PTPN11基因突變致泛發(fā)性雀斑樣痣2例

黃閩嘉，吳 瑋，謝錦瑩，周順婷，祝 玉

（廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院皮膚性病科，廣東 湛江 524000）

1 臨床資料

患者，男，27歲，因“全身泛發(fā)性黑褐色斑點(diǎn)27年”就診于我科門(mén)診?；颊叱錾鷷r(shí)即發(fā)現(xiàn)全身彌漫分布黑褐色斑點(diǎn)，隨年齡增長(zhǎng)逐漸增多，顏色稍加深，與日曬無(wú)關(guān)，無(wú)自覺(jué)癥狀。既往體健，否認(rèn)慢性病史及其余家族病史。父母非近親結(jié)婚，家族中父親為類(lèi)似臨床表現(xiàn)的患者（圖1）。體格檢查：各系統(tǒng)未見(jiàn)明顯異常，頭面部無(wú)畸形，未見(jiàn)眼距增寬、瞼裂下斜和低位耳及耳后旋等，胸廓、脊柱無(wú)畸形，骨骼發(fā)育未見(jiàn)異常，外生殖器未見(jiàn)異常，未見(jiàn)精神發(fā)育遲緩。皮膚科檢查：面頸部、軀干、四肢、掌跖區(qū)域等部位廣泛分布大量圓形或橢圓形黑褐色斑點(diǎn)，直徑（2～6 ）mm，境界清楚，呈雀斑樣改變，面部尤為密集，唇紅部位有受累（圖2），自頸部向下逐漸稀疏（圖3 a～3f）。

圖1 患者及其父親（左：父親；右：患者）

圖2 面頸部、唇紅部位受累

圖3 （3a～3f）軀干、四肢、掌跖區(qū)域廣泛分布的點(diǎn)狀色素斑

實(shí)驗(yàn)室檢查：經(jīng)患者及其家屬知情同意后，取先證者及其父親外周血各5 ml，標(biāo)本送至深圳華大臨床檢測(cè)中心，采用芯片捕獲高通量方法進(jìn)行DNA全外顯子直接測(cè)序，使用Sanger測(cè)序法進(jìn)行驗(yàn)證。先證者及其父親的臨床全外顯子組檢測(cè)-單人（B類(lèi)）檢出PTPN11；NM_002834.3：c.1493G ＞T（p.Arg498Leu）變異，在第13號(hào)外顯子中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)雜合錯(cuò)義突變，即G1493T轉(zhuǎn)位導(dǎo)致氨基酸序列R498L改變（圖4）。此突變位點(diǎn)曾在法國(guó)首次報(bào)道，可能參與了該家系患者發(fā)病的遺傳學(xué)機(jī)制。

圖4 患者（①）及其父親（②）的PTPN11基因突變分析：PTPN11基因第13號(hào)外顯子發(fā)生c.1493G＞T（p.R498L）雜合錯(cuò)義突變。

診斷：泛發(fā)性雀斑樣痣。

治療：由于患者無(wú)自覺(jué)癥狀，體格檢查也未見(jiàn)明顯異常，故未行特殊處理。

2 討論

泛發(fā)性雀斑樣痣（generalized lentiginosis，GL，OMIM：150900）是以多發(fā)性黑子為突出表現(xiàn)的常染色體顯性遺傳病。目前臨床上根據(jù)是否有皮膚以外其他系統(tǒng)受累分為發(fā)疹性黑子?。╡ruptive lentiginosis，OMIM：151001）和泛發(fā)性雀斑樣痣綜合征（multiple lentigines syndrome）即 LEOPARD 綜 合征（LEOPARD syndrome，LS，OMIM：151100）兩種類(lèi)型。LS由Gorlin［1］等于1969年首先報(bào)道，其典型癥狀包括：多發(fā)性雀斑樣痣、心電圖異常、寬眼距、肺動(dòng)脈狹窄、生殖器異常、生長(zhǎng)遲緩和神經(jīng)性耳聾。1976年Voron 等［2］提出該病診斷標(biāo)準(zhǔn)：① 有多發(fā)性雀斑樣痣，且至少有兩個(gè)其他基本特征。② 沒(méi)有多發(fā)性雀斑樣痣，但至少滿足三個(gè)其他基本特征，同時(shí)患者有一個(gè)一級(jí)親屬確診 LS。目前對(duì)于發(fā)疹性黑子僅在少數(shù)病例中檢測(cè)到了SASH1 基因突變，而PTPN11、BRAF、RAFl 的基因突變涵蓋了 95%［3］的LS 臨床病例，其中約90%以上的患者由PTPN11突變所致［4］。目前已發(fā)現(xiàn) LS相關(guān)的PTPN11錯(cuò)義突變15個(gè)，其中 Tyr279Cys和 Thr468Met約占 65%［3］，且所有突變均位于PTPN11第7、12、13外顯子內(nèi)，其中外顯子7和外顯子12突變約占90%。

由于雀斑樣痣的皮損通常在出生時(shí)或出生后不久即出現(xiàn)，一般都在成年以前發(fā)生，而內(nèi)臟病變多數(shù)出現(xiàn)在成年后或者更晚，因此僅有皮疹的泛發(fā)性雀斑樣痣作為一種單獨(dú)的疾病存在還是綜合征的一部分，目前尚有爭(zhēng)議［5、6］。

本報(bào)道中的病例有如下特點(diǎn)：① 自出生起即有皮損，隨年齡增大皮損增多，顏色加深，泛發(fā)全身并對(duì)稱(chēng)，掌跖皮疹略稀疏，口腔黏膜無(wú)皮疹；② 無(wú)系統(tǒng)損害；③ 具有遺傳史，家族中父親發(fā)??；④ 基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)PTPN11基因第13號(hào)外顯子發(fā)生c.1493G＞T（p.R498L）雜合錯(cuò)義突變。該患者未行皮膚組織病理檢查。綜上所述，該病例從臨床表現(xiàn)方面尚未達(dá)到LEOPARD綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但其致病基因及突變位點(diǎn)與LS密切相關(guān)，與魏露露等［7］收集的一個(gè)泛發(fā)性雀斑樣痣家系相似，僅有皮膚表現(xiàn)，而無(wú)系統(tǒng)損害，因此考慮診斷為泛發(fā)性雀斑樣痣。經(jīng)文獻(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn)該突變位點(diǎn)于2007年在法國(guó)首次報(bào)道［8］，迄今為止國(guó)內(nèi)尚無(wú)此基因突變的報(bào)道，因此豐富了我國(guó)漢族人LS 的遺傳數(shù)據(jù)庫(kù)。該突變及既往發(fā)現(xiàn)的所有LS致病突變均位于PTPN11的SHP-2結(jié)構(gòu)域內(nèi)，SHP-2在調(diào)控多種下游生物反應(yīng)的媒介中起重要作用，LS突變體使 SHP-2 功能降低，導(dǎo)致多條細(xì)胞信號(hào)通路調(diào)控紊亂，影響細(xì)胞正常生長(zhǎng)、發(fā)育、分化及凋亡而致?。?］。

泛發(fā)性雀斑樣痣常伴隨多個(gè)綜合征出現(xiàn)，并作為綜合征的一個(gè)重要組成部分，因此往往需要與多種疾病相鑒別。除外特征性的臨床表現(xiàn)，基因檢測(cè)和分析也有助于診斷和鑒別診斷。PTPN11基因突變亦見(jiàn)于 Noonan 綜合征，但罕見(jiàn)雀斑樣痣皮疹、咖啡斑、耳聾，可與 LS 鑒別。Carney 綜合征為染色體 17q22-24 上的PRKAR1A 基因突變，是一種顯性遺傳性多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征，皮膚點(diǎn)狀色素沉著（雀斑樣痣、雀斑、咖啡斑、藍(lán)痣），口腔黏膜及外陰黏膜部位的受累是本病的特征性表現(xiàn)［10］。色素沉著息肉綜合征即Peutz-Jeghers綜合征，為常染色體顯性遺傳，致病基因?yàn)長(zhǎng)KBl／STKl1［11］，臨床特征包括皮膚黏膜雀斑樣痣（眼、 鼻孔、唇緣、口腔、腸黏膜、手腳掌和肛周棕色或藍(lán)色斑）、胃腸道錯(cuò)構(gòu)瘤及早發(fā)腫瘤風(fēng)險(xiǎn)。Laugier-Hunziker綜合征皮疹表現(xiàn)為手足指、掌跖部位、口唇和口腔黏膜部位多發(fā)的棕褐色斑，在50%的患者中可以見(jiàn)到表現(xiàn)為縱行黑甲的甲改變［12、13］，本病不伴有系統(tǒng)受累。

泛發(fā)性雀斑樣痣尚無(wú)特效治療，因此對(duì)于暫無(wú)皮膚外病變者，隨訪及進(jìn)行體格檢查顯得十分重要，需要評(píng)估心臟、泌尿生殖、骨骼、神經(jīng)系統(tǒng)以及聽(tīng)力等，同時(shí)行基因分析。早期診斷和相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估可改善預(yù)后。