腸道菌群失調(diào)與炎癥性皮膚病研究進(jìn)展

彭海英， 于 堃， 姜 萌， 劉 輝， 劉鑰姣， 李 杰

1.聯(lián)勤保障部隊(duì)大連康復(fù)療養(yǎng)中心 檢驗(yàn)病理科，遼寧 大連 116013；2.聯(lián)勤保障部隊(duì)第九六七醫(yī)院 皮膚科，遼寧 大連 116013

腸道菌群是通過(guò)攝取體內(nèi)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)來(lái)維持機(jī)體的生存及代謝，起到調(diào)節(jié)營(yíng)養(yǎng)代謝、能量供給、感染防御及加強(qiáng)腸道屏障、增強(qiáng)免疫系統(tǒng)等作用，是維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的重要屏障。 腸道菌群被認(rèn)為是與機(jī)體共生的重要器官之一，對(duì)疾病的發(fā)生、發(fā)展起到重要作用。 益生菌為腸道菌群的重要組成，包括類桿菌、乳桿菌、雙歧桿菌和消化球菌等，當(dāng)給予足夠數(shù)量益生菌時(shí)，對(duì)健康有益的活微生物，可對(duì)宿主發(fā)揮有益作用。 益生菌的補(bǔ)充可改變腸道內(nèi)環(huán)境，包括調(diào)節(jié)腸道菌群的組成、防止致病菌定植、影響細(xì)菌代謝和調(diào)控免疫反應(yīng)[1]。 腸道菌群具有多樣性，厚壁菌門、擬桿菌門占比較高，各菌門分布在腸道不同部位，比例不盡相同，參與維持機(jī)體外環(huán)境的動(dòng)態(tài)平衡，菌群的數(shù)量及構(gòu)成不斷發(fā)生改變。 腸道菌群失調(diào)可引起全身性炎癥反應(yīng)，近年來(lái)，“腸—皮膚軸”理論的建立為腸道菌群失調(diào)參與皮膚病的炎癥反應(yīng)提供了理論依據(jù)。 現(xiàn)就腸道菌群失調(diào)與銀屑病、痤瘡、脂溢性皮炎、特應(yīng)性皮炎和斑禿等炎癥性皮膚病間的關(guān)系以及益生菌在輔助治療炎癥性皮膚病等方面作一綜述。

1 銀屑病與腸道菌群失調(diào)

銀屑病是一種免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病，是世界上最流行的慢性皮膚病之一[2]。 有研究顯示，與健康人群相比，銀屑病患者的擬桿菌門相對(duì)豐度較低，厚壁菌門相對(duì)豐度較高[3]。 另有研究顯示，銀屑病患者與健康人群基線時(shí)腸道菌群并無(wú)差異，但銀屑病患者在應(yīng)用白細(xì)胞介素17 抑制劑secukinumab 治療期間，腸道菌群發(fā)生了較大變化，具體表現(xiàn)為secukinumab 使擬桿菌門、厚壁菌門、乳酸桿菌門和瘤胃球菌的相對(duì)豐度下降，而使變形菌門、腸桿菌科、假單胞菌科和假單胞菌門的相對(duì)豐度增加[4]。 改善銀屑病患者的腸道菌群失調(diào)一直為益生菌治療的目標(biāo)。 臨床上已有采用混合益生菌株治療銀屑病的案例，干預(yù)后6 個(gè)月，使用益生菌混合物治療銀屑病患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更低，這表明口服益生菌可能會(huì)永久影響腸道菌群的組成[5]。 益生菌治療銀屑病療效明顯，但其遠(yuǎn)期并發(fā)癥等有待進(jìn)一步研究。 Price 等[6]報(bào)道1 例26 歲女性克羅恩病合并掌跖銀屑病患者使用secukinumab 治療5 d 后出現(xiàn)急性全身發(fā)疹性膿皰。 這提示，益生菌也有可能引起膿皰的爆發(fā)。

2 痤瘡與腸道菌群失調(diào)

痤瘡是一種常見(jiàn)皮膚病，終生患病率達(dá)85%，影響毛囊皮脂腺單位，其發(fā)病機(jī)制考慮為機(jī)體的激素和免疫狀態(tài)、皮脂生產(chǎn)、飲食、激素紊亂和胰島素樣生長(zhǎng)因子的失調(diào)[7-8]。 有研究表明，痤瘡患者的腸道菌群多樣性較低(厚壁菌門、梭菌門、梭菌門)，擬桿菌門相對(duì)豐度增高[9]。 有研究顯示，痤瘡患者中擬桿菌門與厚壁菌門多樣性減少，比例增加[10]。菌群多樣性的喪失可導(dǎo)致慢性炎癥性皮膚病，相反，菌群多樣性的恢復(fù)通過(guò)下調(diào)先天免疫抑制炎癥反應(yīng)。 有研究表明，細(xì)菌細(xì)胞外囊泡與種內(nèi)、種間細(xì)胞間的交流有關(guān)，并在包括痤瘡在內(nèi)的一些疾病中發(fā)揮促炎作用[11]。 益生菌可能通過(guò)抑制Treg 細(xì)胞種群來(lái)改善皮膚損傷。 此外，調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生而抑制B 細(xì)胞與Th 細(xì)胞，同時(shí)增加IgA 與丁酸分泌也可能為改善皮膚損傷的主要因素[12]。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明，外用益生菌可直接改變皮膚菌群組成和免疫反應(yīng)，通過(guò)口服益生菌調(diào)節(jié)腸道菌群可間接影響皮膚疾病[13]。 另有研究表明，益生菌治療和飲食管理可以用于預(yù)防和治療痤瘡[10]。 乳菌W58、唾液乳桿菌W57、干酪乳桿菌W56、嗜酸乳桿菌W55、乳桿菌W52 和乳桿菌W51 等合成的益生菌可觸發(fā)白細(xì)胞介素10 水平升高，誘發(fā)并加重了炎癥反應(yīng)。 益生菌在改善痤瘡方面具有重要作用，但調(diào)控腸道菌群的具體機(jī)制有待更深一步研究。

3 脂溢性皮炎與腸道菌群失調(diào)

脂溢性皮炎(seborrheic dermatitis，SD)是一種以局部皮膚皮脂溢出為主要表現(xiàn)的皮膚病，表現(xiàn)為面部、胸部、頭、耳后區(qū)和三叉神經(jīng)間區(qū)出現(xiàn)紅斑、垢斑[14]。 SD 患者存在細(xì)菌和真菌的共生失調(diào)。 無(wú)論是成人還是嬰兒，SD 患者頭皮上馬拉色菌與葡萄球菌比例均增加。 此前，大量的馬拉色菌被認(rèn)為是導(dǎo)致SD 發(fā)生的直接原因。 抗真菌藥物是一種有效的治療手段，頭皮上的馬拉色菌數(shù)量隨著治療進(jìn)行逐漸減少。 一項(xiàng)關(guān)于益生菌防治SD 的臨床研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組比較，給予益生菌口服，中度至重度頭皮屑的嚴(yán)重程度和癥狀均有顯著改善[15]。 腸道菌群在SD、頭皮屑等疾病中的作用仍有待進(jìn)一步研究。

4 特應(yīng)性皮炎與腸道菌群失調(diào)

特應(yīng)性皮炎(idiopathic dermatitis，AD)是一種以復(fù)發(fā)、皮膚干燥、紅斑和瘙癢為特征的炎癥性皮膚病。 隨著城市化的發(fā)展，AD 發(fā)病率逐年增加，成人與兒童的發(fā)病率分別為10%與15% ~30%[16]。嬰兒與幼兒通常累及面部、頭皮和伸肢，而年齡較大的兒童和成人更明顯累及屈曲，AD 的負(fù)面影響為自信度降低、行為挑戰(zhàn)和睡眠障礙等[17]。 AD 患者中出現(xiàn)的皮膚屏障缺陷、炎癥和菌群的改變，可能通過(guò)對(duì)過(guò)敏原經(jīng)皮致敏，導(dǎo)致隨后出現(xiàn)的食物過(guò)敏、哮喘和過(guò)敏性鼻炎。 AD 患者的菌群多樣性降低，過(guò)量的金黃色葡萄球菌進(jìn)一步誘發(fā)及加重了炎癥反應(yīng)[18]。 有研究表明，與沒(méi)有金黃色葡萄球菌定植的AD 患者相比，被金黃色葡萄球菌定植的AD患者不僅疾病嚴(yán)重程度更高，而且皮膚屏障功能障礙和過(guò)敏原致敏性更高。 AD 患者的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，但急性期和慢性期分別以Th2 和Th17傾斜免疫失調(diào)為主。 因此，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)可能為緩解反應(yīng)性皮炎患者的有效途徑。 腸道菌群參與短鏈脂肪酸、氨基酸和膽汁酸的代謝，誘導(dǎo)先天和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的成熟。 因此，腸道菌群是調(diào)控機(jī)體免疫反應(yīng)的潛在靶點(diǎn)。 有研究表明，腸道菌群失調(diào)可對(duì)Th2 型免疫應(yīng)答產(chǎn)生影響，進(jìn)而導(dǎo)致AD 等皮膚病的發(fā)生[19]。 腸道菌群失調(diào)與AD 的發(fā)生密切相關(guān)[20]。 一項(xiàng)回顧性研究表明，益生菌可改善孕婦、嬰兒、兒童到成人AD 患者的臨床表現(xiàn)，療效顯著[21-22]。 益生菌可能有助于AD 的治療和預(yù)防，需要進(jìn)行更精確的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，并增加樣本數(shù)量，進(jìn)一步證實(shí)益生菌對(duì)AD 的療效及并發(fā)癥的發(fā)生情況。

5 斑禿與腸道菌群

斑禿(alopecia areata，AA)是一種常見(jiàn)的禿發(fā)形式，其特征是頭皮、胡須、身體、眉毛和睫毛上的非瘢痕性脫發(fā)，一般人群中AA 患病率為0.1% ~0.2%，終生患病率約為1.7%。 AA 的發(fā)病機(jī)制涉及Th1 和Th17 通路的局部激活，導(dǎo)致促炎因子的釋放，從而導(dǎo)致脫發(fā)[23]。 Pinto 等[24]率先報(bào)道了患有AA 的受試者頭皮上存在細(xì)菌移位。 有研究證實(shí)，AA 受試者與健康人群頭皮菌群種群之間存在差異，丙酸桿菌和葡萄球菌在AA 發(fā)病中發(fā)揮作用，革蘭氏陽(yáng)性厭氧球菌如厭氧球菌增加，刺激人角質(zhì)形成細(xì)胞快速誘導(dǎo)抗菌肽反應(yīng)，這可能是皮膚受傷時(shí)與角質(zhì)形成細(xì)胞相關(guān)的重要信號(hào)機(jī)制[25]。 有研究顯示，1 例老年AA 患者因非感染性腹瀉進(jìn)行了糞菌移植后，出現(xiàn)了完整持久的毛發(fā)再生[26]。 一項(xiàng)橫斷面研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，AA 患者似乎對(duì)腸道菌群結(jié)構(gòu)不產(chǎn)生廣泛的影響，Lachnospiraceae 參與了免疫反應(yīng)，而產(chǎn)生短鏈脂肪酸的梭狀芽孢桿菌目細(xì)菌減少，揭示了這些細(xì)菌可能為AA 發(fā)生相關(guān)的細(xì)菌生物標(biāo)志物[27]。 一項(xiàng)橫斷面研究評(píng)估了41 例4 ~17 歲AA 兒童及未患AA 健康兒童的微生物群落，結(jié)果提示，AA 患者腸道菌群的組成和菌群豐度上和健康人群相比存在微小差異，AA 患者的瘤胃球菌的相對(duì)豐度較健康兒童下降[28]。 由于AA 復(fù)發(fā)率較高，常規(guī)治療中難以達(dá)到頭發(fā)的再生效果，通過(guò)評(píng)估潛在的腸道菌群或可作為預(yù)后生物標(biāo)志物和治療過(guò)程中的反應(yīng)指標(biāo)。

6 結(jié)語(yǔ)

腸道菌群與皮膚疾病關(guān)系密切，可能為未來(lái)皮膚疾病治療的新靶點(diǎn)。 基因測(cè)序分析、質(zhì)譜技術(shù)對(duì)了解腸道菌群失調(diào)與慢性炎癥性皮膚病具有重要作用。 益生菌可通過(guò)調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)來(lái)減輕炎癥反應(yīng)，從而治療炎癥性皮膚病。 但益生菌在治療炎癥性皮膚病的有效物質(zhì)尚未應(yīng)用于臨床，益生菌治療炎癥性皮膚病的療效及安全性還需后續(xù)深入研究。