基于模型指導(dǎo)抗生素給藥改善預(yù)后

JamesN.Fullerton,OscarDellaPasqua,RobertLikic(,,,;.SchoolofPharmacy,,,;3.SchoolofMedicine,UniversityofZagreb,Zagreb,Croatia;4.DepartmentofInternalMedicine,DivisionofClinicalPharmacologyandTherapeutics,UniversityHospitalCentreZagreb,Zagreb,Croatia)

抗生素的傳統(tǒng)使用方法正在受到挑戰(zhàn)，去年發(fā)表在新英格蘭醫(yī)學(xué)期刊（NEJM）上的兩項(xiàng)重要臨床試驗(yàn)研究均表明了口服（或部分口服）藥物治療骨髓炎和左側(cè)心內(nèi)膜炎的療效不亞于標(biāo)準(zhǔn)靜脈注射；也有文獻(xiàn)報(bào)道在膿毒血癥危重患者中應(yīng)延長(zhǎng)抗生素輸注時(shí)間，而不是經(jīng)典的一次性大劑量給藥。最近的一項(xiàng)薈萃分析則表明，延長(zhǎng)輸注時(shí)間可提高治愈率和降低住院病死率。

改善現(xiàn)有抗生素的使用方法在個(gè)體和社會(huì)層面上均有明顯的好處。對(duì)于特定患者，潛在優(yōu)勢(shì)可能包括治療效果的提升、更合適的藥物途徑、更短的治療持續(xù)時(shí)間和相關(guān)住院時(shí)間的（護(hù)理成本和風(fēng)險(xiǎn)）減少，以及不良反應(yīng)的發(fā)生率降低。更廣泛地說(shuō)，我們期望促進(jìn)用藥依從性和病原體清除治療方案的優(yōu)化成為全面抗生素管理計(jì)劃的一部分，以限制抗生素耐藥性的發(fā)展。

然而，獲得支持修改抗生素處方的證據(jù)并非易事?？股赝ǔＳ糜谝恍┎煌呐R床背景和情況，包括預(yù)防性使用（例如尿路感染或圍手術(shù)期）、局部和全身感染的治療、病原體未知時(shí)的經(jīng)驗(yàn)性治療，或病原體已知時(shí)的靶向治療，并且通常針對(duì)特定情況和患者群體。每個(gè)適應(yīng)證的抗生素劑量和治療持續(xù)時(shí)間在不同的醫(yī)師與治療中心之間通常有所不同。因患者之間存在很大差異（例如感染的嚴(yán)重程度、病原體感染情況、肝腎功能合并癥和伴隨處方），且在缺乏抗生素血漿和組織濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果的情況下，實(shí)際標(biāo)準(zhǔn)化劑量的有效性通常只存在某些病理狀態(tài)下或在預(yù)先假定的情況下。

鑒于這種復(fù)雜的背景，明確解釋抗生素策略改變的潛在藥理學(xué)原理，并有合理的藥理學(xué)數(shù)據(jù)支持，對(duì)于評(píng)估判斷比較抗生素的有效性和安全性至關(guān)重要，但這通常不會(huì)出現(xiàn)在各報(bào)道中。

抗生素在宿主體內(nèi)濃度與時(shí)間的關(guān)系由抗生素的藥代動(dòng)力學(xué)（PK）描述，而抗生素的濃度和作用時(shí)間與宿主中細(xì)菌的相互作用由抗生素的藥效學(xué)（PD）描述。根據(jù)對(duì)細(xì)菌的影響，抗生素可分為兩大類(lèi)——?dú)⒕?lèi)和抑菌類(lèi)，其分類(lèi)可能因細(xì)菌菌株和試管中測(cè)定到的細(xì)菌的最低抑菌濃度（MIC）而異。根據(jù)藥效學(xué)，抗生素可分為兩類(lèi)：時(shí)間依賴性抗生素（如

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-內(nèi)酰胺類(lèi)和萬(wàn)古霉素）以及濃度依賴性抗生素（如氨基糖苷類(lèi)和氟喹諾酮類(lèi)藥物）?？梢酝ㄟ^(guò)三種方法（增加劑量，延長(zhǎng)輸注時(shí)間或縮短給藥間隔）增加時(shí)間依賴性抗生素、濃度依賴性抗生素的有效作用持續(xù)時(shí)間。但給藥途徑也會(huì)對(duì)濃度依賴性抗生素產(chǎn)生重大影響。對(duì)于

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-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素（青霉素和頭孢菌素），最佳殺菌效果的實(shí)現(xiàn)取決于宿主中的藥物濃度保持在感染細(xì)菌的最低抑菌濃度以上的時(shí)間。通常，將抗生素濃度維持在最低抑菌濃度的2 ～4 倍，維持時(shí)間目標(biāo)是在給藥間隔的40%～60%。對(duì)于濃度依賴性抗生素，隨著宿主中藥物濃度的增加，抗菌活性增加，抗生素的有效性是根據(jù)它們的峰濃度和濃度曲線下的面積來(lái)確定的。通常，為獲得最佳抗菌活性，抗生素濃度需要達(dá)到最低抑菌濃度的 10 倍。

有研究試圖在手術(shù)預(yù)防的背景下優(yōu)化抗生素的使用，尤其是頭孢呋辛的給藥方案，以體現(xiàn)這些基本原理的整合以及將 PK/PD 模型應(yīng)用于目標(biāo)群體的價(jià)值。在2018年的報(bào)道中，Gertler 等使用簡(jiǎn)單而巧妙的兩室模型來(lái)探討頭孢呋辛在一個(gè)適合但明顯易受傷害的人群中的藥代動(dòng)力學(xué)：嬰兒和接受心臟手術(shù)聯(lián)合心臟搭橋手術(shù)的新生兒，雖然通常的推注（快速靜脈輸注）劑量似乎足以預(yù)防術(shù)后感染，但該研究證實(shí)連續(xù)輸注頭孢呋辛使得藥物濃度大于最低抑菌濃度的時(shí)間更長(zhǎng)。Skhirtladze-Dworschak 等也報(bào)道了類(lèi)似的發(fā)現(xiàn)，當(dāng)頭孢呋辛通過(guò)連續(xù)輸注而不是標(biāo)準(zhǔn)推注（快速靜脈輸注）用于接受選擇性心臟手術(shù)的成年患者時(shí)，可在較長(zhǎng)的一段時(shí)間內(nèi)，在血漿中，尤其是皮下，獲得更高濃度的頭孢呋辛。最后，Rimmler 等使用基于生理學(xué)的藥代動(dòng)力學(xué)模型（PK-Sim ?/MoBi）以考查臨床胸外科手術(shù)術(shù)前給藥后血漿中的未結(jié)合頭孢呋辛濃度，發(fā)現(xiàn)雖然每 2.5 h 1.5 g 的傳統(tǒng)推注劑量達(dá)到了抑制金黃色葡萄球菌的PK/PD 目標(biāo)，但該劑量不足以預(yù)防大腸埃希菌，這只能通過(guò)立即推注（快速靜脈輸注）1.5 g，然后在 3 h 內(nèi)連續(xù)輸注 3 g 頭孢呋辛來(lái)實(shí)現(xiàn)。

雖然這些研究都沒(méi)有納入如減少手術(shù)部位感染臨床標(biāo)準(zhǔn)，但這些研究說(shuō)明了整合定量藥理學(xué)的重要性，并提供了支持進(jìn)一步研究的基本原理和安全性數(shù)據(jù)。同樣，基于這些常用藥物已知的安全性及其在臨床人群中進(jìn)行前瞻性關(guān)鍵研究時(shí)會(huì)遇到不可避免的困難，這些研究或許能夠直接指導(dǎo)臨床使用。

NEJM 發(fā)表的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)研究清楚地表明，現(xiàn)有抗生素的使用還有改進(jìn)的余地，并且可以通過(guò)適當(dāng)使用基于藥效學(xué)目標(biāo)的臨床反應(yīng)預(yù)測(cè)模型來(lái)確定更優(yōu)的給藥策略。此類(lèi)模型可以使用與劑量、間隔和輸注時(shí)間相關(guān)的不同類(lèi)型的數(shù)據(jù)運(yùn)行，以評(píng)估達(dá)到目標(biāo)抗生素濃度超過(guò)最小抑菌濃度的可能性。此外，可以根據(jù)特定患者群體的人口學(xué)特性、抗生素耐藥性模式和當(dāng)?shù)丶?xì)菌最低抑菌濃度差異進(jìn)一步對(duì)模型進(jìn)行調(diào)整。美國(guó)國(guó)家過(guò)敏和傳染病研究所最近的一個(gè)研討會(huì)和相關(guān)出版物概述了劑量選擇和臨床PK/PD 方面的最佳實(shí)踐，以開(kāi)發(fā)新的抗菌等。我們認(rèn)為，所有研究以及適用于探索現(xiàn)有藥物的新用途或管理方法都應(yīng)具有同樣的嚴(yán)格性和原則性。以最大程度地提高成功的機(jī)會(huì)，從而更好地了解意外或“陰性”的臨床結(jié)果，并有望促進(jìn)藥物類(lèi)別、病原體類(lèi)型和組織部位之間的轉(zhuǎn)化和進(jìn)一步進(jìn)展。

在尋找新用途或優(yōu)化抗生素使用的研究中，揭示藥理學(xué)原理非常重要。目前，臨床前PK/PD數(shù)據(jù)以及臨床藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)可用于模擬預(yù)測(cè)藥效學(xué)，以建立更有可能實(shí)現(xiàn)體內(nèi)PK/PD 目標(biāo)的給藥方案，從而獲得最佳治療結(jié)果。未來(lái)的藥效學(xué)模型可能會(huì)考慮整個(gè)人群的藥代動(dòng)力學(xué)極端情況，例如肝腎功能、體質(zhì)量和兒童特征。定量藥理學(xué)有明顯的局限性，尤其是在個(gè)體水平上——當(dāng)劑量-濃度-反應(yīng)關(guān)系為不確定時(shí)，缺乏對(duì)所有藥物的分析評(píng)價(jià)。然而，通過(guò)劑量模型和集中的臨床研究更好地了解一種抗生素的藥理作用預(yù)計(jì)將會(huì)增強(qiáng)未來(lái)的試驗(yàn)方案并直接影響實(shí)踐。最重要的是，我們希望以藥理學(xué)為導(dǎo)向的抗生素劑量最優(yōu)化將進(jìn)一步明顯地改善患者的治療效果，并有助于減少抗生素耐藥性的發(fā)展。

利益沖突：

無(wú)可宣布的利益沖突；如何引用這篇文章：Fullerton JN，Della Pasqua O，Likic R.Model antibiotic use to improve outcomes [J].Br J Clin Pharmacol，2021，87：738-740.https：//doi.org/10.1111/bcp.14559.ORCID：James N.Fullerton-https：//orcid.org/0000-0002-4855-9255；Oscar Della Pasqua-https：//orcid.org/0000-0002-6211-1430；Robert Likic-https：//orcid.org/0000-0003-1413-4862.