司庫奇尤單抗不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析

冀召帥，毛乾泰，艾超（清華大學(xué)附屬北京清華長庚醫(yī)院/清華大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院藥學(xué)部，北京 102218）

司庫奇尤單抗是一種人類免疫球蛋白G1（IgG1）單克隆單體，通過選擇性與細(xì)胞因子IL-17結(jié)合，抑制該因子與其受體結(jié)合。目前在國外被廣泛應(yīng)用于中重度銀屑病、活動性強(qiáng)直性脊柱炎、活動性銀屑病關(guān)節(jié)炎、中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎等的治療，2019年在我國上市，被國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療符合系統(tǒng)治療或光療指征的中度至重度斑塊狀銀屑病的成年患者。根據(jù)說明書記錄，其常見的不良反應(yīng)（ADR）為上呼吸道感染（如鼻咽炎、鼻竇炎、扁桃體炎等）、口腔皰疹、口腔假絲酵母菌病、足癬、中性粒細(xì)胞減少癥、結(jié)膜炎、腹瀉、蕁麻疹等。為進(jìn)一步了解司庫奇尤單抗導(dǎo)致ADR的臨床特點，本文對國內(nèi)外公開發(fā)表的司庫奇尤致ADR的個案進(jìn)行收集并分析其臨床規(guī)律和特點，以期為其在臨床使用的安全性提供參考。

1 資料和方法

1.1 資料來源

在PubMed、Embase及Medline數(shù)據(jù)庫中以題目、主題、摘要中含有“secukinumab”“induce d”“related”“after”“adverse reaction”及“case”等進(jìn)行檢索；通過CNKI、萬方以及維普等中文數(shù)據(jù)庫中以題目、主題、摘要中含有“司庫奇尤單抗”“致”“相關(guān)”“不良反應(yīng)”“案例”等進(jìn)行檢索。收集司庫奇尤單抗致ADR的相關(guān)個案報道。檢索時間為建庫以來至2021年8月。剔除綜述性文獻(xiàn)、病例記載不完整的文獻(xiàn)，納入公開發(fā)表的文獻(xiàn)記載相關(guān)信息完整的個案報道，篩選出司庫奇尤單抗導(dǎo)致ADR病例報道22篇[1-22]，共計25例病例。

1.2 研究方法

詳細(xì)閱讀納入文獻(xiàn)，提取患者的性別、年齡、原患疾病、既往史、用法用量、ADR、發(fā)生時間、處置、轉(zhuǎn)歸等有效信息，采用WHO-UMC藥物不良反應(yīng)因果關(guān)系關(guān)聯(lián)性評價標(biāo)準(zhǔn)對25例ADR進(jìn)行關(guān)聯(lián)性判斷[23-24]，為避免主觀性差異帶來的影響，關(guān)聯(lián)性由2名藥師分別進(jìn)行評價，針對不一致的結(jié)果統(tǒng)一討論后確定。本研究的所有數(shù)據(jù)及分析過程通過Excel 軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況

共納入25例個案報道，其中男性9例（36.0%），女性16例（64.0%），年齡在18～70歲，平均年齡（43.32±13.30）歲，30～60歲的患者18例（72.0%），占比最高。

2.2 原患疾病分布

25例患者中，中/重度斑塊性銀屑病有15例（60.0%），強(qiáng)直性脊柱炎6例、銀屑病關(guān)節(jié)炎2例、外周脊柱關(guān)節(jié)炎1例和滑膜炎-痤瘡-膿皰病-骨肥厚-骨髓炎（SAPHO）綜合征1例。

2.3 用藥劑量、療程

經(jīng)統(tǒng)計，15例中/重度斑塊性銀屑病患者用藥方案：初始劑量300 mg，1次/周，連續(xù)5周；維持劑量300 mg，每4周1次。2例銀屑病關(guān)節(jié)炎患者用藥方案：1例常規(guī)劑量150 mg，每月1次；另1例首月劑量為150 mg，因治療效果不顯著，第2個月開始后續(xù)增加劑量至300 mg/月。6例強(qiáng)直性脊柱炎患者用藥方案：初始劑量150 mg，每周1次，連續(xù)5周后調(diào)整為150 mg，每月1次。1例外周型脊柱關(guān)節(jié)炎患者用藥方案：150 mg，具體用法不詳，為超說明書用藥。1例SAPHO綜合征患者用藥方案：初始劑量300 mg，每周1次，連續(xù)5周；維持劑量300 mg，每4周1次，為超說明書用藥。

2.4 ADR情況

25例ADR累及系統(tǒng)主要以皮膚和軟組織為主（13例，占總例數(shù)52.0%），其次為消化系統(tǒng)8例（32.0%），神經(jīng)系統(tǒng)2例、生殖系統(tǒng)3例、循環(huán)系統(tǒng)1例。ADR發(fā)生后，采用停藥±對癥處理的16例（64.0%）、減量＋對癥處理的1例（4.0%）、未停藥僅對癥處理的8例（32.0%），具體情況見表1。

表1 25例患者發(fā)生ADR情況匯總 Tab 1 ADRs in 25 patients

2.5 關(guān)聯(lián)性評價

采用WHO-UMC標(biāo)準(zhǔn)對25例ADR進(jìn)行關(guān)聯(lián)性評價，結(jié)果發(fā)現(xiàn)“很可能”20例（80.0%），“肯定”4例（16.0%），“可能”1例（4.0%）。

3 討論

3.1 原患疾病與超說明書用藥

25例患者中，中/重度斑塊性銀屑病、強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎患者的司庫奇尤單抗的用法用量均符合說明書的推薦用法。2例超說明書用藥患者中，第1例患者診斷為外周型脊柱關(guān)節(jié)炎，表現(xiàn)為腹瀉、結(jié)膜炎和右膝和左踝關(guān)節(jié)炎，既往接受過非甾體抗炎藥、皮質(zhì)類固醇、柳氮磺胺吡啶和甲氨蝶呤治療，癥狀控制不佳，更換為英夫利昔單抗（5 mg·kg-1），療效顯著，5年后因英夫利昔單抗引起的不良反應(yīng)（腿和腳紅斑丘疹）以及停藥后的病情復(fù)發(fā)，更換為司庫奇尤單抗（150 mg，用法不詳）；另外1例患者診斷為SAPHO綜合征，既往接受拉唑吡林、甲氨蝶呤和英夫利昔單抗等藥物治療，骨關(guān)節(jié)癥狀控制不佳，后開始使用司庫奇尤單抗（采用斑塊性銀屑病治療方案）。目前司庫奇尤單抗在外周型脊柱關(guān)節(jié)炎和SAPHO的適應(yīng)證尚未在國內(nèi)外批準(zhǔn)，但均表現(xiàn)出了較好的臨床獲益，如van Mens等[25]的一項納入20例外周型脊柱關(guān)節(jié)炎患者接受12周司庫奇尤單抗的研究結(jié)果表明，試驗中無嚴(yán)重不良事件或嚴(yán)重治療相關(guān)不良事件，13例患者達(dá)到20%緩解[其中8例達(dá)到50%緩解，5例達(dá)到70%緩解]，所有臨床疾病活動度均得到快速、顯著改善；Wendling等[26]針對早期治療無反應(yīng)的 3例SAPHO 綜合征患者接受司庫奇尤單抗6個療程的靶向治療分析的結(jié)果顯示，1 例改善，1 例緩解。但鑒于目前司庫奇尤單抗在SAPHO和外周型脊柱關(guān)節(jié)炎的安全性和有效性數(shù)據(jù)相對不足，建議臨床患者使用時應(yīng)做好充分的獲益和風(fēng)險評估。

3.2 ADR臨床表現(xiàn)、處置與轉(zhuǎn)歸

3.2.1 ADR類型及發(fā)生率 基于司庫奇尤單抗用于治療斑塊性銀屑病的四項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期研究（ERASURE[27]、FIXTURE[27]、FEATURE[28]、JUNCTURE[29]）的安全性數(shù)據(jù)顯示，其常見的ADR包括感鼻咽炎（11%～12%）、腹瀉（3%～4%）、上呼吸道感染（3%）、高膽固醇血癥（≥2%）、頭痛（≥2%）、惡心（≥2%）、皮膚黏膜假絲酵母菌感染（1%）、鼻炎（1%）、咽炎（1%）、蕁麻疹（≤1%）、炎癥性腸病（≤1%）、口腔單純皰疹感染（≤1%）；少見的ADR包括腹痛、尿路感染、超敏反應(yīng)、葡萄球菌感染、結(jié)膜炎、膿皰、足癬、中性粒細(xì)胞減少、口腔假絲酵母菌感染、外耳炎等。

本文共納入25例司庫奇尤單抗致ADR個案報告，其中以發(fā)生在皮膚和軟組織的ADR為主、其次為消化系統(tǒng)。可以看出，本文中各系統(tǒng)ADR的發(fā)生情況與臨床試驗[27-29]差異較大，可能的原因為：① 臨床試驗最常見的ADR為上呼吸道感染（如鼻咽炎、鼻炎），大多數(shù)為輕度或中度，通常不需要停藥，患者可耐受或?qū)ΠY治療好轉(zhuǎn)，本文納入的ADR個案報道通常為嚴(yán)重級別較高、重視程度較高、需要停藥或更換治療方案的病例；② 受目前已公開報道的個案數(shù)量的影響，本文納入的ADR發(fā)生情況的占比與真實世界研究有差異。

3.2.2 ADR與性別及年齡的關(guān)系 從銀屑病及銀屑病關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎等流行病學(xué)數(shù)據(jù)來看，男性銀屑病患病率為0.1%～0.29%，女性為0.07%～0.21%[30]；發(fā)生強(qiáng)直性脊柱炎患者男女比例約2∶1[31]，而本文25例發(fā)生ADR的患者女性有16例（64.0%），這可能提示司庫奇尤單抗在應(yīng)用時，女性較男性患者更易發(fā)生ADR，臨床上應(yīng)重視。

3.2.3 皮膚和軟組織ADR 司庫奇尤單抗導(dǎo)致皮膚系統(tǒng)的ADR最多，共13例（52.0%）。發(fā)病時間在0.5～22個月，中位時間為4.25個月，發(fā)病時間≥2個月有10例（占皮膚系統(tǒng)ADR總例數(shù)76.92%），ADR出現(xiàn)中位給藥次數(shù)6次，中位累積給藥劑量1800 mg。13例患者發(fā)生ADR后采用停藥±局部激素治療的10例，治療后達(dá)到治愈效果的2例，好轉(zhuǎn)的8例；未停藥僅激素局部治療的3例，治療效果均不明顯。這表明司庫奇尤單抗致皮膚系統(tǒng)的ADR經(jīng)停藥及對癥處理后基本可以治愈或好轉(zhuǎn)，不停藥僅采取對癥治療對皮膚系統(tǒng)的ADR效果不大。

從ADR分布來看，司庫奇尤單抗導(dǎo)致的皮膚軟組織的ADR多發(fā)生在銀屑病患者當(dāng)中；從原患疾病的分布來看，銀屑病/銀屑病關(guān)節(jié)炎原患病與用藥后皮膚和軟組織的ADR可能存在正相關(guān)。研究表明，司庫奇尤單抗導(dǎo)致皮膚和軟組織的ADR尚未證實，其導(dǎo)致的皮膚黏膜假絲酵母菌感染可能與IL-17通路在機(jī)體抗真菌感染中的重要作用有關(guān)[32]；司庫奇尤單抗導(dǎo)致炎癥可能與其選擇性地與細(xì)胞因子IL-17結(jié)合，導(dǎo)致IL-17上游炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生增加，或者含有細(xì)胞因子IL-12和TNF的輔助T細(xì)胞1（Th1）通路上調(diào)，導(dǎo)致基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）的激活，從而導(dǎo)致皮膚炎癥反應(yīng)、組織破壞等有關(guān)[15，17]。

3.2.4 消化系統(tǒng)不良反應(yīng) 本文收集的司庫奇尤單抗導(dǎo)致的消化系統(tǒng)ADR有8例，其中有2例患者同時伴有生殖系統(tǒng)的ADR[9]，表現(xiàn)為生殖器潰瘍。發(fā)生時間在用藥后0.25～8個月，中位時間為1.12個月，發(fā)病時間≤2個月的有6例；中位給藥次數(shù)5次，中位累積給藥劑量1275 mg。8例患者發(fā)生ADR后停藥±對癥治療5例，治愈1例，好轉(zhuǎn)4例；減量（劑量減半）＋對癥治療1例，好轉(zhuǎn)；未停藥僅對癥治療2例，1例好轉(zhuǎn)，1例不明顯。表明停藥或減量＋對癥治療后，司庫奇尤單抗致消化系統(tǒng)的ADR均可以得到治愈或好轉(zhuǎn)；而僅對癥治療對消化系統(tǒng)ADR的改善也有一定的作用。

目前司庫奇尤單抗導(dǎo)致口腔潰瘍的作用機(jī)制尚不清楚，可能與皮膚黏膜假絲酵母菌病的發(fā)生有關(guān)[33]。

3.2.5 其他系統(tǒng)ADR 除皮膚和消化系統(tǒng)ADR外，本文還發(fā)現(xiàn)4例其他系統(tǒng)的ADR，其中神經(jīng)系統(tǒng)（眼部）2例，1例患者表現(xiàn)為角膜結(jié)晶物沉積[10]，1例表現(xiàn)為眼睛劇烈疼痛發(fā)紅[18]，經(jīng)過臨床診斷為葡萄膜炎，2例患者經(jīng)眼科醫(yī)師對癥治療后均好轉(zhuǎn)；生殖系統(tǒng)1例，表現(xiàn)為勃起功能障礙[14]，停藥后ADR消失；循環(huán)系統(tǒng)1例，表現(xiàn)為手指顏色變化（雷諾現(xiàn)象）[16]，使用低劑量阿司匹林和鈣通道阻滯劑對癥治療后好轉(zhuǎn)。以上4例均為司庫奇尤單抗說明書中未曾記載的ADR，為新發(fā)ADR，臨床中在使用司庫奇尤單抗時應(yīng)重視。

3.3 關(guān)聯(lián)性評價

采用WHO-UMC標(biāo)準(zhǔn)對25例ADR進(jìn)行關(guān)聯(lián)性評價，結(jié)果發(fā)現(xiàn)“很可能”20例，“肯定”4例，“可能”1例。其中1例“可能”的患者使用司庫奇尤單抗2個月后出現(xiàn)右眼劇烈疼痛、發(fā)紅，懷疑為葡萄膜炎，但該癥狀的出現(xiàn)不能排除是強(qiáng)直性脊柱炎導(dǎo)致的，所以評價為“可能”。而4例“肯定”患者在使用司庫奇尤單抗的療程中均出現(xiàn)再次或多次使用該藥后相關(guān)ADR重新出現(xiàn)或加重的情況，且未有其他干擾因素，因此本文給出的評價為“肯定”。其他20例關(guān)聯(lián)性評價為“很可能”，但需要指出的是因部分文獻(xiàn)中給出的信息有限，本文研究者在作出判斷時可能會與該個案實際關(guān)聯(lián)存在差異。

3.4 合并癥與合并用藥

25例個案中存在合并癥的患者12例，合并癥分布相對分散，主要有高血壓、高脂血癥、糖尿病、甲狀腺功能減退（存在2例以上報道）等。但從個案分析來看，本文發(fā)現(xiàn)1例既往結(jié)腸炎的患者，在使用司庫奇尤單抗1.5個月后出現(xiàn)克羅恩結(jié)腸炎[6]；1例既往生殖器潰瘍患者使用司庫奇尤單抗1個月后出現(xiàn)生殖器潰瘍癥狀。12例個案中記錄合并用藥的患者6例，合并用藥主要為慢性病長期治療用藥，如美托洛爾、氫氯噻嗪、纈沙坦、二甲雙胍、普伐他汀等藥物，從目前的數(shù)據(jù)來看，合并用藥與司庫奇尤單抗不存在相互作用的影響。

4 結(jié)論

綜上所述，根據(jù)司庫奇尤單抗ADR的發(fā)生規(guī)律及特點，臨床應(yīng)用時應(yīng)重點監(jiān)護(hù)其發(fā)生在皮膚和軟組織系統(tǒng)及消化系統(tǒng)的ADR，一旦出現(xiàn)應(yīng)及時停藥并加強(qiáng)對癥處理。此外，該藥也有導(dǎo)致角膜結(jié)晶沉積、葡萄膜炎、勃起功能障礙、雷諾現(xiàn)象等新發(fā)ADR，臨床上應(yīng)予以關(guān)注和鑒別。