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    降脂藥理學(xué)有什么新進(jìn)展?整合基礎(chǔ)研究和臨床研究以改善患者治療結(jié)果

    2022-11-15 06:04:39PeterEPensonLiverpoolCentreforCardiovascularScienceInstituteofAgeingandChronicDiseaseUniversityofLiverpool
    中南藥學(xué) 2022年4期
    關(guān)鍵詞:汀的瑞舒伐臨床試驗(yàn)

    PeterE.Penson(1,,;2.LiverpoolCentreforCardiovascularScience,;3.InstituteofAgeingandChronicDisease,UniversityofLiverpool,)

    自20世紀(jì)90年代以來(lái),使用他汀類藥物(以下簡(jiǎn)稱他汀)一直是降脂治療的主要方法。大量大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明,使用他汀療法一年后,低密度脂蛋白(LDL)每年降低約1 mmol·L-1,主要心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)降低約25%[1]。

    最近降脂領(lǐng)域的討論集中在新的降脂藥上,尤其是pro-protein convertase subtilisin/kexin type 9(PCSK9)抑制劑,其降低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平顯著優(yōu)于他汀療法。PCSK9 是肝臟 LDL 受體的重要調(diào)節(jié)劑。當(dāng) PCSK9 被單克隆抗體(MoAbs)(alirocumab 和 evolocumab)滅活或被小干擾 RNA(inclisiran)抑制時(shí),LDL 受體會(huì)上調(diào),從而使LDL更有效地從循環(huán)中清除,降低由LDL引起的動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展程度。大規(guī)模臨床試驗(yàn)證明了 PCSK9 MoAb 抑制劑對(duì)主要心血管事件的療效。有研究表明,evolocumab 在白種人和亞洲人中具有相似的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)作用,表明該藥物在廣泛的人群類型中有用[2]。但是,新藥的高成本和他汀療法的長(zhǎng)期臨床試驗(yàn)證據(jù)意味著他汀在很多年內(nèi)將繼續(xù)成為絕大多數(shù)患者的首選藥物。

    他汀雖然是一種在世界各地廣泛使用且已在專業(yè)醫(yī)學(xué)工具箱中使用 30 多年的藥物,但還有很多作用可以發(fā)現(xiàn)。與以往一樣,藥理學(xué)引領(lǐng)發(fā)現(xiàn)的道路,這使我們能夠改善對(duì)患者的治療。多年來(lái),對(duì)于藥物如何起效及劑量-反應(yīng)關(guān)系的理解都是基于S函數(shù)曲線(刻畫在對(duì)數(shù)表上)得來(lái)。在臨床前試驗(yàn)中,對(duì)一種藥物的生物反應(yīng),可以在模型系統(tǒng)的一系列濃度范圍內(nèi)(通常以分鐘或幾小時(shí)計(jì)算)表征出來(lái)。有些臨床試驗(yàn)可能需要數(shù)年時(shí)間才能獲得有意義的臨床結(jié)果,而根據(jù)小劑量研究和藥代動(dòng)力學(xué)模型選擇的藥物一般為一劑或兩劑,在臨床試驗(yàn)中選擇錯(cuò)誤劑量可能造成巨大損失,劑量太低,治療藥物可能會(huì)失去效力;劑量太高,藥物的效益可能會(huì)被毒性所抵消。

    西澳大利亞大學(xué)的 Simon Dimmitt及其同事將藥理學(xué)原理應(yīng)用于臨床數(shù)據(jù),并認(rèn)為目前他汀的劑量過(guò)高,討論了ED50(半數(shù)有效量,指能引起50%最大反應(yīng)強(qiáng)度Emax的藥量)在劑量范圍內(nèi)的相關(guān)性。他們指出,在心臟病學(xué)中,藥物的給藥劑量通常是其ED50的數(shù)倍;如氫氯噻嗪以其ED50的 2.5 倍進(jìn)行定量,其他藥物的劑量類似:氨氯地平5倍、美托洛爾3.3倍、非諾貝特1.8倍和氯吡格雷2.5倍。第一代他汀 使用類似的劑量,如辛伐他汀0.3~5.3倍和普伐他汀0.25~2倍。這與較新的他?。ò⑼蟹ニ『腿鹗娣ニ。┬纬闪缩r明的對(duì)比,這兩種藥物的推薦劑量都比其降低LDL-C的ED50大40倍[3]。有研究者指出,將劑量提高到ED50以上會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng),且不會(huì)增加治療效益。他汀類藥物相關(guān)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度可能被夸大了,由于“Drucebo”(藥物安慰劑)效應(yīng),其他藥物廣為人知的不良反應(yīng)也被歸因于他汀類藥物治療,即使沒(méi)有因果關(guān)系[4]。他汀類藥物的長(zhǎng)期依從性較差,且不依從性與較差的臨床結(jié)果有關(guān)[1,3-4]。Awad等[5]認(rèn)為可向在使用更好的他汀類藥物治療但出現(xiàn)肌肉癥狀的人推薦較低劑量的阿托伐他汀和瑞舒伐他汀,然而,這種方法的合理性暫時(shí)沒(méi)有得到高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照證據(jù)的支持。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析表明,阿托伐他汀和瑞舒伐他汀隔日給藥對(duì)降低 LDL-C效果與每日給藥一樣。國(guó)際血脂專家組(ILEP)是一個(gè)由醫(yī)師和科學(xué)家組成的協(xié)作小組,已就他汀類藥物不耐受的管理提出了建議,包括將他汀類藥物的劑量降低到患者可以耐受的水平[6]。

    無(wú)不良反應(yīng)且可耐受的他汀類藥物劑量在患者間的差異可以反映藥物代謝的個(gè)體間差異。利物浦大學(xué)的 Turner及Pirmohamed 課題組調(diào)查了571名非ST段抬高型急性冠脈綜合征的患者血漿中阿托伐他汀及其代謝產(chǎn)物濃度的影響因素。除了確認(rèn)現(xiàn)有的已知因素外,還確定了吸煙(這會(huì)減少阿托伐他汀的羥基化并增加其內(nèi)酯化)、合用質(zhì)子泵抑制和袢利尿劑都與阿托伐他汀濃度增加有關(guān)。雖然這種影響很小并且可能取決于 CYP2C19 表型,但它們可能在一些服用高劑量他汀的患者中引起毒性[7],研究結(jié)果還強(qiáng)調(diào)了將藥物遺傳學(xué)檢測(cè)作為個(gè)體化精準(zhǔn)醫(yī)療的一個(gè)重要方面。

    腫瘤-心臟病學(xué)的研究越來(lái)越重要,因?yàn)榻陙?lái)癌癥存活率的急劇上升提出了一個(gè)問(wèn)題,即如何管理以前接受或正在接受惡性腫瘤治療的個(gè)體的心血管風(fēng)險(xiǎn),包括觀察藥物相互作用。奧希替尼是一種表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑,用于治療非小細(xì)胞肺癌?;谄湟阎淖饔脵C(jī)制,已經(jīng)提出了與辛伐他?。ㄍㄟ^(guò) CYP3A)和瑞舒伐他汀(通過(guò)乳腺癌抗性蛋白底物)的理論相互作用。一項(xiàng)Ⅰ期臨床研究顯示未發(fā)現(xiàn)臨床相關(guān)的藥物相互作用,表明與奧希替尼同時(shí)使用辛伐他?。ɑ蚱渌?CYP3A 底物)或瑞舒伐他汀可能是安全的[8]。有研究發(fā)現(xiàn),他汀的使用可能與癌癥的更好結(jié)果有關(guān),觀察性研究的薈萃分析表明,診斷后使用他汀類藥物與全因死亡率 HR(95%CI)0.74(0.63~0.8)成負(fù)相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)將刺激隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(以確定是否存在因果關(guān)系)和實(shí)驗(yàn)藥理學(xué)(以研究任何潛在機(jī)制)的開展[9]。

    長(zhǎng)期以來(lái),固有認(rèn)知覺(jué)得:LDL-C水平越低越好,且降脂治療引起的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)降低幅度隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)而增加[10]。但是,與許多衛(wèi)生保健預(yù)防性干預(yù)措施一樣,人們最關(guān)注的是如何將臨床試驗(yàn)和流行病學(xué)研究的結(jié)果轉(zhuǎn)化為指南,仿佛我們是在治療整個(gè)人群,而不是個(gè)別患者。重要的是,即使對(duì)于高質(zhì)量數(shù)據(jù)結(jié)果,也不應(yīng)做過(guò)分的外推和解讀。對(duì)于維持正常生理功能可能有一個(gè)必須的LDL-C的最低基線值,即便藥物使用的最高劑量下也是如此,雖然藥品及說(shuō)明書中未提及此點(diǎn)限制。

    該篇評(píng)論的目的是希望幫助我們能夠更以“病人為中心”,考慮降脂藥的使用問(wèn)題,這樣我們才有信心說(shuō):“LDL-C越低越好,對(duì)于每個(gè)人?!?/p>

    ORCID:Peter E.Penso https://orcid.org/0000-0001-6763-1489

    文獻(xiàn)綜述

    [1]Collins R,Reith C,Emberson J,et al.Interpretation of the evidence for the efficacy and safety of statin therapy [J].The Lancet,2016,388(10059):2532-2561.

    [2]Wang C,Zheng Q,Zhang M,et al.Lack of ethnic differences in the pharmacokinetics and pharmacodynamics of evolocumab between Caucasian and Asian populations [J].Br J Clin Pharmacol,2019,85(1):114-125.

    [3]Dimmitt SB,Stampfer HG,Warren JB.The pharmacodynamic and clinical trial evidence for statin dose [J].Br J Clin Pharmacol,2018,84(6):1128-1135.

    [4]Penson PE,Mancini GBJ,Toth PP,et al.Introducing the ‘Drucebo’ effect in statin therapy:a systematic review of studies comparing reported rates of statin-associated muscle symptoms,under blinded and open-label conditions [J].J Cachexia Sarcopenia Muscle,2018,9(6):1023-1033.

    [5]Awad K,Mikhailidis DP,Toth PP,et al.Efficacy and safety of alternate-day versus daily dosing of statins:a systematic review and metaanalysis [J].Cardiovasc Drugs Ther,2017,31(4):419-431.

    [6]Penson P,Toth P,Mikhailidis D,et al.Step by step diagnosis and management of statin intolerance:position paper from an international lipid expert panel [J].Eur Heart J,2019,40(Supplement_1).

    [7]Turner RM,F(xiàn)ontana V,F(xiàn)itzGerald R,et al.Investigating the clinical factors and comedications associated with circulating levels of atorvastatin and its major metabolites in secondary prevention [J].Br J Clin Pharmacol,2020,86(1):62-74.

    [8]Harvey RD,Aransay NR,Isambert N,et al.Effect of multiple-dose osimertinib on the pharmacokinetics of simvastatin and rosuvastatin [J].Br J Clin Pharmacol,2018,84(12):2877-2888.

    [9]Li X,Zhou J.Impact of postdiagnostic statin use on ovarian cancer mortality:a systematic review and meta-analysis of observational studies [J].Br J Clin Pharmacol,2018,84(6):1109-1120.

    [10]Ference BA,Ginsberg HN,Graham I,et al.Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease.1.Evidence from genetic,epidemiologic,and clinical studies.A consensus statement from the European atherosclerosis society consensus panel [J].Eur Heart J,2017,38(32):2459-2472.

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