慢性意識障礙的有創(chuàng)神經(jīng)調(diào)控治療研究進(jìn)展

林友益 趙嘉培 宋海燕綜述 吳心虹審校

意識主要包含兩方面內(nèi)容：覺醒程度和意識內(nèi)容。覺醒程度主要依靠腦干上行網(wǎng)狀激活系統(tǒng)和丘腦-皮層纖維連接維持皮層興奮，而意識內(nèi)容是大腦皮層與非特異性上行激活系統(tǒng)相互作用產(chǎn)生的。因此，意識障礙指對自身和周圍環(huán)境刺激的覺醒感知能力不同程度降低或喪失。根據(jù)覺醒程度和意識內(nèi)容的不同又可細(xì)分為昏迷、植物狀態(tài)（vegetative state，VS）或 無 反 應(yīng) 覺 醒 綜 合 征（unresponsive wakefulness syndrome，UWS）、最小意識狀態(tài)（minimally conscious state，MCS）和脫離最小意識狀態(tài)（emergency from minimally conscious state，EMCS）。本文就慢性意識障礙有創(chuàng)神經(jīng)調(diào)控治療研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 VS和MCS

慢性意識障礙主要包括VS 和MCS。VS 是一種特殊的意識障礙，損傷部位在雙側(cè)大腦皮層，而丘腦下部及腦干功能基本保存，主要表現(xiàn)為對自身和外界失去認(rèn)知，對刺激無持久、可重復(fù)而有目的性的行為反應(yīng)，不能理解表達(dá)言語，存在睡眠-覺醒周期。MCS 是指有嚴(yán)重的意識改變，但對自身和周圍環(huán)境具有很小但有明確認(rèn)知的行為表現(xiàn)。MCS 存在部分意識，表現(xiàn)為能執(zhí)行簡單的指令、可以用姿勢或語言來回答是或否、語言表達(dá)可被理解及進(jìn)行有目的性的行為。MCS可能是VS恢復(fù)過程中的一種過渡狀態(tài)，預(yù)示著意識障礙的改善。

2 慢性意識障礙的有創(chuàng)神經(jīng)調(diào)控治療

目前，慢性意識障礙的治療方法主要有中樞神經(jīng)興奮藥物、高壓氧治療、針刺療法及多感覺通路刺激等。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，神經(jīng)調(diào)控治療逐漸應(yīng)用于慢性意識障礙的治療。目前應(yīng)用最普遍的有創(chuàng)神經(jīng)調(diào)控技術(shù)主要有脊髓電刺激（spinal cord stimulation，SCS）、腦深部電刺激（deep brain stimulation，DBS）和迷走神經(jīng)電刺激（vagus nerve stimulation，VNS）。

2.1 SCS 是一種將電極植入椎管內(nèi)，通過脈沖電流刺激脊髓、神經(jīng)治療疾病的方法。原先主要用于治療慢性疼痛、消化道動力障礙及神經(jīng)源性膀胱等疾病。近年來，研究表明，SCS 可改善VS 及MCS的意識狀態(tài)水平。Bai 等研究表明SCS 治療可調(diào)節(jié)MCS病人前額葉皮質(zhì)delta波和gamma波，激活丘腦前回皮質(zhì)，有助于意識恢復(fù)。Yamamoto 等應(yīng)用腦干聽覺誘發(fā)電位和體感誘發(fā)電位評估SCS治療前后的意識變化，發(fā)現(xiàn)治療后可同時(shí)觀察到第Ⅴ波及N20 波的改變，提示意識恢復(fù)有較好的預(yù)后。Zhang 等對SCS 研究則表明，短時(shí)間（30 s）刺激可引起顯著的腦區(qū)血流量改變，特別是前額葉皮質(zhì)。此外，SCS 可通過影響大腦相關(guān)促醒區(qū)域的神經(jīng)遞質(zhì)（如多巴胺和去甲腎上腺水平）改變，達(dá)到促進(jìn)意識恢復(fù)的治療作用。雖然，SCS可能具有改善意識障礙的作用，但其機(jī)制尚不明確。

2.2 DBS 指通過手術(shù)植入電極及脈沖發(fā)生器，刺激丘腦單側(cè)或雙側(cè)靶點(diǎn)完成治療的侵入式電刺激治療，也被稱為“神經(jīng)刺激器”或“腦起搏器”。最初，DBS 多應(yīng)用于肌張力障礙、特發(fā)性震顫、帕金森病、癲癇以及疼痛等疾病的治療。2007 年，Schiff 等首次報(bào)道應(yīng)用DBS刺激丘腦板內(nèi)核治療顱腦損傷導(dǎo)致的MCS 病人1 例。隨后，DBS 治療慢性意識障礙的研究逐漸增多。Magrassi等研究表明雙側(cè)慢性DBS 刺激前丘腦內(nèi)核及鄰近丘腦旁區(qū)，慢性提高慢性意識障礙病人對環(huán)境的反應(yīng)能力。Chudy 等應(yīng)用DBS治療顱腦損傷導(dǎo)致的慢性意識障礙14例，認(rèn)為對符合特定條件的病人，DBS是一種治療選擇，且丘腦中央中核-束旁核復(fù)合體是刺激的重要部位。也有研究對丘腦核團(tuán)進(jìn)行分區(qū)，施加靶向性電刺激，取得良好的效果。盡管如此，由于缺乏設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)碾S機(jī)對照研究，DBS 治療顱腦損傷后慢性意識障礙的臨床依據(jù)仍不足。

2.3 VNS 是指應(yīng)用手術(shù)將螺旋刺激電極纏繞于頸部迷走神經(jīng)主干，通過調(diào)整埋在胸前的刺激裝置的參數(shù)與模式，使其長期、間斷刺激迷走神經(jīng)以達(dá)到治療目的的神經(jīng)調(diào)控技術(shù)。VNS被廣泛地用于治療難治性癲癇和持續(xù)性、復(fù)發(fā)性抑郁以及認(rèn)知功能障礙等疾病。Malow 等應(yīng)用VNS 治療顱腦損傷后癲癇的過程中發(fā)現(xiàn)其能夠減少病人的嗜睡時(shí)間和快動眼睡眠周期，延長覺醒時(shí)間。動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)VNS 可促進(jìn)維持覺醒的興奮性遞質(zhì)去甲腎上腺素α1受體、Orexin-A及其受體、5-羥色胺受體等的釋放，而這些神經(jīng)遞質(zhì)與睡眠-覺醒系統(tǒng)關(guān)系密切。通過影響這些神經(jīng)遞質(zhì)的釋放可能是VNS調(diào)節(jié)覺醒狀態(tài)的重要機(jī)制之一。Corazzol 等報(bào)道VNS 持續(xù)性VS 病人1例，術(shù)后持續(xù)注意力、肢體運(yùn)動和視覺追蹤明顯改善。VNS 治療慢性意識障礙的臨床報(bào)道甚少，因此目前VNS改善意識障礙的依據(jù)有限。

綜上所述，目前有創(chuàng)神經(jīng)調(diào)控技術(shù)治療慢性意識障礙，已有成功促醒的案例，但在臨床中大規(guī)模應(yīng)用仍較少，除了植入技術(shù)及創(chuàng)傷性的原因外，另一個重要原因是神經(jīng)電刺激器基本依賴進(jìn)口，價(jià)格昂貴，大多數(shù)病人家庭經(jīng)濟(jì)條件無法負(fù)擔(dān)。隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，植入式神經(jīng)電刺激器國產(chǎn)化進(jìn)程加快，未來有望使手術(shù)醫(yī)療費(fèi)用大幅降低，讓更多病人能夠受益于這項(xiàng)先進(jìn)的治療技術(shù)，為廣大意識障礙病人提供新的治療方向，以及更為有利的條件和技術(shù)支持。當(dāng)然，為證明有創(chuàng)神經(jīng)調(diào)控治療促醒的臨床療效，未來需進(jìn)一步開展多中心大樣本的隨機(jī)對照研究，以提供更多的臨床證據(jù)。