)院信息系統(tǒng)(Hospital Information System,HIS),選取2017年1月1日至2019年12月31日無(wú)錫市中醫(yī)醫(yī)院腫瘤門(mén)診使用中藥飲片治療乳腺癌的患者處方,共篩選出有效處方2 569張。
1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 臨床診斷明確為乳腺癌;乳腺癌患者的年齡、性別、腫瘤分析、病理分型不限;中藥湯劑內(nèi)服;處方信息完整,有明確的藥物組成及劑量。
1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 處方僅為中成藥或外用藥;重復(fù)處方;膏方處方。
1.4 數(shù)據(jù)規(guī)范與數(shù)據(jù)庫(kù)的建立 將中藥根據(jù)《中藥學(xué)》進(jìn)行分類(lèi);將中藥名稱(chēng)根據(jù)2015版《中華人民共和國(guó)藥典》與《中藥大辭典》進(jìn)行規(guī)范統(tǒng)一;同種中藥通過(guò)不同炮制方法所得者區(qū)別錄入;運(yùn)用SQL軟件建立數(shù)據(jù)庫(kù)。
1.5 數(shù)據(jù)分析 本研究運(yùn)用SQL軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析,統(tǒng)計(jì)患者的年齡、性別、中藥飲片使用頻次、頻率。運(yùn)用IBM SPSS Statistics 21軟件對(duì)高頻次藥物進(jìn)行聚類(lèi)分析及因子分析。聚類(lèi)分析圖中橫軸代表藥味之間的距離,縱軸表示相應(yīng)的中藥變量,根據(jù)距離遠(yuǎn)近判斷中藥集群同質(zhì)性關(guān)系。經(jīng)KMO統(tǒng)計(jì)量=0.838,球形檢驗(yàn)Approx.Chi-Square=7 590.63,df=300單側(cè)P等于0.000,可知各中藥取值之間有依賴(lài)性,且適用于因子分析。設(shè)置特征值大于1。通過(guò)因子分析,應(yīng)用少數(shù)公因子描述多個(gè)指標(biāo)間的關(guān)系。
2.1 乳腺癌患者年齡及性別分布 2 569張?zhí)幏街心?5例(0.97%),女2 544例(99.03%)。40歲及以下118例(4.59%);41~50歲589例(22.93%);51~60歲864例(33.63%);61~70歲730例(28.42%);71~80歲219例(8.52%);81歲以上49例(1.91%)。
2.2 治療腫瘤常用中藥飲片用藥頻次及用量統(tǒng)計(jì) 對(duì)2 569張中藥飲片處方中398種中藥飲片進(jìn)行用藥頻次及用量分析。由于甘草調(diào)和諸藥,統(tǒng)計(jì)頻次時(shí)將甘草除外。品種依次是炒白術(shù)、陳皮、茯苓、姜半夏、煅牡蠣。見(jiàn)表1。用藥頻次高的藥物主要是補(bǔ)虛藥和清熱藥。見(jiàn)表2。
表1 乳腺癌中藥處方使用頻次前50位中藥排序
2.3 處方高頻中藥因子分析 碎石圖提示可提取7個(gè)公因子,累計(jì)貢獻(xiàn)率58.68。見(jiàn)圖1。將最小值設(shè)置為0.3,此時(shí)公因子情況見(jiàn)圖2。根據(jù)載荷系數(shù)大于0.3的原則,提出7組影響乳腺癌治療的不同藥物組合因子,提取結(jié)果見(jiàn)表4。如所示公因子在成分F1上載荷值由高到低為煅牡蠣(0.742)、煅龍骨(0.776)、酸棗仁(0.741)、蜜遠(yuǎn)志(0.647)、牛膝(0.550)、片姜黃(0.510)、知母(0.498)、巴戟天(0.437)、合歡皮(0.417)、陳皮(0.334)。
表4 乳腺癌中藥處方公因子分析
圖1 乳腺癌中藥處方因子分析碎石圖
圖2 乳腺癌中藥處方因子分析旋轉(zhuǎn)載荷圖
2.4 處方高頻中藥聚類(lèi)分析 對(duì)使用排名前25的高頻中藥進(jìn)行聚類(lèi)分析,得出樹(shù)狀聚類(lèi)分析見(jiàn)圖3。樹(shù)狀圖中藥聚類(lèi)關(guān)系大致歸為6類(lèi),C1:養(yǎng)心重鎮(zhèn)安神;C2:清熱養(yǎng)陰,活血化瘀;C3:解郁安神,活血補(bǔ)血;C4:清熱解毒、活血祛瘀;C5:益氣健脾、祛濕化痰;C6:清熱解毒、散結(jié)消腫。詳細(xì)藥物分組見(jiàn)表5。
表5 乳腺癌中藥處方聚類(lèi)分析樹(shù)狀圖中藥分類(lèi)
圖3 乳腺癌中藥處方聚類(lèi)分析
表3 乳腺癌中藥處方藥物類(lèi)別頻次
3.1 年齡性別分布 本研究結(jié)果顯示,乳腺癌惡性腫瘤患者女性為主,40歲以下發(fā)病率較低,41歲以上開(kāi)始快速上升,71歲以上發(fā)病率降低??紤]40~60歲年齡段的女性正處于雌激素分泌旺盛期,刺激乳腺細(xì)胞的不斷增殖,DNA復(fù)制過(guò)程中出現(xiàn)錯(cuò)誤導(dǎo)致癌變[9]。
3.2 高頻藥物及功效分析 藥物使用頻率方面,炒白術(shù)、陳皮、茯苓、姜半夏、煅牡蠣排名前5位。白術(shù)是應(yīng)用最多的一味,能健脾益氣、燥濕利水?,F(xiàn)代藥理研究也佐證白術(shù)有抑制乳腺癌轉(zhuǎn)移增殖的作用[3]。陳皮能理氣健脾、燥濕化痰,研究表明陳皮對(duì)乳腺癌細(xì)胞的增殖及轉(zhuǎn)錄活性有抑制作用[10-11],從而起到抗腫瘤的作用。茯苓利水滲濕、健脾、寧心。胡康等[12]從茯苓中成功分離出具有抑制乳腺癌細(xì)胞遷移的茯苓多糖;江薇[13]發(fā)現(xiàn)茯苓酸通過(guò)激活多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶誘導(dǎo)人乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231凋亡。
在藥物分類(lèi)方面,補(bǔ)虛藥排名第1位(占總使用頻次21.18%),清熱藥排名第2位(占總使用頻次18.42%),化濕藥、化痰止咳藥、活血化瘀藥、理氣藥緊排其后。中醫(yī)認(rèn)為乳腺癌發(fā)病以正氣虧虛為本,氣滯血瘀、痰凝毒滯為標(biāo)[14]。故乳腺癌治療時(shí)補(bǔ)虛藥可以扶正固本,同時(shí)配以清熱藥、活血化瘀藥、利水滲濕藥等,達(dá)到扶正祛邪、延緩病情進(jìn)展。
3.3 因子分析及聚類(lèi)分析 醒脾開(kāi)胃:《外科大成》載:“乳房屬足陽(yáng)明胃經(jīng)?!逼⑽甘軗p,氣血不暢,痰留瘀阻,日積成核,癌腫易生,踞于乳房,則成乳腺癌[15]。我院名老中醫(yī)趙景芳認(rèn)為,患者乳腺癌患者的病機(jī)關(guān)節(jié)點(diǎn)是中焦脾胃,正邪交爭(zhēng)的關(guān)節(jié)點(diǎn)中,正虛者在于氣機(jī)失調(diào),其邪實(shí)在于痰濕化生[16]。因此,治療上應(yīng)著眼脾胃,調(diào)整氣機(jī),祛濕化痰。因子分析結(jié)果:炒白術(shù)、陳皮、茯苓、姜半夏、煅牡蠣、茯神、炒白芍、黨參在F2上載荷最高,該組藥物由六君子湯加味而成,具有益氣健脾,行氣化痰的功效;炒白術(shù)、陳皮、炒白芍、片姜黃、浙貝母、防風(fēng)、黃芩在F3上載荷最高,具有理氣健脾、清熱化痰的功效。聚類(lèi)分析結(jié)果:C5炒白術(shù)、陳皮、姜半夏、茯苓,益氣健脾、祛濕化痰。乳腺癌治療時(shí)固護(hù)脾胃,脾胃功能逐漸加強(qiáng),則氣血生化有源,疾病預(yù)后良好。
扶正祛邪:我院名老中醫(yī)尤建良教授認(rèn)為惡性乳腺癌為惡毒蘊(yùn)積所致,日久必生邪火,即所謂“痞積之處,必有伏陽(yáng)”。所以清熱解毒藥為必用,同時(shí)配合臨床辨證應(yīng)用[17]。聚類(lèi)分析可知:C2知母、生地黃、牡丹皮,滋陰清熱、活血化瘀;C4片姜黃、蜜遠(yuǎn)志、巴戟天、牛膝、防風(fēng)、黃芩、浙貝母、川芎,補(bǔ)益肝腎、清熱解毒、活血祛瘀、安神C6夏枯草、半枝蓮,清熱解毒、散結(jié)消腫。現(xiàn)代研究報(bào)道,黃芩抑制乳腺癌轉(zhuǎn)移增殖、誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞凋亡;牡丹皮(丹皮酚)、夏枯草、姜黃(姜黃素)等對(duì)乳腺癌具有明顯治療作用[3]。
疏肝理氣:中醫(yī)認(rèn)為肝氣郁結(jié),則可致氣血失調(diào),痰氣凝結(jié),日久則成核成巖,故易出現(xiàn)乳房病證[18-19]。乳腺癌患者知曉患病后難免會(huì)焦慮恐懼,手術(shù)、化療、內(nèi)分泌治療等現(xiàn)代治療會(huì)使患者身心遭受雙重打擊,以致出現(xiàn)焦慮抑郁、失眠、心慌、乏力、消瘦等癥狀。同時(shí)內(nèi)分泌治療也使患者出現(xiàn)性情急躁、汗出、失眠多夢(mèng)等陰虛內(nèi)熱證。乳腺癌患者以氣郁質(zhì)、陰虛質(zhì)2種體質(zhì)多,是其主要體質(zhì)類(lèi)型[20]。聚類(lèi)分析結(jié)果:C1煅牡蠣、煅龍骨、酸棗仁、茯神,養(yǎng)心益肝、重鎮(zhèn)、安神;C3合歡皮、黨參,補(bǔ)血活血、解郁安神。因子分析結(jié)果F1中煅牡蠣、煅龍骨、知母、巴戟天、陳皮、酸棗仁、牛膝、片姜黃、合歡皮、蜜遠(yuǎn)志,諸藥合用,補(bǔ)腎虛、清虛熱、散肝郁、和脾胃、安神,共奏益腎柔肝、養(yǎng)血健脾、滋陰清熱、消腫抗癌之功。
綜上所述,本研究通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)對(duì)乳腺癌患者中藥飲片的用藥進(jìn)行分析,挖掘得到高頻藥物及潛在的遣方用藥規(guī)律。該用藥規(guī)律也反映了乳腺癌的發(fā)病與沖任失調(diào)、肝脾腎功能異常最為密切。因此,乳腺癌治療中治本以扶正補(bǔ)虛,疏肝補(bǔ)腎、益胃健脾,治標(biāo)以清熱解毒、祛痰化痰、祛瘀通絡(luò)。本研究均來(lái)自我院腫瘤科,存在選擇性偏倚的影響。此外,本研究未對(duì)患者的治療效果進(jìn)行客觀評(píng)價(jià),在今后的工作中將結(jié)合臨床療效全面評(píng)估質(zhì)優(yōu)抗腫瘤中藥處方的組方規(guī)律。但本研究應(yīng)用因子分析、聚類(lèi)分析,對(duì)臨床經(jīng)驗(yàn)用藥治療的挖掘,促進(jìn)臨床合理用藥有一定的參考。