二聯(lián)方案對(duì)HIV 感染者免疫活化的影響

白若靖 呂詩韻 畫偉 吳昊 代麗麗

1 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院感染中心，北京 100069；2 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院感染中心旅行門診，北京 100069

抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（ART）極大降低了艾滋病的發(fā)病率和病死率，使其成為一種慢性病。 目前普遍認(rèn)為，HIV 感染者體內(nèi)仍存在慢性免疫活化， 伴隨著過度活躍的炎癥狀態(tài)， CD4+T 細(xì)胞不斷耗竭[1-2]，并與艾滋病相關(guān)性疾病（感染、腫瘤等）及非艾滋病相關(guān)性疾病（心血管疾病、骨骼疾病等）密切相關(guān)[3-7]。現(xiàn)階段，由2 種核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTIs）骨干藥物和第三類藥物組成的三聯(lián)方案是HIV 感染的標(biāo)準(zhǔn)治療策略，其中第三類藥物為非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTIs）、增強(qiáng)型蛋白酶抑制劑（PIs）（含利托那韋或考比司他）或者整合酶抑制劑（INSTIs）。接受三聯(lián)方案的大多數(shù)HIV 患者可實(shí)現(xiàn)并維持低于檢測(cè)下限的病毒載量（HIV RNA＜50 拷貝/mL），但仍有部分患者存在殘余病毒血癥，且長(zhǎng)期ART 用藥給患者帶來的不良反應(yīng)以及對(duì)患者服藥耐受性和治療依從性的影響不容忽視。

近年來，大量研究發(fā)現(xiàn)含INSTIs 和PIs 的二聯(lián)方案，如多替拉韋（DTG）+利匹韋林（RPV）、DTG+拉米夫定（3TC）、達(dá)蘆那韋/考比司他（DRV/c）+DTG、PIs+3TC 等， 在病毒抑制方面不遜于主流的三聯(lián)方案， 且在藥物的不良反應(yīng)及成本方面均有較大優(yōu)勢(shì)[8-16]，因此部分二聯(lián)方案被納入國內(nèi)外指南，作為HIV 感染者的首選或備選方案[17-19]。 然而，臨床治療中仍有一些問題亟需解決， 例如：ART 治療是否能夠足夠抑制HIV 相關(guān)的免疫活化；二聯(lián)方案與三聯(lián)方案相比在抑制HIV 相關(guān)免疫活化的效果是否等效相當(dāng)，或是優(yōu)于三聯(lián)方案[20]。 本文基于HIV 感染免疫活化標(biāo)記物的具體應(yīng)用價(jià)值，通過與三聯(lián)方案的比較，闡述二聯(lián)方案在達(dá)到病毒學(xué)療效后是否存在相關(guān)的免疫活化。

一、HIV 感染免疫活化標(biāo)記物

研究證實(shí)，HIV 感染后，機(jī)體處于慢性免疫活化和過度活躍炎癥狀態(tài)，這一狀態(tài)主要通過免疫活化標(biāo)志物的水平來判定，目前相關(guān)標(biāo)記物主要分為可溶性標(biāo)志物和細(xì)胞標(biāo)志物兩大類[21]。

可溶性標(biāo)記物被細(xì)分為炎癥、凝血和微生物易位標(biāo)記物。 最常見的炎癥標(biāo)志物包括超敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）和 IL-6，兩者在慢性感染期升高[22-23]，均與非艾滋病相關(guān)性疾病的發(fā)生密切相關(guān)，尤其是心血管疾病[24-27]；常見的凝血標(biāo)記物為D-二聚體，它是纖維蛋白降解產(chǎn)物，能促進(jìn)HIV 相關(guān)心血管疾病的發(fā)展[28-29]；微生物易位標(biāo)記物包括脂多糖（LPS）和細(xì)菌16s DNA[30]，前者與HIV 的進(jìn)展相關(guān)，后者與HIV預(yù)后的相關(guān)性尚不明確[31]。除此之外，可溶性標(biāo)記物還包括 TNF-α、IFN-γ、線粒體 DNA（mtDNA）、β2-微球蛋白、可溶性CD40 的配體、可溶性CD14、可溶性CD163[31-35]。

與可溶性標(biāo)記物相比，細(xì)胞標(biāo)志物在HIV 環(huán)境中的特異性較高[21]。目前，已明確的細(xì)胞標(biāo)志物包括HLA-DR/CD38、Ki-67、 膜聯(lián)蛋白 V、 程序性死亡因子-1（PD-1）共刺激受體，它們分別代表T 細(xì)胞的活化[36-37]、增殖[38]、凋亡[39]和衰竭[40]。

二、三聯(lián)方案的殘余免疫活化

大多數(shù)接受三聯(lián)方案的HIV 感染者可實(shí)現(xiàn)快速病毒學(xué)抑制及免疫活化水平的顯著降低[41]，但長(zhǎng)期ART 并不能完全恢復(fù)機(jī)體的炎癥狀態(tài)，即機(jī)體仍存在殘留免疫活化[42],殘余免疫活化水平的高低尚不明確[43-44]。 最近的一項(xiàng)研究比較了 NNRTIs、PIs、INSTIs+替諾福韋（TDF）/恩曲他濱（FTC）三種治療方案下的血清免疫活化標(biāo)記物， 發(fā)現(xiàn)與INSTIs 和NNRTI 相比，PIs 與更高水平的促炎因子有關(guān)，如IL-1Ra、IL-12p70、TNF-α、IL-8 和巨噬細(xì)胞炎性蛋白1β[45]。 另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，INSTIs 比 NNRTIs 更能減輕炎癥，但與PIs 相比，INSTIs 是療效更加尚不明確[46]，仍需對(duì)初治患者進(jìn)一步研究。

目前，三聯(lián)方案的殘余免疫活化的發(fā)生機(jī)制和臨床意義尚不清楚。 研究推測(cè)體內(nèi)殘余免疫活化可能來源于持續(xù)的病毒復(fù)制[47]，病毒潛伏在解剖學(xué)的病毒儲(chǔ)存庫內(nèi)，如脾臟、淋巴結(jié)和胃腸道等，不受ART 藥物的影響而持續(xù)復(fù)制。 同時(shí)， 持續(xù)的HIV-1復(fù)制與淋巴組織中ART 藥物濃度較低有關(guān)。 此外，三聯(lián)方案的殘余免疫活化還與持續(xù)的微生物易位以及HBV 等病毒的合并感染相關(guān)[48-49]。 研究發(fā)現(xiàn)，接受三聯(lián)方案的HIV 患者以及精英控制者的非艾滋病相關(guān)性疾病的發(fā)病率較高， 尤其是心血管疾病，其臨床意義不容小覷[3-5]。

三、二聯(lián)方案的免疫活化

近年來，國際上有研究發(fā)現(xiàn)部分二聯(lián)方案在病毒抑制方面不劣于三聯(lián)方案，同時(shí)在控制藥物不良反應(yīng)及藥物成本方面均存在較大優(yōu)勢(shì)，因此根據(jù)患者的個(gè)體情況，制定適合患者的二聯(lián)方案逐步成為當(dāng)前國際上抗病毒治療的主流方向。

目前，關(guān)于二聯(lián)方案的已注冊(cè)的大型臨床試驗(yàn)主要圍繞“DTG+RPV”治療策略展開，其中SWORD-1&2 研究表明：DTG+RPV 在初治患者中的病毒學(xué)療效并不遜于三聯(lián)方案[50]，該研究還簡(jiǎn)單闡述了兩組患者的炎癥和心血管標(biāo)記物的動(dòng)態(tài)變化，從基線到治療后的第48 周， 兩組患者免疫活化標(biāo)志物如IL-6、hs-CRP、可溶性 CD14、可溶性 CD163 和 D-二聚體的水平相近。 有研究發(fā)現(xiàn)，DTG+RPV 在經(jīng)治患者中的病毒學(xué)療效并不遜于三聯(lián)方案，但二聯(lián)方案患者血清中IL-6 水平的下降幅度明顯較小[9]；另有研究認(rèn)為，DTG+RPV 在初治患者中的病毒學(xué)療效并不遜于基于INSTIs 的三聯(lián)方案[15]，但該研究并沒有呈現(xiàn)二聯(lián)方案免疫活化的相關(guān)數(shù)據(jù)。 以上研究顯示二聯(lián)方案的抗病毒療效與三聯(lián)方案相當(dāng)，但關(guān)于免疫活化集中在部分可溶性標(biāo)志物的動(dòng)態(tài)變化， 有待開展更多的臨床研究進(jìn)一步挖掘其治療價(jià)值。

除上述已注冊(cè)的臨床試驗(yàn)外，一些未注冊(cè)的臨床試驗(yàn)也探討了二聯(lián)方案的免疫活化情況。Romero-Sánchez 等[51]發(fā)現(xiàn)，58 例 HIV 感染者在至少 6 個(gè)月的時(shí)間內(nèi)未檢測(cè)到病毒載量，隨后轉(zhuǎn)換到二聯(lián)方案PIs +馬拉韋羅，隨訪 24 周（±12 周）后，β2-微球蛋白、可溶性CD40 配體和hs-CRP 基線水平較高的患者這些指標(biāo)顯著下降。 Belmonti 等[52]比較了二聯(lián)方案和三聯(lián)方案中的IL-6、hs-CRP、 可溶性LPS 受體和D-二聚體從基線到48 周的動(dòng)態(tài)變化， 并未發(fā)現(xiàn)上述標(biāo)記物的顯著變化，且接受二聯(lián)方案和三聯(lián)方案兩組患者的標(biāo)記物水平也未有差異。 Vallejo 等[53]進(jìn)行了一項(xiàng)對(duì)三聯(lián)方案治療HIV 患者的研究，評(píng)估轉(zhuǎn)換為二聯(lián)方案與繼續(xù)三聯(lián)方案后免疫活化標(biāo)志物的水平，結(jié)果顯示與三聯(lián)方案相比，二聯(lián)方案患者中IL-6 和可溶性LPS 受體水平較低，IFN-γ、誘導(dǎo)蛋白 10、hs-CRP、D-二聚體和 TNF-α 等標(biāo)記物沒有差異。 可見，從三聯(lián)方案到二聯(lián)方案的轉(zhuǎn)換后，可溶性標(biāo)志物未表現(xiàn)出明顯波動(dòng)。

值得關(guān)注的是，最近的一項(xiàng)旨在評(píng)估二聯(lián)方案免疫活化的Immunadapt 前瞻性研究表明，從三聯(lián)方案轉(zhuǎn)換為二聯(lián)方案后，IP-10（38.3 pg/mL vs.22.8 pg/mL）和 sCD14 水平降低 （3.6 pg/mL vs. 3.0 pg/mL），但sCD163 水平增加（371.9 ng/mL vs. 416.0 ng/mL）。 該結(jié)果提示，更換為二聯(lián)方案的患者體內(nèi)存在免疫活化的風(fēng)險(xiǎn)，且與單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞的激活密切相關(guān)[54]。但該研究為單臂研究，樣本量較少，缺少對(duì)單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞激活的細(xì)胞標(biāo)志物的檢測(cè)，因此，“二聯(lián)方案可能與單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞活化增加有關(guān)”這一結(jié)論仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。

四、問題與展望

綜上所述，部分二聯(lián)方案經(jīng)初步研究，其病毒學(xué)療效并不遜于三聯(lián)方案，但關(guān)于抑制HIV 相關(guān)免疫活化的療效尚無充分的證據(jù)。 此外，從三聯(lián)方案轉(zhuǎn)換為二聯(lián)方案后，單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞活化是否增加仍需進(jìn)一步的研究。 因此，二聯(lián)療法在真實(shí)世界中能否降低ART 治療的不良反應(yīng)，同時(shí)抑制免疫活化水平，尚有待更多高質(zhì)量的研究來評(píng)估，以闡明二聯(lián)方案“風(fēng)平浪靜”的病毒學(xué)療效表面之下是否存在“暗潮洶涌”的免疫活化。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突