中藥治療慢性腎臟病的研究進(jìn)展*

彭電，黃娟，丑安，周應(yīng)軍，邵怡，魏丹丹，周碧蘭，彭驊

（1.長(zhǎng)沙衛(wèi)生職業(yè)學(xué)院藥學(xué)院，湖南 長(zhǎng)沙 410600；2.湖南省兒童醫(yī)院，湖南 長(zhǎng)沙 410007；3.中南大學(xué)湘雅藥學(xué)院，湖南 長(zhǎng)沙 410013；4.貴港市婦幼保健院，廣西 貴港 537100；5.湖南易能生物醫(yī)藥有限公司質(zhì)量管理中心，湖南 長(zhǎng)沙 410006）

慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）是由于原發(fā)或繼發(fā)性腎小球疾病、腎小管病變和腎臟血管損傷等原因?qū)е履I臟結(jié)構(gòu)損傷及功能損壞，同時(shí)伴有酸堿失衡、代謝產(chǎn)物潴留的一種慢性（病程不少于3個(gè)月）疾病[1]。慢性腎炎、高血壓、糖尿病等是導(dǎo)致CKD的常見(jiàn)病因，患者常出現(xiàn)蛋白尿、血尿、高血壓、血肌酐升高等表現(xiàn)[2]。在我國(guó)，CKD的患病率和病死率均較高，成人CKD患病率為10.8%[3]。中國(guó)2017年發(fā)布的《中國(guó)腎臟疾病年度科學(xué)報(bào)告》指出，CKD住院死亡率最高可達(dá)4.3%[4]。因此，CKD已成為國(guó)內(nèi)甚至全世界的公眾健康問(wèn)題[5]，特別是CKD進(jìn)展為終末期腎病給患者帶來(lái)了嚴(yán)重的健康問(wèn)題和較重的醫(yī)療負(fù)擔(dān)，因此積極尋找、開(kāi)發(fā)新的治療藥物將會(huì)為廣大CKD患者提供更多的選擇。

目前，針對(duì)CKD患者的西藥主要是改善患者的高血糖、高血壓、水腫、血脂異常、蛋白尿和貧血等癥狀[6]，存在較大的毒副作用。近年來(lái)很多天然產(chǎn)物及中藥在CKD的臨床治療中取得了較大的進(jìn)展，且具有不良反應(yīng)小、易獲得等優(yōu)點(diǎn)。因此筆者重點(diǎn)對(duì)這些天然產(chǎn)物及中藥的作用和相關(guān)機(jī)制進(jìn)行總結(jié)，旨在為CKD治療提供新思路。

1 作用機(jī)制

1.1 抗氧化

1.1.1 天然產(chǎn)物 1981年1月至2014年12月全世界批準(zhǔn)上市的1 562種新藥中，有47%來(lái)源于天然產(chǎn)物或與天然產(chǎn)物有關(guān)[7]。很多天然產(chǎn)物可通過(guò)抗氧化預(yù)防和治療CKD，如多酚類化合物白藜蘆醇、表沒(méi)食子茶素沒(méi)食子酸酯（epigallocatechin gallate，EGCG）和姜黃素，三萜類化合物人參皂苷、齊墩果酸，以及黃酮類化合物槲皮素等具有抗氧化作用。

白藜蘆醇是一種具有多種生物活性的多酚物質(zhì)，有反式和順式兩種異構(gòu)體，且兩種異構(gòu)體都具有生物活性[8]。LIANG J等[9]研究表明白藜蘆醇可通過(guò)抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)治療CKD。

EGCG是茶多酚中最有效的活性成分，屬于兒茶素[10]。ZHOU P等[11]研究表明，EGCG可誘導(dǎo)谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶、γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶和血紅素氧合酶-1的表達(dá)，從而抑制氧化應(yīng)激和治療CKD。

姜黃素是從姜黃根莖中提取的脂溶性多酚類化合物，具有抗氧化作用[12]。TAPIA E等[13]研究表明姜黃素（120 mg/kg，30 d）能夠減輕氧化應(yīng)激和恢復(fù)腎損傷；ALI B H等[14]研究表明姜黃素也可以通過(guò)上調(diào)轉(zhuǎn)錄因子Nrf2而抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而抑制腺嘌呤誘導(dǎo)的大鼠CKD的發(fā)展。

人參皂苷（ginsenoside，GS）為三萜皂苷類化合物，其中達(dá)瑪烷型是研究較多的一種，主要分為人參二醇型、原人參三醇型、奧克梯隆型和其他。人參二醇型包括人參皂苷Rb1、人參皂苷Rb2、人參皂苷Rc、人參皂苷Rd、人參皂苷Rg3、人參皂苷Ra1及糖苷基PD[15]。人參皂苷Rb1（GS-Rb1）為抗氧化劑，可在一定程度上改善脂肪性肝病小鼠肝細(xì)胞的脂質(zhì)沉積和氧化應(yīng)激反應(yīng)[16]。ZHANG H A等[17]研究表明，人參皂苷治療腎病大鼠48 h后能顯著降低大鼠血清尿素氮、肌酐和脂質(zhì)過(guò)氧化水平，同時(shí)能恢復(fù)谷胱甘肽水平和腎臟形態(tài)。XU X F等[18]研究表明GS-Rb1能顯著減少早期CKD（2期或3期）患者的氧化應(yīng)激反應(yīng)，延緩CKD的發(fā)展。

齊墩果酸為五環(huán)三萜類化合物，具有抗氧化、抗腫瘤、抗炎、降血糖和抗菌作用[19]。齊墩果酸可通過(guò)抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)減輕腎缺血再灌注損傷大鼠的腎臟功能損傷[20]。

槲皮素是一類生物性黃酮，具有抗氧化、抗病毒等活性[21]。LAYAL K等[22]研究表明槲皮素能夠降低CKD大鼠體內(nèi)丙二醛水平，提高谷胱甘肽過(guò)氧化物酶活性。GOEL A等[23]研究表明二氫槲皮素能通過(guò)逆轉(zhuǎn)暴露于轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）的大鼠正常腎成纖維細(xì)胞內(nèi)的核因子E2相關(guān)因子2（Nrf2）水平，降低氧化應(yīng)激和Smad同源物3（Smad 3）磷酸化。梁蘇東[24]在小鼠腎缺血再灌注損傷模型中發(fā)現(xiàn)，異槲皮素能通過(guò)抗氧化、抗凋亡起到保護(hù)腎臟作用。

1.1.2 中藥 隨著人們對(duì)中藥認(rèn)識(shí)的逐漸深入，中藥及其制劑現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于臨床。中藥治療CKD的有效性在長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐中得到了證實(shí)，且中藥在減輕癥狀、防治并發(fā)癥、延緩腎衰方面均取得了良好效果，如冬蟲(chóng)夏草、靈芝、甘草、黃芪、丹參和黑種草等中藥可通過(guò)抗氧化作用防治CKD。

冬蟲(chóng)夏草為麥角菌科真菌冬蟲(chóng)夏草菌[Cordyceps sinensis(Berk.) Sacc.]寄生在蝙蝠蛾科昆蟲(chóng)幼蟲(chóng)上的子座及幼蟲(chóng)尸體的復(fù)合體[25]。冬蟲(chóng)夏草具有調(diào)節(jié)免疫功能、保護(hù)肝臟、保護(hù)腎臟、調(diào)節(jié)呼吸系統(tǒng)功能、抗腫瘤、調(diào)節(jié)生殖系統(tǒng)、調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)、抗疲勞及改善學(xué)習(xí)記憶等作用[26]。冬蟲(chóng)夏草保護(hù)腎臟、延緩腎臟病變的作用機(jī)制是抗氧化。管益君等[27]在1項(xiàng)開(kāi)放性研究中，采用冬蟲(chóng)夏草（3～5 g）治療CKD患者10～12個(gè)月，結(jié)果表明，冬蟲(chóng)夏草能改善CKD患者腎功能。SHAHED A R等[28]通過(guò)急性腎臟損害大鼠模型驗(yàn)證了冬蟲(chóng)夏草在體內(nèi)的抗氧化活性。

靈芝為多孔菌科真菌赤芝（Ganoderma lucidum Leyss.ex Fr.Karst.）或紫芝（Ganoderma sinense Zhao,Xu et Zhang）的干燥子實(shí)體[25]。YAN Y M等[29]研究發(fā)現(xiàn)靈芝內(nèi)酯可以通過(guò)增加抗氧化劑的活性來(lái)防止腎損傷。

甘草為豆科植物甘草（Glycyrrhiza uralensis Fisch.）、脹果甘草（Glycyrrhiza inflata Bat.）、光果甘草（Glycyrrhiza glabra L.）的干燥根及根莖[25]，具有補(bǔ)中益氣、緩急止痛、清熱解毒、化痰止咳、調(diào)和藥性的功效[30]。ARJUMAND W等[31]研究表明，甘草對(duì)腎臟的保護(hù)作用機(jī)制可能為通過(guò)抗氧化應(yīng)激，提高腎組織中超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶及過(guò)氧化氫酶活性，抑制尿素氮、肌酐、腫瘤壞死因子（TNF）、白介素和丙二醛的產(chǎn)生，以及抑制核因子κB（NF-κB）的表達(dá)。AKSOY N等[32]在慶大霉素導(dǎo)致的腎損傷大鼠模型中發(fā)現(xiàn)，大鼠血尿素氮、血肌酐、血尿酸明顯升高，腎組織和血漿中總抗氧化物活性和還原型谷胱甘肽水平下降。甘草干預(yù)后，上述指標(biāo)則發(fā)生明顯改變，并且脂質(zhì)過(guò)氧化作用顯著下降，表明甘草保護(hù)腎臟的部分機(jī)制與抗氧化相關(guān)。

黃芪為豆科植物蒙古黃芪[Astragalus membranaceus（Fisch）Bge.Var.mongholicus（Bge.）Hsiao]或膜莢黃芪[Astragalus membranaceus（Fisch）Bge.]的干燥根[25]，具有補(bǔ)氣升陽(yáng)、固表止汗、利水消腫、生津養(yǎng)血、行滯通痹、托毒排膿、斂瘡生肌的功效[33]。黃芪的生物學(xué)作用已經(jīng)在多種腎病動(dòng)物模型中進(jìn)行了研究，包括5/6腎切除術(shù)[34]、多柔比星誘導(dǎo)的腎病[35]、單側(cè)輸尿管梗阻[36]、腎小球腎炎[37]和鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病腎病[38]。這些效應(yīng)與自由基失活，抑制一氧化氮合成，以及TNF-α產(chǎn)生減少密切相關(guān)。

丹參為唇形科植物丹參（Salvia miltiorrhiza Bge.）的干燥根和根莖[25]，具有抗菌、抗氧化、抗腫瘤、舒張血管和抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶等作用[39]。浦超等[40]通過(guò)1項(xiàng)針對(duì)接受慢性血液透析的中國(guó)成人CKD患者的研究表明，丹參提取物能降低CKD患者體內(nèi)的過(guò)氧化水平。

黑種草為毛茛科黑種草屬（Nigella）一年生植物，原產(chǎn)于南亞和西南亞[41]。藥理作用包括抗腫瘤、降血糖、降血脂、降血壓、抗菌、抗炎等作用[42]。LEONG X F等[43]研究表明黑種草保護(hù)腎臟的作用機(jī)制為抗氧化，與提高谷胱甘肽、維生素、超氧化物歧化酶、過(guò)氧化氫酶、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶和谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶等抗氧化劑的活性，以及降低丙二醛水平相關(guān)。研究表明，黑種草對(duì)多種腎損傷模型具有保護(hù)作用，如乙酰氨基酚誘導(dǎo)的腎損傷[44]，乙二醇引起的腎結(jié)石損傷[45]，NG-硝基-L-精氨酸甲酯引起的腎臟損傷[46]，順鉑誘導(dǎo)的腎臟損傷[47]，溴苯引起的急性腎毒性[48]，以及缺血再灌注引起的腎損傷[49]。YAMAN I等[50]采用黑種草提取物干預(yù)慶大霉素誘導(dǎo)的腎臟損傷大鼠，結(jié)果表明大鼠血清肌酐、血尿素、丙二醛和一氧化氮顯著降低，同時(shí)超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶活性均顯著升高。但到目前為止，僅有1項(xiàng)黑種草用于慢性腎臟病的臨床研究。該項(xiàng)臨床研究結(jié)果表明，黑種草口服（2.5 mL/d，1次/d）治療3期和4期CKD患者具有較好效果[51]。目前還沒(méi)有臨床研究報(bào)告黑種草的不良反應(yīng)。

1.2 抗炎 許多天然產(chǎn)物或中藥能通過(guò)抗炎治療CKD，如多酚類成分白藜蘆醇和姜黃素，三萜類成分齊墩果酸和柴胡皂苷，黃酮類化合物異槲皮素，以及中草藥雷公藤、靈芝、丹參和黃蜀葵花等具有抗炎作用。

YAN C F等[52]研究表明白藜蘆醇能改善db/db小鼠的腎小球基質(zhì)擴(kuò)張和炎癥反應(yīng)。MA F Y等[53]在脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞炎癥細(xì)胞模型中發(fā)現(xiàn)姜黃素可通過(guò)降低LPS刺激的RAW264.7細(xì)胞和上清液中白細(xì)胞介素-6（IL-6）、TNF-α和microRNA-155表達(dá)而產(chǎn)生抗炎作用。ALI B H等[14]研究表明姜黃素可以通過(guò)上調(diào)轉(zhuǎn)錄因子Nrf2抑制炎癥反應(yīng)，從而抑制腺嘌呤誘導(dǎo)的大鼠CKD的發(fā)展。GHOSH S S等[54]研究表明，姜黃素[75mg/（kg·d），持續(xù)8周]能通過(guò)抑制TNF-α和NF-κB活化而保護(hù)5/6腎切除腎損傷模型大鼠腎臟。XU X F等[18]研究表明GSRb1能顯著減輕早期CKD（2期或3期）患者炎癥程度，延緩CKD的發(fā)展。龍成美[20]研究表明齊墩果酸可通過(guò)抗炎作用減輕腎缺血再灌注損傷大鼠的腎臟功能損傷。柴胡皂苷（Saikosaponins，SS）為齊墩果烷型五環(huán)三萜類化合物，已被用于治療各種炎癥相關(guān)疾病[55]。WALY M I等[56]在含抗基底膜抗體的腎毒性血清造成的C57BL/6小鼠免疫復(fù)合性腎炎模型中發(fā)現(xiàn)，SS能抑制小鼠腎炎的發(fā)展。ANTUNES L M等[57]研究發(fā)現(xiàn)，SS能降低單腎切除的Wistar大鼠模型中TGF-β1的表達(dá)，減少巨噬細(xì)胞和CD8+T淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)，抑制腎小球系膜增生性腎炎發(fā)展。梁蘇東[24]研究表明異槲皮素能通過(guò)抗炎作用減輕小鼠腎缺血再灌注損傷。

雷公藤為衛(wèi)矛科植物雷公藤（Tripterygium wilfordii Hook.f.）的干燥根[58]，具有祛風(fēng)除濕、通絡(luò)止痛、活血消腫的功效。現(xiàn)代藥理研究證實(shí)雷公藤具有抗炎、免疫抑制、抗腫瘤等作用[59]。LIU H等[60]研究表明雷公藤內(nèi)酯可抑制核因子-κB激活后介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，同時(shí)也可以抑制炎癥細(xì)胞因子的分泌和T細(xì)胞的激活。YAN Y M等[29]發(fā)現(xiàn)靈芝可以通過(guò)抑制炎癥而防止腎損傷。ZOU C等[61]研究表明丹參提取物可以預(yù)防過(guò)敏性紫癜患者發(fā)生腎小球腎炎。黃蜀葵花為錦葵科植物黃蜀葵（Abelmoschus manihot（L.）Medic.）的花[25]，其所含的黃酮類成分具有抗炎、保護(hù)心腦缺血性損傷、促血管新生、改善腎功能、解熱鎮(zhèn)痛、降血糖、抗氧化和抗感染等作用[62]。黃葵膠囊被國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)為Ⅲ類新藥（國(guó)藥準(zhǔn)字Z19990040），用于慢性腎小球腎炎的治療[63]。TU Y等[64]研究表明黃蜀葵花能通過(guò)降低腎小球內(nèi)巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)和活化，降低腎臟中TNF-α蛋白的表達(dá)，以及下調(diào)p-p38MAPK和TGF-β1蛋白的表達(dá)，抑制p38MAPK信號(hào)通路活性，從而改善阿霉素誘導(dǎo)的腎病大鼠的腎臟炎癥和腎小球損傷。

1.3 抑制腎纖維化 一些天然產(chǎn)物或中藥可通過(guò)調(diào)控MAPK、PI3K/Akt、Wnt/beta-catenin、JAK2/STAT3通路，或通過(guò)mTOR途徑調(diào)節(jié)iR-142-5p/PTEN、調(diào)節(jié)TGF-β/Smad途徑、抑制hedgehog信號(hào)通路、逆轉(zhuǎn)Nrf2水平、減少轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子和纖連蛋白的表達(dá)等多種方式抑制腎纖維化，如天然產(chǎn)物白藜蘆醇、齊墩果酸、柴胡皂苷、槲皮素，以及中藥大黃、冬蟲(chóng)夏草、雷公藤和黃蜀葵花具有抑制腎纖維化的作用。

ZHANG X等[65]研究表明白藜蘆醇能通過(guò)抑制MAPK、PI3K/Akt、Wnt/β-catenin和JAK2/STAT3通路等增殖相關(guān)信號(hào)通路的活性，下調(diào)TGF-β1誘導(dǎo)的成纖維細(xì)胞及肌纖維母細(xì)胞表型的表達(dá)，從而抑制腎纖維化。LIANG J等[9]研究表明白藜蘆醇能抑腎間質(zhì)纖維化。XIAO Z等[66]在人腎小管上皮細(xì)胞-間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)換（epithelial-mesenchymal transition，EMT）模型中發(fā)現(xiàn)，低濃度白藜蘆醇能降低TGF-β誘導(dǎo)的EMT，高濃度白藜蘆醇能促進(jìn)人腎皮質(zhì)近曲小管上皮細(xì)胞（HK-2）的EMT。目前，尚無(wú)臨床研究評(píng)估白藜蘆醇治療CKD的效果，但是有必要對(duì)白藜蘆醇進(jìn)行臨床試驗(yàn)以探索其在CKD中的作用。

HE W M等[67]研究表明齊墩果酸可抑制TGF-β1介導(dǎo)的腎近端腎小管上皮細(xì)胞系NRK-52E發(fā)生EMT，減輕腎纖維化。ZHAO D P等[68]在大鼠單側(cè)輸尿管梗阻模型中發(fā)現(xiàn)，齊墩果酸具有保護(hù)腎臟、抗纖維化等作用，其作用機(jī)制與調(diào)節(jié)TGF-β/Smad途徑相關(guān)。

ANTUNES L M等[57]在小鼠單側(cè)輸尿管梗阻模型中發(fā)現(xiàn)，柴胡皂苷能抑制hedgehog信號(hào)通路，減輕腎纖維化。

LAYAL K等[22]研究表明槲皮素能降低CKD大鼠體內(nèi)丙二醛水平，且能減少腎纖維化。GOEL A等[23]研究表明二氫槲皮素能通過(guò)逆轉(zhuǎn)正常腎成纖維細(xì)胞內(nèi)的Nrf2水平，改善暴露于TGF-β1的大鼠腎纖維化。

大黃為廖科植物掌葉大黃（Rheum palmatum L.）、唐古特大黃（Rheum tanguticum Maxim.ex Balf.）、藥用大黃（Rheum officinale Baill.）的干燥根及根莖[25]。大黃被普遍應(yīng)用于臨床治療多種疾病，其功效主要為瀉下攻積、清熱瀉火、解毒止血、活血化瘀、清利濕熱等[69]。GAO Q等[70]研究表明，采用大黃的活性化合物大黃酸治療db/db糖尿病小鼠，能降低小鼠腎臟細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)水平，抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子和纖連蛋白的表達(dá)。YANG L Y等[71]通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)證明冬蟲(chóng)夏草具有抑制腎小球系膜細(xì)胞增殖的作用。YUAN X P等[72]研究表明,雷公藤內(nèi)酯具有腎臟保護(hù)作用，能減弱單側(cè)輸尿管梗阻大鼠的腎間質(zhì)纖維化。黃葵膠囊（主要有效成分為黃蜀葵花）能改善阿霉素誘導(dǎo)腎病大鼠出現(xiàn)的腎小球系膜細(xì)胞增殖，ECM和膠原沉積，以及α-平滑肌肌動(dòng)蛋白和Ⅰ型膠原的表達(dá)[64,73]。黃葵膠囊干預(yù)8周可顯著降低糖尿病腎病大鼠的腎纖維化程度[74]。

1.4 改善腎功能，保護(hù)腎臟 天然產(chǎn)物或中藥可通過(guò)降低血肌酐、減少尿蛋白生成、提高腎小球?yàn)V過(guò)率等方式改善腎功能，減輕腎臟損傷而保護(hù)腎臟，如天然產(chǎn)物沒(méi)食子兒茶素沒(méi)食子酸酯、姜黃素、甲基巴多索隆、柴胡皂苷、齊墩果酸衍生物、槲皮素、白藜蘆醇，以及中藥黃芪、丹參、黃蜀葵花、大黃、雷公藤、甘草、靈芝等具有改善腎功能、保護(hù)腎臟的作用。

YOON S P等[75]在腺嘌呤誘導(dǎo)的腎衰竭大鼠模型中發(fā)現(xiàn)，EGCG能降低大鼠的血清肌酐水平，改善糖尿病腎病大鼠模型的腎損傷。PENG A等[76]研究表明采用EGCG預(yù)處理能顯著改善腎小球腎炎小鼠的組織學(xué)表現(xiàn)，并顯著降低小鼠蛋白尿和血清肌酐水平。

KHAJEHDEHI P等[77]采用姜黃膠囊（姜黃素含量：22.1mg/粒）治療糖尿病腎病患者后（口服，3次/d，持續(xù)2個(gè)月），患者蛋白尿明顯減少，表明姜黃素具有抗腎損傷和保護(hù)腎臟的作用。SOETIKNO V等[78]采用大鼠糖尿病腎病模型評(píng)估口服姜黃素[100 mg/（kg·d），持續(xù)8周]干預(yù)糖尿病腎病的效果，結(jié)果顯示姜黃素可預(yù)防腎臟疾病。在5/6腎切除大鼠模型中，袁紅霞等[79]研究表明姜黃素能通過(guò)抑制腎組織鞘氨醇激酶1（SPHK1）和TGF-β1蛋白表達(dá)而發(fā)揮腎臟保護(hù)作用。

在臨床研究中，齊墩果酸的衍生物甲基巴多索隆的相關(guān)研究較多。PERGOLA P E等[80]研究表明甲基巴多索隆能顯著改善CKD患者腎小球?yàn)V過(guò)率，并在用藥結(jié)束后，患者腎小球?yàn)V過(guò)率還持續(xù)增加4周，但其副作用使得甲基巴多索隆并未在臨床上得到應(yīng)用。近年來(lái)，針對(duì)齊墩果酸的化學(xué)修飾從而獲得活性更高、毒性更小的化合物的相關(guān)研究取得了較大進(jìn)展。

LI P等[81]在抗Thy1單克隆抗體誘導(dǎo)的系膜增生性腎小球腎炎的大鼠模型中發(fā)現(xiàn)，柴胡皂苷能有效減少大鼠的蛋白尿。GHOSH S S等[54]研究表明槲皮素能降低冠狀動(dòng)脈插管患者由造影劑誘發(fā)腎病的發(fā)生率，作用機(jī)制可能與保護(hù)腎小球和降低腎小球?yàn)V過(guò)率有關(guān)。XU S Q[82]研究表明白藜蘆醇能降低膿毒癥導(dǎo)致的急性腎損傷大鼠腎臟中乙?；趸锲缁?（ac-SOD2）水平，增加SIRT1/3表達(dá)，從而保護(hù)腎臟。

黃芪能減少多種CKD動(dòng)物模型蛋白尿的生成，并能減輕腎臟損傷[34-38]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明丹參能提高腎小球?yàn)V過(guò)率和腎血流量[83-84]。丹參提取物可以預(yù)防或減輕各種腎臟疾病，如糖尿病腎病、多柔比星誘導(dǎo)的腎病、N（G）-硝基精氨酸誘導(dǎo)的氧化性腎病、5/6切除術(shù)誘導(dǎo)的慢性腎臟病和腎移植后再灌注損傷[85-90]。

ZHOU L等[91]研究發(fā)現(xiàn)，黃蜀葵花總黃酮苷口服給藥[200 mg/（kg·d），24周]可改善早期糖尿病腎病大鼠尿白蛋白排泄、腎小球增生和足細(xì)胞凋亡。黃葵膠囊能改善阿霉素誘導(dǎo)腎病大鼠的蛋白尿、腎小球硬化，降低α-平滑肌肌動(dòng)蛋白和Ⅰ型膠原的表達(dá)[64,73]。黃葵膠囊干預(yù)8周可顯著降低糖尿病腎病大鼠的尿白蛋白水平[74]。YANG G Y等[92]對(duì)2005—2012年發(fā)表的27項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行了系統(tǒng)分析，共包括2 239例糖尿病腎病患者。結(jié)果表明黃蜀葵花能顯著降低糖尿病腎病患者蛋白尿水平（P＜0.000 01）。ZHANG L等[63]比較了氯沙坦和黃蜀葵花對(duì)原發(fā)性腎小球疾病患者蛋白尿的作用，結(jié)果表明黃蜀葵花降低患者蛋白尿水平的效果優(yōu)于氯沙坦，同時(shí)也證明了黃蜀葵花的安全性。

楊霓芝等[93]通過(guò)1項(xiàng)針對(duì)60例血液透析腎病患者的研究發(fā)現(xiàn)，服用大黃提取物和通脈配方（包括葛根和丹參，具體成分不明確）1個(gè)月后，患者的蛋白質(zhì)分解代謝率和平均尿素氮濃度指標(biāo)均優(yōu)于單純透析者。大黃能延緩CKD病情進(jìn)展，提高療效，同時(shí)能減少血液透析的副作用。

LIU Y等[94]研究表明雷公藤內(nèi)酯能抑制樹(shù)突狀細(xì)胞的遷移、分化和成熟，具有腎臟保護(hù)作用。雖然雷公藤已經(jīng)在中國(guó)被廣泛應(yīng)用，但目前針對(duì)雷公藤的臨床試驗(yàn)還未提供可信服的臨床數(shù)據(jù)。

SOHN E J等[95]研究表明甘草皂苷能通過(guò)調(diào)節(jié)水鈉通道蛋白2改善慶大霉素誘導(dǎo)的大鼠急性腎衰竭，從而保護(hù)腎臟。SHIEH Y H等[96]研究表明靈芝具有保護(hù)腎臟和肝臟的作用。YAN Y M等[97]研究證實(shí)靈芝酚具有腎臟保護(hù)作用。ZHONG D D等[98]在腎缺血再灌注損傷小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，靈芝對(duì)腎臟有保護(hù)作用，其活性肽能抵抗誘發(fā)腎臟缺血的氧化應(yīng)激反應(yīng)。

1.5 免疫調(diào)節(jié) 一些中藥可通過(guò)免疫調(diào)節(jié)作用改善CKD，如黃芪、靈芝具有免疫調(diào)節(jié)作用。

黃芪具有免疫調(diào)節(jié)作用，黃芪注射液聯(lián)合卡托普利治療糖尿病腎病療效確切，安全性高[99]。YUAN W等[100]分析表明黃芪能增加腎病綜合征患者血漿白蛋白，降低血清膽固醇，減少不良反應(yīng)，如降低醫(yī)源性庫(kù)欣綜合征的發(fā)生率，以及降低腎病綜合征患者的呼吸道感染發(fā)生率。LI M X等[101]通過(guò)臨床試驗(yàn)證明黃芪能預(yù)防糖尿病腎病患者病情的發(fā)展，同時(shí)也能提高糖尿病腎病患者的血清白蛋白水平。靈芝多糖具有免疫調(diào)節(jié)作用，能改善與腎功能衰竭相關(guān)的免疫缺陷[102]，并能抑制糖尿病腎病小鼠腎小管上皮細(xì)胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)化[103]。

2 討論和展望

目前，中藥已廣泛應(yīng)用于預(yù)防和治療CKD，部分中藥已通過(guò)系統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)研究和評(píng)估，但中藥應(yīng)用主要是基于臨床經(jīng)驗(yàn)，或基于部分動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，尚缺少臨床試驗(yàn)依據(jù)。雖然中藥產(chǎn)生毒副作用的風(fēng)險(xiǎn)較低，但也有腎臟毒副作用的報(bào)告[85]。CKD的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，抗CKD天然產(chǎn)物和中藥主要通過(guò)抑制氧化應(yīng)激狀態(tài)、抑制腎間質(zhì)纖維化、抗炎、保護(hù)腎臟、抑制增殖相關(guān)信號(hào)通路的活性等方式發(fā)揮作用。其成分主要為酚酸類、黃酮類化合物，而這些物質(zhì)大多具有抗氧化和抗炎作用。這從物質(zhì)基礎(chǔ)上說(shuō)明了其功效的來(lái)源。在傳承中醫(yī)藥理論的基礎(chǔ)上，開(kāi)發(fā)出安全有效、機(jī)制明確的中藥制劑有望為CKD領(lǐng)域帶來(lái)新的突破。

CKD研究的動(dòng)物模型主要有糖尿病腎病、多柔比星誘導(dǎo)的腎病、N（G）-硝基精氨酸誘導(dǎo)的氧化性腎病、乙酰氨基酚誘導(dǎo)的腎損傷、順鉑誘導(dǎo)的腎臟損傷、溴苯引起的急性腎毒性、5/6切除術(shù)誘導(dǎo)的慢性腎臟病、腎移植后再灌注損傷及腺嘌呤誘導(dǎo)的慢性腎臟病等CKD動(dòng)物模型。不同的動(dòng)物模型能模擬CKD不同的發(fā)病機(jī)制類型，可用于篩選不同的藥物，因此應(yīng)根據(jù)藥物干預(yù)CKD的作用機(jī)制來(lái)選擇動(dòng)物模型。CKD動(dòng)物模型是較為合理和科學(xué)地認(rèn)識(shí)CKD病理和藥物作用效果的一種常用手段和方法，而單一疾病的CKD動(dòng)物模型并不完全符合臨床CKD的發(fā)生發(fā)展特點(diǎn)，臨床多見(jiàn)多種病因共存引起CKD。因此結(jié)合臨床發(fā)病機(jī)制及病變特點(diǎn)建立更加符合人類CKD疾病特點(diǎn)的動(dòng)物模型具有重大意義及重要價(jià)值。