中醫(yī)藥治療鈣化性主動脈瓣疾病研究進展*

周天昊，翟萌嬡，牛湲湲，曹珊

河南中醫(yī)藥大學，河南 鄭州 450046

鈣化性主動脈瓣疾?。╟alcific aortic valve disease，CAVD）是由于鈣鹽沉積于主動脈瓣而引起主動脈瓣的僵硬度增加，嚴重者可發(fā)生鈣化性主動脈瓣狹窄，引起左室流出道梗阻的疾病，是目前老年人最常見的瓣膜疾病，也是繼冠狀動脈粥樣硬化性心臟病及高血壓之后的第三大心血管疾?。?-2］。CAVD主要表現(xiàn)為瓣葉纖維增生和鈣化損害形成導致瓣葉僵硬、活動受限。根據(jù)疾病演變進程，CAVD可分為主動脈瓣鈣化和鈣化性主動脈瓣狹窄兩個階段，前者是后者的早期階段，早期CAVD患者一般無明顯癥狀，多數(shù)患者主要依靠心臟查體和超聲心動圖檢查發(fā)現(xiàn)主動脈瓣鈣化。流行病學研究顯示，高齡、男性、高血壓、脂質異常、糖尿病等與CAVD的發(fā)生發(fā)展有密切關系。其發(fā)病機制是一個復雜漫長的、主動的、可調節(jié)的過程，涉及脂代謝異常、炎癥反應、新血管形成、基質重塑及進行性鈣化等病理過程［3-4］。外科手術是目前唯一有效的治療措施，但其風險大，成本高，且部分患者因高齡、術前合并其他疾病無法耐受外科手術而錯過最佳治療時期。CAVD病理生理改變早期與動脈粥樣硬化有共同的疾病進展過程，降脂治療一直是CAVD干預研究的焦點，但是在相關臨床研究中卻發(fā)現(xiàn)，藥物他汀治療效果并不理想。中醫(yī)學以中醫(yī)理論為指導，從整體觀念出發(fā)，辨證把握疾病演變規(guī)律，在防治復雜疾病方面優(yōu)勢明顯，且中藥具有多組分、多途徑、多層次、多靶點以及不良反應小的治療特色。因此，探討中醫(yī)藥對CAVD的認識，了解中醫(yī)藥治療CAVD的研究進展，尋找可能的藥物靶點對于早期干預、降低發(fā)病率、延緩疾病進展以及減輕社會醫(yī)療負擔具有重要意義，并能為其他心腦血管疾病和炎癥性疾病的研究提供新思路［5-6］。

1 鈣化性主動脈瓣疾病的發(fā)病機制

1.1 現(xiàn)代醫(yī)學對鈣化性主動脈瓣疾病發(fā)病因素及機制的認識現(xiàn)代醫(yī)學認為，在CAVD主動的進行性過程中，機械應力所導致的瓣膜損傷是CAVD患者瓣膜處鈣化啟動的關鍵因素之一，為之后炎癥反應、脂質代謝障礙、新血管生成等危險因素的發(fā)生提供條件。CAVD炎癥早期判定尤為關鍵，瓣膜處炎癥進展加快常伴隨著增加攝取18F-氟脫氧葡萄糖，炎癥反應追蹤標記18F-氟化鈉，為主動脈瓣膜鈣化活性的一個標記［7］。內皮損傷會導致循環(huán)內皮細胞釋放細胞外小泡（extracellular vesicles，EVs），促使炎癥因子（如腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6、白細胞介素-1β等）向瓣膜遷移，誘使炎癥發(fā)生，進而促進瓣膜處發(fā)生鈣化［8］。顆粒蛋白前體（progranulin，PGRN）是一種炎癥調控因子，是抑制瓣膜鈣化的保護因子，瓣膜中其含量降低，易發(fā)生炎癥反應，使瓣膜處發(fā)生鈣化，另外PGRN還具有一定的抗成脂分化的作用［9］。在一項數(shù)據(jù)挖掘中發(fā)現(xiàn)，瓣膜鈣化相關的6個核心基因為OPN、Runx2、MMP1、MMP9、CCR5、DPP4，它們的異常表達對炎癥發(fā)生、血管重建、骨組織形成和重建過程具有明顯作用［10］。臨床試驗顯示，血漿中脂蛋白（a）高表達會提高CAVD患病的風險［11］。在內皮受損、炎癥環(huán)境下，脂質代謝異常，沉積更易發(fā)生，抗炎抗鈣化的高密度脂蛋白降低，低密度脂蛋白可被氧化為氧化型低密度脂蛋白，從而激活巨噬細胞，促進炎癥、鈣化的發(fā)展，這一過程與氧磷酶-1的活性降低有關［3，12］。綜上所述，現(xiàn)代醫(yī)學藥物治療CAVD的方法主要為：延緩鈣化的進程、抑制炎癥的發(fā)展和調節(jié)脂質代謝三個方面，但收效并不理想，其前景是尋找有效的藥物作用相關靶點，從而達到精準治療的目的。

1.2 中醫(yī)學對鈣化性主動脈瓣疾病病因病機的認識中醫(yī)文獻中無“鈣化性主動脈瓣疾病”病名的記載，根據(jù)其發(fā)病機制和臨床癥狀，可將其歸屬于中醫(yī)“痰濁”“瘀血”“眩暈”“胸痹”“脈痹”等門類中。CAVD的基本病因病機為：飲食不節(jié)，煙酒成癖，脾胃虛弱以致運化失司，水濕津液停滯，聚而生痰，痰阻脈絡，可致本??；情志內傷致人體臟腑功能紊亂，氣血運行失常，心肝氣火煎熬津液、營血，火灼絡脈，久而蘊毒阻滯脈道則生痰、成瘀發(fā)為本病；年邁體虛，腎陽漸虧，腎陰不足，腎陽虛則氣化不利，腎陰虛則不能濡潤，氣血津液輸布失調，日久痰濕凝滯，血行瘀滯，痰瘀互阻致脈道狹窄。中醫(yī)古籍中可見相關癥狀以及病因病機的論述，如《素問·痹論》云：“心痹者，脈不通”，認為血液瘀滯，脈澀不利為痹證的主要病機；《素問·舉痛論》云：“經(jīng)脈流行不止，環(huán)周不休。寒氣入經(jīng)而稽遲，泣而不行?？陀诿}外則血少，客于脈中則氣不通，故卒然而痛”，指出了胸痹心痛的發(fā)病與外邪，特別是寒邪有關［13］；《金匱要略·胸痹心痛短氣病脈證治》認為：“夫脈當取太過不及，陽微陰弦，即胸痹而痛，所以然者，責其極虛也。今陽虛知在上焦，所以胸痹、心痛者，以其陰弦故也?！敝赋鲂乇孕耐吹牟∫蚴恰瓣栁㈥幭摇保?4］；《脈因證治》云“氣得瘀而郁，津液稠粘，為痰為飲，而久滲入肺，血為之濁”闡述了因津液不化精微而形成痰飲，并不斷滲透到肺，隨肺入脈，痰實心脈，致血染濁邪［15］；張山雷對《通評虛實論》的斠詮中記有“肥甘太過，濁膩壅塞……馴致陰虛火動，痰熱生風之病”，可見血中濁邪就包含脂類，屬風痰之證［16］；《素問·至真要大論》有云：“諸風掉眩，皆屬于肝。諸寒收引，皆屬于腎”“諸濕腫滿，皆屬于脾”是以由痰生熱，熱生風，而致眩暈［13］；李東垣在《脾胃論·脾胃盛衰論》中說：“百病皆由脾胃衰而生也?！睆堉倬爸八募酒⑼皇苄啊?，言其脾胃的重要性等。筆者認為，CAVD的發(fā)病機理為本虛標實、虛實夾雜。本虛以臟腑虛損為主，標實則瘀毒、痰濁、寒凝、氣滯，本虛標實相互影響，致使病變遷延難愈，不斷發(fā)展。

2 中藥復方治療

2.1 活血化瘀通絡歷代醫(yī)家認為，“久病必有瘀”“久病入絡”，因此，應用活血化瘀通絡法是治療本病的基礎。江明桑［17］的研究中有：失笑散以蒲黃、五靈脂為主藥，遵循溫陽散寒、活血化瘀、化痰祛飲的治法。主要臨床表現(xiàn)為胸悶、胸部刺痛、氣短、乏力、盜汗、舌質淡、苔白滑等。戴林［18］總結孫蘭軍治療冠狀動脈粥樣硬化性心臟病心絞痛經(jīng)驗，“通則不痛”，治宜擴脈、活血、散瘀，取丹參配檀香，補血氣動力不足，通動脈之瘀堵，血行通暢而風痹自滅、結積自散。心絞痛是CVAD患者的典型臨床表現(xiàn)，陳迎貴［19］治療心絞痛癥狀患者76例，分為常規(guī)西藥組和血府逐瘀湯組。常規(guī)西藥組以阿司匹林腸溶片、美托洛爾、低分子肝素鈣治療；血府逐瘀湯組在常規(guī)西醫(yī)治療基礎上，加用血府逐瘀湯，依其癥狀程度不同，對方加減，煎煮飲其湯液，治療后發(fā)現(xiàn)，血府逐瘀湯組較單獨的常規(guī)西藥治療起效快、持續(xù)時間長，有效率較單獨西藥治療也有很大的提高，結果表明，運用血府逐瘀湯與西藥聯(lián)合治療心絞痛療效更好。

2.2 化痰泄?jié)嵴{脂CAVD多見于血脂代謝異常的患者，與中醫(yī)的“痰濁”密切相關。李金銘等［20］在動物模型實驗中，從脾胃入手，化痰降濁，采用化痰方（清半夏、浙貝母、紫蘇子、焦神曲、厚樸、蘇木、赤芍、黃芩、枳殼、桔梗、薤白、決明子、牡丹皮、車前子、山楂、地龍、石菖蒲、全瓜蔞）治療，將大鼠分為低、高劑量中藥組和他汀對照組，比較不同劑量的化痰方聯(lián)合辛伐他汀治療法與單純辛伐他汀治療效果的差異，結果顯示，他汀組50%的大鼠血管輕微內膜增厚，62.5%的大鼠血管存有輕微鈣化灶；低劑量中藥組33.3%的大鼠血管內膜輕度增厚，33.3%的大鼠血管存有輕微鈣化灶；高劑量中藥組無明顯增生和鈣化。由此可見：化痰方聯(lián)合他汀藥物組療效明顯優(yōu)于單獨他汀藥物組，且高劑量化痰方療效更佳。陳旭［21］觀察自擬化痰降濁湯（澤瀉15 g，山楂10 g，陳皮20 g，水煎取汁150 mL，2次／天，口服）治療高脂血癥患者臨床療效，與血脂康膠囊對比治療中發(fā)現(xiàn)：化痰降濁湯可提高血清超氧化物歧化酶活性，降低丙二醛含量，表明該方通過健脾化痰，調和氣血，使痰隨氣化，達到良性循環(huán)，脂濁自滅，保護血管內皮，且效果與血脂康膠囊相當。王松濤［22］觀察健脾化痰調脂湯（葛根30 g，澤瀉20 g，山楂20 g，丹參30 g，瓜蔞20 g，茯苓15 g，白術15 g，黨參15 g，竹茹10 g，姜半夏10 g，陳皮10 g，炙甘草10 g，枳實10 g。放于700 mL水中，浸泡30 min后煎煮，取汁300 mL，分早晚2次溫服）。聯(lián)合西藥治療老年冠狀動脈粥樣硬化性心臟病合并高脂血癥的臨床療效，與西藥治療比較發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合用藥對降低甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇、左心室舒張末期容積水平，提高左心室射血分數(shù)水平較西藥組效果更明顯，表明聯(lián)合用藥效果是積極的，健脾化痰調濁，能達到降低血脂的目的，從而改善心功能。

2.3 調補氣血陰陽鈣化性主動脈瓣狹窄病機復雜，臨床常見“本虛標實”“因虛致實”“虛實夾雜”，其發(fā)病根本為整體及臟腑機能衰退，陰陽氣血失調。CAVD的典型癥狀為出現(xiàn)眩暈，甚至暈厥。劉云英等［23］治療71例氣血兩虛型眩暈患者，分為對照組35例和治療組36例，兩組患者均給予控制血壓、血糖等常規(guī)基礎治療，對照組予前列地爾注射液靜脈滴注，每次0.01 g，每日1次，治療組在對照組的基礎上，予八珍湯加減歸脾湯（黨參30 g，炙甘草10 g，茯苓10 g，炒白術15 g，白芍20 g，川芎12 g，熟地黃15 g，當歸20 g，龍眼肉5 g，炒酸棗仁30 g，遠志10 g，木香5 g，炙黃芪30 g），兩組均治療2個月，結果顯示，治療組有效率約94.4%，療效高于對照組的82.9%。張仲景認為：“脈結代，心動悸，炙甘草湯主之”，CAVD的主要病理變化為膜瓣處發(fā)生鈣化，致使其狹窄，故以陰陽兩虛證治之。孫世華［24］治療陰陽兩虛的心悸患者，中藥組30例采用炙甘草湯加減治療，對照組29例采用常穩(wěn)心顆粒治療，治療2～3個療程，中藥組有效率高于對照組。國醫(yī)大師段富津采用“三參丹飲”法治療氣虛血瘀型胸痹，段富津認為，胸痹心痛其本在氣虛，標在血瘀，行血不暢因在氣力不足，故用藥配伍需注意君臣相伍，補齊乏氣、固全本氣，通瘀化血、培元補血，三參丹飲方由白參、血竭、丹參、黃芪、當歸、三七、川芎等組成，以丹參、白參、三七相伍，有補氣行血、化瘀止痛的效果，藥入心經(jīng)，標本兼治，補中固表，根據(jù)其情況不同，適當調整，陽虛者減少丹參用量，氣虛者，可適當加量黃芪，血瘀較重者，添桃仁以活血化瘀，胸痛減輕不明顯者，補姜黃、延胡索［25］。

3 中藥單體治療

3.1 王不留行黃酮苷CAVD在發(fā)病初期，發(fā)病機制與動脈粥樣硬化相似，主要表現(xiàn)為炎癥反應、脂質沉積、鈣化等。龔蕾蕾等［26-27］通過高脂喂養(yǎng)建立小鼠動脈粥樣硬化模型，研究王不留行黃酮苷對氧化型低密度脂蛋白誘導所致的內皮細胞損害的影響發(fā)現(xiàn)，王不留行黃酮苷通過抑制ROS／p38MARK信號通路，對內皮細胞恢復活力、降低間質化、抑制炎癥因子激活、抑制凋亡程序的啟動等過程都起到明顯的作用，從而降低內皮細胞的損傷。張紫菡［28］研究發(fā)現(xiàn)，王不留行黃酮苷可以提高GPR120RNA（一種棕色脂肪受體）表達水平，有效緩解脂質沉淀。由此，從抑制炎癥因子、刺激內皮細胞活力以及降低脂質沉淀三方面，可以使用王不留行黃酮苷對CAVD模型進行實驗，取得有效可信的數(shù)據(jù)，為開發(fā)CAVD新藥研發(fā)提供方向和實驗數(shù)據(jù)。

3.2 丹參酮ⅡA丹參酮ⅡA（tanshinoneⅡA，TSN）作為丹參主要的脂溶性有效化學成分，被廣泛應用到心血管疾病治療中，療效較好［29］。沈迎念等［30］研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤壞死因子-α可誘導豬主動脈瓣膜纖維細胞骨形態(tài)發(fā)生蛋白2（bonemorphogenetic protein2，BMP2）和骨細胞信號通路表達提高，致使細胞向成骨細胞樣表型轉化，通過使用丹參酮ⅡA磺酸鈉（TNS的水溶性藥物）干預后，BMP2和骨細胞信號通路的表達相較對照組明顯降低，表示TSN在抑制主動脈瓣鈣化方面療效較好。陳芳等［31］進行豬的主動脈瓣在成骨培養(yǎng)基下培養(yǎng)間質細胞鈣化導致的CAVD實驗，設置空白組、西藥對照組、丹參酮ⅡA磺酸鈉組、模型組，進行最佳刺激濃度測定、茜素紅染色、熒光定量以及酶聯(lián)免疫吸附，觀察發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA磺酸鈉可以通過抑制成骨化蛋白的表達延緩鈣化，有著明顯的良性趨勢，同時可抑制間質細胞內過度的內質網(wǎng)應激反應，減輕細胞炎癥反應，從而達到間質細胞修復的作用。有研究表明，丹參酮ⅡA磺酸鈉可以阻止血管緊張素Ⅱ所誘導的心房成纖維細胞向肌成纖維細胞分化，在一定程度上說明丹參酮ⅡA磺酸鈉具有抑制纖維化的功效［32］。

3.3 淫羊藿素任璐等［33］在動物實驗中通過維生素D2誘導小鼠建造血管鈣化模型，研究淫羊藿素（icaritin，ICT）是否有預防血管鈣化的療效。實驗隨機設10只小鼠陰性對照組，低、中、高劑量ICT干預小鼠以及陽性對照模型組，每組各10只。研究發(fā)現(xiàn)，ICT可以有效降低成骨標志物Runx2表達水平，并且明顯降低主動脈中Runx2與α平滑肌肌動蛋白表達水平的比值，ICT可延緩主動脈鈣化發(fā)展進程，且有預防作用。最新研究表示，CAVD患者的主動脈瓣膜間質細胞趨化因子受體CX3CR1的高表達促使成骨分化，進而發(fā)生主動脈瓣的鈣化［34］。張欣等［35］研究表明，ICT能夠逆轉衰老大鼠CX3CR1的高表達，從而為中藥單體治療CAVD提供新思路。

3.4 三七總皂苷三七總皂苷（panax notoginseng saponins，PNS）是從三七根部提取的，對治療各系統(tǒng)血管性疾病都有較好療效［36］。脂質積聚、炎性細胞浸潤是CAVD的常見致病因素。任超等［37］、付長庚等［38］、熊敏琪等［39］的研究中，對動脈粥樣硬化小鼠模型給予PNS干預，檢測結果顯示，PNS干預組中，PNS通過降低血清中低密度脂蛋白固醇以及總膽固醇水平含量，調節(jié)血脂代謝，從而達到減少小鼠動脈脂質沉積的效果，并通過抑制相關炎癥因子緩解炎癥浸潤，保護血管。還有文獻表示，PNS的兩種酸水解產物20（S）原人參二醇（panaxadiol saponin，PDS）和20（S）原人參三醇（panaxtrol saponin，PTS）很大可能存在拮抗作用，且PDS對血管炎癥具有保護作用，并具有獨立的降血脂效果［40］。

3.5 黃連素黃連素是一種活性生物堿，源自毛莨科黃連等藥物，又稱小檗堿，具有調節(jié)鈣離子保護心肌、調節(jié)血糖、抗感染等功效，且在臨床應用中風險較低［41］。黃連素在CAVD的治療中，對抑制組織鈣化、內質網(wǎng)應激反應，均有一定療效。陳英等［42］研究表明，黃連素可以明顯降低內質網(wǎng)激酶的表達水平，從而抑制內質網(wǎng)應激反應。曾存良等［43］研究表明，黃連素可以通過抑制BMP-2的表達，降低主動脈組織中鈣含量，并有很好的調節(jié)血糖的功效。這些研究對治療CAVD具有較好的借鑒意義。

4 中醫(yī)藥對瓣膜置換術的輔助療效

目前，很多CAVD患者的主動脈瓣處于嚴重鈣化階段，需要盡快改善病情，一般行經(jīng)導管主動脈瓣膜置 換 術（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）治療。中醫(yī)藥治療此類型患者時，在術前、術后具有保護心肌、降低損傷的效果，能在很大程度上改善術后不良反應、提高存活年限。崔振田［44］等研究中發(fā)現(xiàn)，對瓣膜置換患者進行芪參益氣滴丸預處理，可以有效減少心肌細胞內心肌酶的溢漏、縮小缺血壞死的范圍，保護灌注受損的心肌細胞，對改善術后患者心臟功能有很大幫助。還有研究結果表明，在術中麻醉前，靜脈生脈注射液可以明顯抵抗丙泊酚在全麻誘導中對血管的抑制作用［45］。吳永?。?6］臨床治療100例主動脈瓣狹窄行TAVR術后的患者，進行對照試驗后發(fā)現(xiàn)，采用益氣溫陽利水方聯(lián)合西藥治療的療效明顯優(yōu)于西藥治療，聯(lián)合用藥能更好地緩解患者心悸、氣短、乏力等癥狀，6 min步行距離及左室射血分數(shù)值也均明顯升高。

5 結語

中醫(yī)藥防治CAVD的研究具有良好的實踐基礎和應用前景。中醫(yī)藥在診斷和治療CAVD方面可以發(fā)揮未病先防和既病防變的優(yōu)勢。張淼［47］在關于中醫(yī)藥治療心血管疾病的臨床評價研究中，通過數(shù)據(jù)挖掘證明，中醫(yī)藥或中醫(yī)藥聯(lián)合常規(guī)西藥在治療氣虛血瘀心絞痛、調節(jié)血脂等方面，較單純西藥治療效率更高、安全性更高，不良事件發(fā)生率明顯降低。有研究發(fā)現(xiàn)，NF-κB信號通路與CAVD鈣化進程也用很大關聯(lián)［48］，本課題組項目研究消斑通脈膠囊對NF-κB信號通路的影響，從而探討防治動脈粥樣硬化的機制，也可用于探索CAVD治療的新方法。臨床實踐中，中醫(yī)扎實的臨床經(jīng)驗以及望聞問切四診，有助于疾病早發(fā)現(xiàn)、早干預、早治療；在治療過程中又能發(fā)揮中醫(yī)整體觀念和辨證論治的優(yōu)勢，以及中藥多靶點、多環(huán)節(jié)、全方位干預的特色，全程干預CAVD的發(fā)展，防治并發(fā)癥。在中西醫(yī)聯(lián)合治療中，中醫(yī)藥治療無論是聯(lián)合西藥治療還是外科手術治療，瓣膜鈣化進程減緩程度明顯優(yōu)于單獨西藥治療，也有助于改善術后不良反應、提高生存年限等。

目前，國內尚缺乏有關CAVD前瞻性、多中心的大規(guī)模流行病學調查，CAVD發(fā)病的具體機制尚不明確，探討其類型和構成的文獻較少，辨證分型尚無統(tǒng)一標準，臨床研究樣本量偏少，尚缺乏循證研究的充足數(shù)據(jù)［49-50］。今后，應發(fā)揮中醫(yī)藥防治復雜疾病的優(yōu)勢，擴大樣本量，積極開展相關的基礎及臨床研究，制定統(tǒng)一的辨證分型標準，深入探討該病的發(fā)病機制，為中醫(yī)藥治療CAVD提供更加明確的理論依據(jù)和臨床證據(jù)。