硝苯地平致內(nèi)鏡下結(jié)腸息肉術(shù)后多發(fā)出血3例

黃春華，張巍巍，趙新聞（1.濰坊醫(yī)學(xué)院，山東 濰坊 261000；2.中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，山東 青島 266000；.青島大學(xué)附屬青島市市立醫(yī)院西院心內(nèi)科，山東 青島 266000）

結(jié)腸息肉是消化科的常見疾病，一般采用內(nèi)鏡下黏膜切除治療[1]。息肉術(shù)后存在遲發(fā)性出血風(fēng)險(xiǎn)，其危險(xiǎn)因素包括患者自身因素、息肉相關(guān)因素、外界因素等；與手術(shù)者的技術(shù)水平也有一定關(guān)系，手術(shù)時(shí)間超過75 min以及術(shù)中出現(xiàn)顯著的出血?jiǎng)t會(huì)增加術(shù)后遲發(fā)性出血發(fā)生率；極少數(shù)病例術(shù)后出血是因?yàn)榉昧讼醣降仄?。本文總結(jié)了3例結(jié)腸多發(fā)息肉內(nèi)鏡下切除術(shù)后遲發(fā)出血的病例特點(diǎn)，并對其發(fā)生遲發(fā)性出血的可能機(jī)制進(jìn)行分析。

1 病例簡介

患者1，女，66歲，2020年9月因“發(fā)現(xiàn)結(jié)腸息肉6個(gè)月”就診于青島大學(xué)附屬青島市市立醫(yī)院。既往高血壓病史10余年，規(guī)律服用硝苯地平緩釋片（青島黃海制藥）20 mg qd，血壓波動(dòng)在110～140/60～85 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）。入院時(shí)查體無陽性體征。血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、腫瘤標(biāo)志物無異常。術(shù)前6 h常規(guī)服用硝苯地平緩釋片。結(jié)腸鏡檢查見升結(jié)腸、橫結(jié)腸兩個(gè)無蒂息肉，大小分別為0.4 cm×0.3 cm、0.6 cm×0.7 cm，行內(nèi)鏡下息肉活檢鉗摘除術(shù)，術(shù)中少量滲血，并予凝血酶5000 iu噴灑止血，創(chuàng)面予4枚鈦夾縫合，無活動(dòng)性出血。術(shù)后病理：管狀腺瘤。術(shù)后囑患者臥床休息，予禁食、止血、補(bǔ)液及降壓治療，血壓維持在120～140/75～85 mmHg。術(shù)后第4日，患者出現(xiàn)鮮紅色血便1次，約150 mL。急查凝血功能：凝血酶原時(shí)間（PT）12.60 s，活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）30.40 s，凝血酶時(shí)間（TT）15.80 s，凝血功能未見異常。急診結(jié)腸鏡示升結(jié)腸、橫結(jié)腸息肉切除創(chuàng)面鈦夾固定，創(chuàng)面均有彌漫的活動(dòng)性出血（見圖1A）。再次給予2枚鈦夾縫合，術(shù)后囑患者禁食1 d，降壓藥由硝苯地平緩釋片更換為纈沙坦膠囊（諾華制藥）80 mg qd，血壓控制良好，未再便血。術(shù)后1個(gè)月門診隨訪，患者未再便血。

患者2，女，62歲，2020年12月因“腹部不適1周” 就診于青島大學(xué)附屬青島市市立醫(yī)院。既往高血壓病史20余年，規(guī)律服用硝苯地平緩釋片（青島黃海制藥）20 mg qd，血壓維持在120～150/70～85 mmHg。入院時(shí)查體無陽性體征。血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、腫瘤標(biāo)志物無異常。術(shù)前6 h常規(guī)服用硝苯地平緩釋片。結(jié)腸鏡檢查示升結(jié)腸、結(jié)腸肝曲分別有0.6 cm×0.8 cm、0.6 cm×0.5 cm無蒂息肉，行息肉黏膜切除術(shù)。術(shù)中創(chuàng)面少量滲血，未見裸露血管，予凝血酶5000 iu噴灑止血，鈦夾縫合。術(shù)后病理：管狀腺瘤。術(shù)后患者臥床休息，予禁食、補(bǔ)液、營養(yǎng)支持及降壓治療，血壓維持在120～140/70～80 mmHg。術(shù)后第3日，排暗紅色血便，量約30 mL，術(shù)后第4日排血便，量約120 mL。急查凝血功能：PT 13.80 s，APTT 27.10 s，TT 18.80 s，凝血功能未見異常。急診結(jié)腸鏡檢查示升結(jié)腸息肉創(chuàng)面鈦夾并覆黑色血痂，結(jié)腸肝曲息肉術(shù)后潰瘍處有血凝塊附著，殘基一端見紅色血栓頭（見圖1B），予黏膜下注射1∶10 000腎上腺素鹽水、熱活檢鉗電凝，鈦夾縫合術(shù)。術(shù)后停用硝苯地平緩釋片，給予纈沙坦膠囊（諾華制藥）80 mg qd，降壓效果良好，禁食、止血、補(bǔ)液等對癥治療后，好轉(zhuǎn)出院。術(shù)后1個(gè)月電話隨訪，患者未再便血。

患者3，男，50歲，2021年1月因“腹痛、腹脹半月” 就診于青島大學(xué)附屬青島市市立醫(yī)院。發(fā)現(xiàn)高血壓病1年，規(guī)律服用硝苯地平控釋片（德國拜爾）30 mg qd，平素血壓維持在120～140/60～80 mmHg。入院查體上腹部輕壓痛，血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、腫瘤標(biāo)志物無異常。術(shù)前6 h常規(guī)服用硝苯地平控釋片降壓。結(jié)腸鏡檢查示直腸及乙狀結(jié)腸分別見大小約1.2 cm×1.2 cm亞蒂息肉、1.2 cm×1.3 cm亞蒂息肉，行息肉黏膜切除術(shù)，術(shù)中創(chuàng)面少量滲血，無裸露血管，予鈦夾夾閉創(chuàng)面，術(shù)后病理：管狀腺瘤。術(shù)后患者臥床休息，予禁食、補(bǔ)液、營養(yǎng)支持及降壓治療，血壓波動(dòng)在120～130/60～70 mmHg。術(shù)后第5日出現(xiàn)便血，急查凝血功能：PT 14.10 s，APTT 33.20 s，TT 19.00 s，凝血功能未見異常。急診結(jié)腸鏡示乙狀結(jié)腸及直腸息肉創(chuàng)面多點(diǎn)、彌漫性滲血，血痂附著（見圖1C），分別噴灑止血藥物凝血酶5000 iu止血，鈦夾縫合，無活動(dòng)性出血后退鏡。患者停用硝苯地平控釋片，給予纈沙坦膠囊80 mg qd控制血壓，未再便血，3 d后患者病情平穩(wěn)，準(zhǔn)予出院。術(shù)后1個(gè)月門診隨訪，患者未再便血。

圖1 3例結(jié)腸息肉患者術(shù)后出血急診電子結(jié)腸鏡檢查

2 討論

消化道出血是內(nèi)鏡下結(jié)腸息肉切除后的常見并發(fā)癥，研究顯示出血危險(xiǎn)因素包括年齡、性別、抗凝藥與抗血小板藥服用史及息肉數(shù)目、大小、形態(tài)、位置、病理類型等[2-3]。本文報(bào)道的3例內(nèi)鏡下結(jié)腸黏膜切除術(shù)后多發(fā)出血病例，手術(shù)者均具有10年以上內(nèi)鏡下治療經(jīng)驗(yàn)，且息肉切除操作順利，息肉小于1.5 cm、非寬基底、無惡性腫瘤傾向、術(shù)后創(chuàng)面整齊且無血管裸露，患者均否認(rèn)抗凝、抗血小板及非甾體抗炎藥（NSAIDs）等藥物服用史，否認(rèn)出血性疾病及家族史。有高血壓病史多年，規(guī)律服用硝苯地平，血壓控制平穩(wěn)，遲發(fā)性出血后行急診內(nèi)鏡檢查發(fā)現(xiàn)此3例患者均有多處息肉術(shù)后，創(chuàng)面多點(diǎn)、彌漫性出血，非單一部位出血，臨床推測硝苯地平導(dǎo)致內(nèi)鏡下結(jié)腸黏膜切除術(shù)后創(chuàng)面多發(fā)出血可能。此3例患者非手術(shù)期長期使用硝苯地平緩釋片血壓控制理想，無出血不良反應(yīng)出現(xiàn)，手術(shù)后遲發(fā)性出血，考慮為藥品的不良事件。分析原因如下：① 硝苯地平用藥與內(nèi)鏡下結(jié)腸息肉術(shù)后多發(fā)出血有合理的時(shí)間關(guān)系；② 楊敬澤等[4]報(bào)道的個(gè)案與本文3例個(gè)案相似，硝苯地平藥理作用之一是可以舒張血管平滑肌致血管擴(kuò)張，但此類不良事件未在硝苯地平藥物說明書中提及，故結(jié)腸息肉術(shù)后多發(fā)出血是否符合硝苯地平不良反應(yīng)類型的情況尚不明確；③ 為預(yù)防再次出血，均讓患者第二次結(jié)腸鏡術(shù)后停用可疑藥物硝苯地平，更換不同類型的降壓藥，患者未再便血；④ 3位患者住院期間未服用其他特殊藥物，無其他特殊治療，此事件無法用合并用藥的作用、患者病情的進(jìn)展、其他治療的影響來合理解釋。

硝苯地平是鈣通道阻滯劑，廣泛用于心絞痛、高血壓病的治療，其常見不良反應(yīng)有面部潮紅、竇性心動(dòng)過速、踝部水腫、頭痛等。國產(chǎn)硝苯地平緩釋劑為親水凝膠型骨架型緩釋劑，硝苯地平控釋片為雙層滲透泵型控釋劑，相比普通劑型的硝苯地平片，緩釋及控釋藥物制劑具有腸道刺激輕、療效長、更安全等特點(diǎn)[5-6]。Kuipers等[7]發(fā)現(xiàn)使用鈣通道阻滯劑與消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，Jalil等[8]根據(jù)美國社區(qū)病例對照研究發(fā)現(xiàn)，鈣通道阻滯劑是下消化道出血的重要危險(xiǎn)因素。鈣通道阻滯劑可抑制血小板活化因子與胞質(zhì)鈣離子反應(yīng)，刺激內(nèi)源性血小板聚集抑制劑（一氧化氮）的合成。此外，鈣通道阻滯劑還能抑制血小板的功能，其作用機(jī)制可能為：① 抑制纖維蛋白原和血小板表面特異性受體結(jié)合；② 抑制血小板磷酸二酯酶活性，使環(huán)磷酸腺苷等含量增加，抑制血小板的形態(tài)改變、聚集及釋放；③ 促進(jìn)血管內(nèi)皮合成前列腺素I2和一氧化氮，并抑制血漿血栓素B2合成。血管擴(kuò)張、血小板聚集被抑制和血小板功能下降均會(huì)增加出血的風(fēng)險(xiǎn)。徐向艷等[9]報(bào)道過1例患者因心絞痛長期服用硝苯地平出現(xiàn)急性胃黏膜病變，最終出現(xiàn)上消化道出血。楊敬澤等[4]報(bào)道了1例硝苯地平控制血壓的同時(shí)誘發(fā)內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)后出血。本案例內(nèi)鏡下結(jié)腸息肉術(shù)后多發(fā)出血一方面主要考慮硝苯地平可舒張血管平滑肌致血管擴(kuò)張以及抑制血小板聚集和釋放，不僅增加出血風(fēng)險(xiǎn)，而且在發(fā)生出血時(shí)也會(huì)抑制血管的收縮，不利于創(chuàng)面止血[10]；另一方面，高血壓患者的血管壁較脆，長期高血壓導(dǎo)致動(dòng)脈硬化，血液流變率不穩(wěn)定[11]。此外，高血壓病患者動(dòng)脈血管長期處于緊張收縮狀態(tài)，血管壁增厚，管徑增加，血管彈性差，息肉切除后斷端血管收縮不全，高壓血流穿透受損血管易發(fā)生出血。

He等[12]薈萃分析表明鈣通道阻滯劑的使用與消化道出血風(fēng)險(xiǎn)之間存在邊緣性關(guān)聯(lián)，但這一關(guān)聯(lián)的臨床意義尚不十分明確。硝苯地平致內(nèi)鏡下結(jié)腸息肉術(shù)后多發(fā)出血，由于文獻(xiàn)報(bào)道數(shù)量有限，發(fā)生的規(guī)律性還需要更多資料的支持。Veeravich等[13]通過meta分析綜合了12篇文獻(xiàn)共14 313例患者證實(shí)高血壓能增加息肉切除術(shù)后出血的風(fēng)險(xiǎn)。高血壓病是結(jié)腸鏡息肉摘除術(shù)后遲發(fā)性出血的高危因素，術(shù)前應(yīng)積極控制血壓，有助于降低術(shù)后遲發(fā)性出血風(fēng)險(xiǎn)[14]。因此，加強(qiáng)對高血壓患者內(nèi)鏡治療圍術(shù)期的管理尤為重要，圍術(shù)期將硝苯地平替換為有同樣降壓效果的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）類藥物也許是一個(gè)可行的方案。本文列舉的臨床病例較少，有一定的局限性，是否需要術(shù)前更換硝苯地平藥物、更換為何種降壓藥物，仍需大量樣本進(jìn)一步研究。