陳皮的化學成分與藥理學作用研究進展

徐健，曾萬祥，王曉東，陳亮，劉卉，陳斌，錢雪，王琦，黃曉德*，曹鵬，4

（1.杭州云中羽網(wǎng)絡(luò)科技有限公司，浙江 杭州 310000；2.南京中醫(yī)藥大學，江蘇 南京 210023；3.南京野生植物綜合利用研究所，江蘇 南京 211111；4.南京中醫(yī)藥大學附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，江蘇省中醫(yī)藥研究院，江蘇 南京 210028；5.博賢實業(yè)（廣東）有限公司，廣東 廣州 511300；6.丹東市農(nóng)業(yè)農(nóng)村發(fā)展服務(wù)中心，遼寧 丹東 118000）

陳皮為蕓香科植物橘（Citrus reticulataBlanco）及其栽培變種的干燥成熟果皮。其果皮從表面觀察呈若干瓣或不規(guī)則片狀，約2～3 mm厚，基部均相互連接［1］；外皮表面為紅褐色，有細小的皺紋和凹狀油室；氣微香；味苦、辛，性溫。

陳皮富含多種藥用活性成分，目前針對其揮發(fā)油、黃酮和微量元素的研究較多，揮發(fā)油中主演含有D-檸檬烯、β-月桂烯、α-蒎烯等，黃酮類成分主要有橙皮苷、新橙皮苷、柑橘素、二氫川陳皮素及5-去甲二氫川陳皮素等，微量元素主要有鉀、鈉、鈣、鎂、銅、鋅、鐵、鍶等。

現(xiàn)代藥理學研究表明陳皮具有抗菌、抗炎、抗氧化、抗腫瘤、促消化、祛痰、保肝、降血壓和神經(jīng)保護等多種藥理作用。近年來，陳皮作為首批藥食同源的寶貴原料之一，其藥用價值在臨床上的應(yīng)用日益明顯。本文通過對陳皮化學成分和藥理作用進行分析總結(jié)，以期為該植物的后續(xù)研究提供參考［2］。

1 陳皮性狀

1.1 分類

根據(jù)收獲和加工的時間和品質(zhì)，陳皮可以分為小青柑（青皮）、微紅皮（二紅柑）和大紅皮（大紅柑）［3］。

表1 陳皮種類及其形態(tài)Tab.1 Species and morphology of tangerine peel

1.2 資源分布

陳皮是橘的干燥成熟果皮，橘是一種常綠喬木或灌木，生長在丘陵、低地、沿河和湖泊或在平原上，主要分布在長江以南和長江中下游地區(qū)，例如廣東、福建、湖南、四川、重慶、浙江、江西等地。其中，廣東新會、四會和廣州近郊的陳皮質(zhì)量最好，藥用活性成分含量高，四川、重慶等地產(chǎn)量大［7］。

2 化學成分

大量科學研究成果表明，陳皮主要含有黃酮類化合物、揮發(fā)油、生物堿、微量元素等物質(zhì)［8］。

2.1 黃酮類

黃酮類化合物是最重要的一類天然低分子量多酚類化合物，作為次生代謝產(chǎn)物廣泛分布于植物，以游離態(tài)和糖苷的形式存在。陳皮中的黃酮類成分主要有橙皮苷、新橙皮苷、柑橘素、二氫川陳皮素及5-去甲二氫川陳皮素等。橙皮苷作為二氫黃酮甙，占陳皮提取物中黃酮總含量的50%以上［9］。黃酮類化合物由于其特殊的結(jié)構(gòu)和多種羥基、多甲氧基和糖苷基團的存在具有抗腫瘤、清除生物體內(nèi)的自由基、抗氧化等藥理活性［10］。

2.2 揮發(fā)油類

揮發(fā)油存在于植物體內(nèi)，可通過提取或者分解的方式將植物體內(nèi)次生代謝相關(guān)物質(zhì)進行剝離，從而提煉出揮發(fā)油。揮發(fā)油在物理屬性上具備芳香氣味，且分子量小易揮發(fā)，所以很容易被人體吸收［11］。揮發(fā)油是陳皮中除黃酮類化合物以外的另一種重要的活性化學物質(zhì)，其含量為1.5%～2%。陳友根等［12］采用氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用方法檢測了4種不同來源的陳皮揮發(fā)油的成分，其中均包括檸檬烯、γ-松油烯、β-月桂烯，α-松油醇等，而檸檬烯占比最高。進一步分析研究發(fā)現(xiàn)不同產(chǎn)地的陳皮藥材中所含的揮發(fā)油含量明顯不同，這在一定某種程度上可以說明與油室占藥材的厚度比有關(guān)。

2.3 生物堿類

生物堿是天然存在的含氮有機化合物，多為雜環(huán)化合物，并且氮原子位于雜環(huán)中，具有很強的生物活性。陳皮中所含的主要生物堿類物質(zhì)是辛弗林，別名對羥福林，其含量較高。灑麗明等［13］使用離子對HPLC法測定陳皮及含有陳皮制劑中的對羥福林含量。選擇274 nm作為吸收波長，辛弗林約為4.066%，其平均回收率為99.5%，RSD為1.70%。宋玉鵬等［14］采用HPLC法測定不同陳皮來源中主要活性成分含量的不同。結(jié)果表明，辛弗林含量隨陳皮品質(zhì)改變而出現(xiàn)變化。韋正等［15］研究了不同貯藏年限柑桔中辛弗林含量的動態(tài)變化，結(jié)果表明，辛弗林含量隨貯藏時間的延長而逐漸降低。目前，對該類成分的研究還有待進一步的深入。

2.4 微量元素

唐志華［16］用鄰苯二胺為顯色劑，在335 nm處用紫外分光光度法測定陳皮中含有的微量元素硒，研究表明，廣東、陜西和四川陳皮中平均硒含量分別為5.375 4 μg/g、2.900 8 μg/g和2.757 0 μg/g，陳皮中的硒元素具有良好的抗氧化、抗腫瘤作用。林廣云等［17］采用原子吸收光譜法分析陳皮中鉀、鈉、鈣、鎂、銅、鋅、鐵、鍶的含量，發(fā)現(xiàn)鉀、鈉和鈣也具有相對較高的含量。

2.5 其它成分

除上述各類化合物外，陳皮中還含有其它物質(zhì)，如果膠，多糖等。陳皮中的果膠是陳皮的重要組成成分，含量占15%～30%。目前，果膠用在食品領(lǐng)域中除了作為乳化劑、穩(wěn)定劑、膠凝劑和增稠劑以外，還具備凝血、降低膽固醇、緩解腹瀉、痢疾和化痰等功效。李萍等［18］采用酸法從柑桔的果皮中提取粗果膠，通過正交設(shè)計優(yōu)化了粗制果膠的提取工藝，發(fā)現(xiàn)溶液pH值的變化對粗果膠提取率具有顯著影響，當pH為1.5時，果膠提取率最高達到了18.69%。韋媛媛等［19］采用小于100℃回流的水提取方法來測定7種不同品種陳皮的中多糖的含量。研究結(jié)果表明，不同種類陳皮的多糖含量存在差異，其中，大紅柑多糖含量最高，為15.84%。

此外，陳皮還含有維生素、多酚等成分。盛釗君等［20］研究了不同年份陳皮中多酚類的化學物質(zhì)的含量及抗氧化活性。研究結(jié)果表明，隨著陳化時間的推移，陳皮中所含多酚類的物質(zhì)含量逐漸降低，抗氧化活性成分也隨之降低。

表2 陳皮成分及其藥理作用Tab.2 Constituents and pharmacological effects of tangerine peel

3 藥理學研究進展

3.1 抑菌

許多研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)陳皮提取物在體外具有較好的抑菌活性。王慧芳等［21］使用微波輔助乙醇法對陳皮中的黃酮進行提取，然后通過HP-20型大孔吸附樹脂分離提純，研究其對食品中常見細菌的抑菌活性。結(jié)果表明，陳皮黃酮對大腸桿菌、金黃色葡萄球桿菌和枯草芽孢桿菌均有不同程度的抑菌效果，其中對大腸桿菌的抑菌效果最佳，對金黃色葡萄球桿菌和枯草芽孢桿菌的抑菌效果次之。鄭美玲等［22］采用超聲波法對陳皮中的黃酮進行提取，發(fā)現(xiàn)其對金黃色葡萄球桿菌有明顯的的抑菌效果，最小抑制濃度為31.5 mg/L。Attia等［23］發(fā)現(xiàn)陳皮提取物能顯著降低亞硝酸鈉的最低抑菌濃度，根據(jù)受試菌株的不同，降幅一般在75%到87.5%之間。同時，橙皮苷作為陳皮提取物中主要化學成分，也表現(xiàn)出了協(xié)同和相加的抑菌活性。

3.2 抗炎

藥理學研究發(fā)現(xiàn)陳皮提取物具有較好的抗炎活性。張艷艷等［24］對陳皮醇提物進行石油醚相萃取，干燥，洗脫后分離得到川陳皮素，并對其進行抗炎止血作用的研究。結(jié)果顯示，川陳皮素對二甲苯所致小鼠耳廓腫脹產(chǎn)生了明顯的抑制作用，并且能夠明顯加快小鼠斷尾的凝血時間，表明川陳皮素具有良好的抗炎、止血的功能。Lin等［25］發(fā)現(xiàn)在人的滑膜成纖維細胞中，川陳皮素表現(xiàn)出了明顯的抗炎、抗病毒作用。其主要表現(xiàn)為引起炎癥因子IL-1的基因表達、MMP-1（基質(zhì)金屬蛋白酶1）前體與MMP-3（基質(zhì)金屬蛋白酶3）前體等物質(zhì)的下調(diào)。而川陳皮素對于內(nèi)源性MMP抑制物的產(chǎn)生具有增強作用，這種抗炎作用的機制與甾體類化合物地塞米松類似。另一方面，川陳皮素中TIMP-1（金屬蛋白酶組織抑制因子）的向上調(diào)節(jié)機制是唯一的，綜合這些效果，川陳皮素可以成為一種抗炎、抗病毒的藥物。橙皮苷作為陳皮提取物主要活性成分，Zhang等［26］發(fā)現(xiàn)其可抑制NF-κB和促炎細胞因子，如IL-1β、IL-6和TNF-α等，表明橙皮苷具有明顯的抗炎潛力。

3.3 抗氧化

藥理學研究發(fā)現(xiàn)陳皮提取物具有較好的抗氧化活性。張海麗［27］通過提取陳皮中的黃酮類化合物，采用鐵還原法和羥自由基法進行抗氧化實驗。結(jié)果表明，黃酮類化合物具有明顯的抗氧化能力，且隨著濃度的升高其抗氧化能力越強。劉麗娜等［28］通過黃酮含量測定實驗，DPPH自由基清除實驗，ABTS自由基清除實驗和總還原能力的測定實驗，研究了不同貯藏年份（2003、2013、2017年產(chǎn)）的陳皮中黃酮類物質(zhì)及其抗氧化活性的差異。結(jié)果表明，不同年份的陳皮提取物都表現(xiàn)出了良好的DPPH和ABTS自由基清除能力，并且隨著陳皮貯藏時間的增加，其中的總黃酮含量顯著增加，抗氧化能力也隨之增強，表現(xiàn)為橙皮苷、川陳皮素和桔皮素這三種主要的黃酮類物質(zhì)含量明顯遞增。Zhang等［26］發(fā)現(xiàn)橙皮苷通過維持磷和鈣的穩(wěn)態(tài)，增強抗氧化能力和抗炎作用，增加骨密度和骨標記的形成，從而在去卵巢誘導的骨質(zhì)疏松癥大鼠中發(fā)揮抗骨質(zhì)疏松、抗氧化和抗炎的作用。Shimamura等［29］使用Wistar大鼠口服陳皮提取物或橙皮苷和阿司匹林，以誘導胃、肝和腎的氧化損傷，通過其出血評分評估了阿司匹林對胃粘膜的損傷。結(jié)果表明，陳皮提取物和橙皮苷聯(lián)合阿司匹林給藥店可顯著抑制阿司匹林誘導的DNA氧化損傷。

3.4 抗腫瘤

目前對陳皮抗腫瘤作用機制的研究，主要為抑制腫瘤細胞的生長和增殖、誘導加快腫瘤細胞凋亡、抑制腫瘤細胞的遷移以及調(diào)節(jié)腫瘤細胞周期和蛋白表達［30］。王宏等［31］通過建立了體外消化模型，研究發(fā)現(xiàn)廣陳皮在消化過程中轉(zhuǎn)化和累積了大量橙皮素，可以抑制雌激素依賴型乳腺癌細胞MCF-7和雌激素受體非依賴型乳腺癌細胞MDA-MB-231的增殖。隨后比較了橙皮素對不同類型乳腺癌細胞作用的異同，通過對雌激素代謝過程中關(guān)鍵酶的編碼基因的研究發(fā)現(xiàn)，雖然橙皮素能夠抑制不同類型的乳腺癌細胞的活性，但其在轉(zhuǎn)錄水平的作用機理還是存在不同點的。Gong等［32］在新橙皮苷對結(jié)直腸腫瘤影響的試驗中發(fā)現(xiàn)，新橙皮苷在APCmin/+轉(zhuǎn)基因小鼠模型中抑制結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生，并在體內(nèi)誘導細胞凋亡和阻斷血管生成。進一步研究表明，新橙皮苷的這種致瘤預防作用不是由于對腫瘤細胞的直接影響。此外，糞便微生物群移植實驗進一步顯示，喂食新橙皮苷處理過的小鼠的糞便可顯著抑制腫瘤的發(fā)生，這表明腸道微生物群的改變是新橙皮苷介導的結(jié)腸腫瘤發(fā)生預防的原因。

3.5 促消化

廣陳皮作為我國傳統(tǒng)中藥，被稱為“廣東三寶”之首，有著理氣健脾、燥濕化痰等功效，主要用于治療消化系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)疾病，已經(jīng)逐步成為食管、胃十二指腸等消化道病癥的常用藥物。楊穎麗等［33］通過陳皮水煎劑對大鼠的胃、十二指腸結(jié)腸平滑肌進行試驗。結(jié)果表現(xiàn)，陳皮水煎劑對胃腸各部位平滑肌均有明顯的抑制作用。傅曼琴等［34］使用廣陳皮提取物的不同極性部位對大鼠進行促消化研究。結(jié)果表明，乙酸乙酯萃取部位的促消化活性最強。進一步研究發(fā)現(xiàn)，從乙酸乙酯部位中分離、純化，可鑒定出橙皮苷、川陳皮素和橘皮素三種黃酮類化合物。通過對大鼠的促消化實驗發(fā)現(xiàn)，橙皮苷、川陳皮素和橘皮素三者組合可顯著促進胃液、胃蛋白酶的排出、提高胃蛋白酶活力、增強消化功能，而橙皮苷單獨給藥對大鼠消化功能的影響與空白對照沒有出現(xiàn)顯著差異。綜上所述，橙皮苷作為廣陳皮中含量最高的成分，其沒有出現(xiàn)顯著的促消化能力；而川陳皮素跟橘皮素作為多甲氧基黃酮類化合物，具有比較明顯的促消化能力，能促進正常小鼠小腸推進運動、增強腸蠕動的功能。Estruel-Amades等［35］研究了橙皮苷對健康大鼠腸道微生物群和腸道相關(guān)淋巴組織的影響。結(jié)果表明，橙皮苷能通過增加乳酸菌屬和雙歧桿菌屬的比例來影響腸道微生物區(qū)系，顯示了其潛在的益生元效應(yīng)。此外，盡管橙皮苷對血清IgG和IgA濃度沒有影響，但它可以通過降低誘導益生元效應(yīng)所需的劑量來增加腸道lgA，從而在維持腸道穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。

3.6 神經(jīng)保護作用

近年來，橙皮苷及其代謝物的潛在神經(jīng)保護分子機制一直是大量研究的主題。Hajialyani等［36］考察了橙皮苷對神經(jīng)保護機制的作用，發(fā)現(xiàn)橙皮苷這類黃酮的神經(jīng)保護潛力是通過改善神經(jīng)生長因子和內(nèi)源性抗氧化防御功能，減少神經(jīng)炎癥和凋亡途徑介導的。并且富含橙皮苷的膳食補充劑可以顯著改善腦血流量、認知和記憶性能。Chang等［37］發(fā)現(xiàn)谷氨酸神經(jīng)毒性參與了神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機制，隨后探討了橙皮苷在大鼠海馬谷氨酸釋放和谷氨酸神經(jīng)毒性中的作用。結(jié)果表明，在大鼠海馬神經(jīng)末梢（突觸體）中，橙皮苷抑制4氨基吡啶（4-AP）引起的谷氨酸釋放和胞質(zhì)游離Ca2+濃度升高，但不改變4-氨基吡啶介導的去極化。進一步研究表明，通過螯合胞外Ca2+離子，阻斷Cav2.2（n型）和Cav2.1（P/Q型）通道或蛋白激酶C的活性，可以抑制橙皮苷對誘發(fā)谷氨酸的釋放。在海馬切片制劑中，全細胞膜片鉗實驗表明，橙皮苷降低了自發(fā)興奮性突觸后電流的頻率，而不影響其振幅，表明橙皮苷參與了突觸前機制。此外，腹腔注射海紅酸（KA，15 mg/kg）可提高細胞外谷氨酸水平，并引起海馬CA3區(qū)大量神經(jīng)元丟失。在注射KA之前用橙皮苷預處理，可以減弱由KA誘導的變化。結(jié)果表明，橙皮苷抑制體外誘發(fā)的谷氨酸釋放，減輕體內(nèi)KA誘導的海馬神經(jīng)元死亡。綜上所述，橙皮苷可能是預防或治療谷氨酸興奮毒性相關(guān)腦疾病如神經(jīng)退行性疾病的候選藥物。

3.7 其他作用

研究發(fā)現(xiàn)除上述各藥理作用之外，陳皮提取物還有其他功效。羅琥捷［38］以小鼠氣管的酚紅排泌量為評價指標，比較了肇慶、惠州、和新會三種不同產(chǎn)地廣陳皮祛痰功效。結(jié)果表明，新會陳皮和惠州陳皮均能顯著增加小鼠氣管酚紅排泌量，其中新會陳皮的祛痰功效最為顯著。Caglayan等［39］發(fā)現(xiàn)橙皮苷通過抗凋亡和抗自噬機制保護肝臟和腎臟免受氟化鈉誘導的毒性。祁云龍等［40］研究了川陳皮素對高血壓大鼠的血壓調(diào)節(jié)作用及分子機制。結(jié)果表明，川陳皮素會影響血管內(nèi)皮細胞功能，提高NO和PGI2的含量，使高血壓大鼠血壓下降，且下降程度呈濃度依賴性。

4 總結(jié)與展望

陳皮作為我國傳統(tǒng)中藥，在歷史的進程中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了它各方面的作用，清代大醫(yī)師葉天士所開的藥方“二陳湯”中明確了陳皮的使用。秦漢時期的《神農(nóng)本草經(jīng)》就有記載陳皮在理氣方面的功效：“橘柚，味辛，溫。主胸中瘕熱逆氣，利水谷。久服去臭，下氣通神。”隋唐時期，陳皮的一個很重要的功效，化痰止咳，如《藥性論》：“橘皮，清痰涎，開胃。治上氣咳嗽，主氣痢，破癥瘕痃癖，洽胸膈間氣?！?/p>

現(xiàn)代藥理學通過對陳皮幾千年來的應(yīng)用實踐和陳皮提取物活性成分及其作用的研究，發(fā)現(xiàn)了其抗菌、抗炎、抗氧化、抗腫瘤、促消化、祛痰、保肝、降血壓和神經(jīng)保護等作用。通過對陳皮生物特性、生物活性和應(yīng)用情況等多方面分析，我們相信它能在防治普遍困擾人們的疾病方面發(fā)揮更大的作用。

同時，陳皮作為首批藥食同源的寶貴原料之一，資源豐富，可利用價值高，但目前國內(nèi)外對陳皮及其主要活性成分橙皮苷的藥理作用機制的研究還不夠深入，加快對其的針對性研究，將其開發(fā)成為現(xiàn)代特色藥劑的前景非常廣闊。