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    長鏈非編碼RNA在膠質瘤中的研究進展

    2022-11-14 18:41:05帆綜述張劍寧審校
    臨床神經(jīng)外科雜志 2022年6期
    關鍵詞:膠質瘤靶點生物學

    楊 帆綜述 張劍寧審校

    膠質瘤是顱內常見的原發(fā)性腫瘤。2016 年,WHO 中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類修訂中膠質瘤增加了分子病理特征,如IDH 突變、1p/19q 共缺失和H3K27M突變等,整合診斷為將來的分子靶向治療提供更多依據(jù)。研究發(fā)現(xiàn)膠質瘤長鏈非編碼RNA(long non-coding RNA,lncRNA)存在表達異常,而且,lncRNA 參與調節(jié)膠質瘤多種生物學行為,有望成為膠質瘤診療新的分子學標記物和治療靶點。本文就lncRNA在膠質瘤中的生物學調控作用、作為分子學標記物和潛在治療靶點等研究進展作一綜述。

    1 lncRNA的概述

    lncRNA 是一類長度200 nt~100 kb 的長轉錄本RNA,由RNA聚合酶Ⅱ轉錄,無開放讀碼框,不編碼蛋白質。根據(jù)其與編碼基因的位置分為5類:正義、反義、雙向、內含子和基因間lncRNA。lncRNA 在各種細胞生物學過程中發(fā)揮重要作用:在細胞核內,lncRNA通過影響啟動子區(qū)活性、介導染色質重構以及組蛋白修飾、干擾信使RNA(messenger RNA,mRNA)剪切調節(jié)基因轉錄;在細胞質中,lncRNA 影響mRNA穩(wěn)定性、競爭內源性RNA、mRNA翻譯和蛋白活性調節(jié)蛋白表達。越來越多的研究報道lncRNA在多種疾病中發(fā)揮重要調節(jié)作用,異常表達的lncRNA在膠質瘤的發(fā)生與進展中至關重要。

    2 lncRNA調節(jié)膠質瘤惡性生物學行為

    惡性腫瘤發(fā)生與進展主要因為腫瘤細胞具有持續(xù)增殖、侵襲和轉移、抵抗凋亡和促進血管生成等能力。全基因組RNA 測序發(fā)現(xiàn)膠質瘤多種lncRNA 存在差異表達,高/低表達的lncRNA 可作為促癌/抑癌RNA,在膠質瘤發(fā)生與進展中發(fā)揮重要調節(jié)作用。Zhao 等報道lncRNA FOXD2-AS1 在膠質瘤中表達增高,而且表達量與腫瘤大小和病理級別呈正相關,抑制FOXD2-AS1 表達降低膠質瘤細胞增殖和克隆形成能力,而且,F(xiàn)OXD2-AS1 通過與EZH2 蛋白結合,影響P53蛋白招募,調節(jié)腫瘤細胞的增殖能力。

    膠質瘤預后差,不僅僅因為異常的細胞增殖,還在于腫瘤向正常腦組織浸潤生長及對放化療抵抗。Huang等發(fā)現(xiàn)lncNCK1-AS1在膠質瘤中高表達,通過吸附miR-138-2-3p 促進含三聯(lián)基元24 表達,從而活化Wnt/β-catenin 信號通路,促進膠質瘤U251細胞增殖、轉移、侵襲,抑制細胞凋亡。O6-甲基鳥嘌呤-DNA-甲基轉移酶(O6-methylguanine-DNA methyltransferase,MGMT)表 達 影 響 替 莫 唑 胺(Temozolomide,TMZ)化療療效。lncFOXD2-AS1 在復發(fā)膠質瘤中表達增高,下調lncFOXD2-AS1 促進MGMT 啟動子甲基化,增加膠質瘤細胞對TMZ 化療敏感性。lncRNA-XIST 在膠質瘤組織和細胞系中表達增高,通過抑制miR-29c表達,調節(jié)MGMT和轉錄因子特異蛋白1表達,影響TMZ化療。

    高級別膠質瘤微小血管豐富,血管新生在膠質瘤惡性進展中同樣至關重要。Jia 等發(fā)現(xiàn)lncRNA H19 在膠質瘤組織血管中表達升高,下調H19 表達抑制膠質瘤相關內皮細胞增殖、遷移和成管能力,H19 通過結合miR-29a 致Vasohibin-2 表達升高,促進腫瘤血管生成。lncRNA 在維持膠質瘤干細胞干性和分化、血-腫瘤屏障滲透性、免疫環(huán)境調節(jié)和腫瘤代謝等方面也發(fā)揮重要調節(jié)作用。

    3 lncRNA作為膠質瘤診療的分子學標記物

    目前,膠質瘤的整合診斷增加了分子學特征,分子學特征有助于膠質瘤的病理診斷、分類分層和指示臨床預后,將進一步應用于早期診斷和靶向治療,尤其在組織學病理缺乏典型膠質瘤分化特征結構時,分子學特征有助于提供更多關于診斷和指示預后的信息。Li等通過分析美國癌癥基因組數(shù)據(jù)庫中所有膠質母細胞瘤(glioblastoma multiforme,GBM)樣本RNA測序、甲基化、拷貝數(shù)差異、突變等因素與病人預后的關系,發(fā)現(xiàn)5個lncRNA 表達差異明顯與生存期和臨床預后相關,并通過分析中國膠質瘤基因組數(shù)據(jù)庫信息加以驗證,其中l(wèi)inc00152在膠質瘤中發(fā)揮重要作用,因此,lncRNA 可作為指示GBM 生存期和預后的生物學標記物。Guardia等發(fā)現(xiàn)前體神經(jīng)元和間充質膠質瘤干細胞lncRNA表達不同,有助于膠質瘤亞型分層和解釋臨床病人不同的預后。另外,膠質瘤lncRNA H19表達水平可提示腫瘤對放療的敏感性,并通過調節(jié)免疫細胞浸潤影響病人預后。膠質瘤lncRNA PEG10表達明顯增高,與腫瘤病理級別、病人生活質量評分和生存期相關,而且PEG10 表達量越高病人復發(fā)風險越高。Min 等發(fā)現(xiàn)miR210HG 在膠質瘤組織中表達明顯增高,而且,膠質瘤病人血清miR210HG表達顯著增高。

    4 lncRNA在膠質瘤治療中的潛在應用

    lncRNA 通過不同方式調節(jié)多條信號轉導通路影響膠質瘤惡性進展。EZH2和miR-21在膠質瘤中作為促癌基因發(fā)揮重要作用,而MEG3 為膠質瘤的抑癌基因,抑制ZEH2 和過表達MEG3 明顯抑制U251細胞增殖、侵襲和遷移能力,而且miR-21也可與MEG3結合影響其生物學調控功能,提示MEG3可作為膠質瘤治療的新靶點。Liu等發(fā)現(xiàn)通過反義寡核苷酸鏈靶向下調lncGRS-1表達,可有效增強膠質瘤細胞放療敏感性,抑制腫瘤生長。高表達lncRNA MIR155HG的膠質瘤,預后更差,MIR155HG可影響腫瘤區(qū)域免疫細胞和免疫分子浸潤,尤其是程序性細胞死亡蛋白1和其配體、細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4 表達,提示MIR15HG 有望作為調節(jié)免疫治療療效的新靶點。

    綜上所述,lncRNA參與調節(jié)膠質瘤的惡性生物學行為,特異性lncRNA有望作為膠質瘤診斷、分類、治療和指導預后的新的分子學標志物應用于臨床。

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