恩格列凈致低血壓1例

郭婷婷，朱麗（武漢市第三醫(yī)院藥學部，武漢 430060）

鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2 抑制劑（SGLT-2抑制劑）為一類不依賴胰島素分泌及胰島功能的新型降糖藥，其主要降糖機制是抑制近端腎小管上皮細胞SGLT-2 的表達，減少葡萄糖重吸收，增加尿糖排泄。該類藥物在有效降低糖化血紅蛋白的同時，還能減輕體重、降低血壓、降低心血管事件和終末期腎臟疾病風險。恩格列凈是SGLT-2 抑制劑的代表藥物，本文通過1 例2 型糖尿病患者使用恩格列凈后出現(xiàn)容量相關性低血壓的不良反應報告，分析SGLT-2 抑制劑對血壓的影響及恩格列凈致低血壓的高危因素，以期對臨床安全用藥提供參考。

1 病例資料

患者，男，58 歲，身高170 cm，體質量68 kg，因“口干煩渴2年余，加重伴肢體麻木”于2021年2月21日入院。既往有高血壓病史10 余年，現(xiàn)長期口服硝苯地平控釋片30 mg po qd，琥珀酸倍他樂克47.5 mg po qd，培哚普利吲達帕胺片1 片po qd，血壓控制可。冠心病病史10 余年，10年前行冠脈搭橋術，術后長期服用阿司匹林腸溶片0.1 g po qd、阿托伐他汀鈣片20 mg po qn。吸煙史40年，無飲酒史。否認乙肝、結核病史。否認家族史、無食物藥物過敏史。體格檢查：T 36.2℃，P 72 次·min，R 21 次·min，BP 135/75 mmHg（1 mmHg ＝0.133 kPa）。足背動脈可觸及，淺表感覺稍減退，余無異常。入院診斷：2 型糖尿病伴多個并發(fā)癥；2 型糖尿病伴血糖控制不佳；高血壓3 級極高危；冠心病、冠脈搭橋術后。輔助檢查：生化示肝酶正常，總蛋白60.6 g·L↓，白蛋白37.8 g·L↓，血糖7.38 mmol·L↑，尿素氮7.0 mmol·L，肌酐133.7 μmol·L↑，尿酸579 μmol·L↑，總膽固醇3.33 mmol·L，三酰甘油2.76 mmol·L↑，低密度脂蛋白1.64 mmol·L，電解質：血鉀3.60 mmol·L，血鈉141 mmol·L，血氯107 mmol·L，血鈣2.16 mmol·L；糖化血紅蛋白7.9%↑；血清胰島素34.39 mU·L↑，餐后2 h 血清胰島素107.03 mU·L；血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、BNP、凝血功能未見明顯異常。肺部CT 示右肺上葉局限性肺氣腫；B 超示雙側頸動脈斑塊、雙下肢動脈斑塊；心電圖示竇性心律，T 波改變。入院后給予冠心寧注射液40 mL ivgtt qd 擴張血管、硫辛酸注射液0.6 g ivgtt qd 改善神經病變、那格列奈片0.12 g po tid 聯(lián)合鹽酸西格列汀片0.1 g po qd 降糖治療。2月22日測患者空腹血糖9.0 mmol·L，餐后血糖在10 ～12 mmol·L，遂加用恩格列凈片10 mg po qd。2月23日加用尿毒清顆粒4 袋 po tid 護腎治療。2月24日患者自覺尿量增多，血壓125/75 mmHg。2月27日測患者血壓115/70 mmHg，24 h 尿量為1800 mL。3月1日患者午后感頭暈，血壓86/58 mmHg，24 h 尿量為2500 mL，復查患者電解質示：血鉀 3.09 mmol·L↓，血鈉135 mmol·L。排查患者所用藥物，考慮恩格列凈引起患者尿量增多，血容量較少后出現(xiàn)低血壓，遂停用恩格列凈。3月3日血壓105/70 mmHg，3月6日血壓125/80 mmHg，再次加用恩格列凈10 mg po qd，繼續(xù)使用琥珀酸倍他樂克47.5 mg po qd 聯(lián)合培哚普利吲達帕胺片1 片po qd 降壓，停用硝苯地平控釋片。經過治療，患者空腹血糖控制在5 ～6 mmol·L，餐后血糖控制在8 ～10 mmol·L，血壓在130 ～140/70 ～80 mmHg，未再出現(xiàn)低血壓，于3月8日病情好轉出院。

2 討論

2.1 不良反應關聯(lián)性評價

該患者為中年男性，入院診斷為2 型糖尿病伴血糖控制不佳。既往有高血壓病史，聯(lián)合口服三種降壓藥物治療，血壓控制在120 ～140/70 ～90 mmHg。在給予恩格列凈10 mg 口服后逐漸出現(xiàn)尿量增多，進而出現(xiàn)低血壓癥狀。根據藥品不良反應監(jiān)測中心制定的準則，判斷為很可能：① 給予恩格列凈降糖治療后，尿量逐漸增多，血壓逐漸降低；② 符合藥品說明書中報道的不良反應；③ 患者長期規(guī)律口服硝苯地平控釋片、培哚普利吲達帕胺片、琥珀酸美托洛爾緩釋片降壓治療，未出現(xiàn)低血壓情況，入院后降壓方案不變，可排除其他藥物引起低血壓的可能；④ 患者在出現(xiàn)低血壓后停用恩格列凈而繼續(xù)使用其他藥物，患者血壓逐步恢復正常。

2.2 SGLT-2 抑制劑致低血壓的文獻回顧

SGLT-2 抑制劑的常見不良反應主要有泌尿/生殖系統(tǒng)感染、酮癥酸中毒和急性腎損傷等。其中恩格列凈具有良好的安全性，不良反應輕微，大多不需要停藥。恩格列凈降壓作用的確切病理生理機制尚未完全闡明，目前認為其可導致腎小管內葡萄糖濃度升高，進一步促進鈉和水的排泄，作用類似于滲透性利尿劑。一項SGLT-2 抑制劑動態(tài)血壓降壓與劑量相關性的meta 分析顯示，10 mg 的恩格列凈可使24 h 動態(tài)血壓收縮壓/舒張壓平均降低3.44/1.36 mmHg。另一項SGLT-2 抑制劑在意大利2 型糖尿病患者的長期有效性和安全性隊列研究顯示，408 例患者中有21 例因不良反應停止使用SGLT-2 抑制劑，其中多尿癥6 例、低血壓1 例、頭暈1 例。可見，恩格列凈雖有降壓作用，但對于大多數(shù)患者而言降壓幅度輕微，少有低血壓不良反應。

2.3 高危因素分析

SGLT-2 抑制劑引起容量相關性低血壓的高危因素包括：腎功能受損[肌酐清除率（eGFR）＜60 mL·min]、老年人、合并使用利尿劑、血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素受體拮抗劑（ARB）、低收縮壓等。分析該患者的高危因素，包括腎功能受損（eGFR 為56.5 mL·min）及合并使用ACEI/利尿劑（培哚普利吲達帕胺片）的復合制劑。一項SGLT-2 抑制劑恩格列凈聯(lián)合ARB 類藥物的多中心、隨機、安慰劑對照、雙盲研究顯示，較安慰劑組，恩格列凈組白天和夜間收縮壓均顯著下降，分別為11.7 mmHg 和6.3 mmHg，24 h 動態(tài)收縮壓減少了近10 mmHg。Delphi 會議專家小組關于安全使用SGLT-2 抑制劑提出，對于同時服用SGLT-2 抑制劑和利尿劑的患者，應根據當前的體液狀態(tài)、血壓和伴隨情況考慮減少利尿劑的劑量，以防止低血壓、脫水可能導致的急性腎損傷。而患者同時聯(lián)用了以上兩種降壓藥物，進一步加大了低血壓的風險。臨床藥師與醫(yī)師共同制訂患者的治療方案：鑒于患者為2 型糖尿病同時合并動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）和慢性腎臟?。–KD），建議聯(lián)合對心腎有顯著獲益的SGLT-2 抑制劑以改善臨床預后，繼續(xù)使用恩格列凈10 mg po qd，停用硝苯地平控釋片，后患者未再出現(xiàn)低血壓。

通過本例恩格列凈致容量相關性低血壓的不良反應的案例分析，臨床藥師建議：① 在使用SGLT-2 抑制劑前應對患者進行謹慎的評估，包括患者的年齡、腎功能、體液容量、血壓水平及既往是否出現(xiàn)低血壓等相關情況；② 詳細了解患者既往用藥史，特別是降壓藥物如ACEI/ARB、利尿劑的使用情況，如果同時合并使用上述藥物，應適當減少其他降壓藥物的劑量；③ 在使用期間注意監(jiān)測患者是否出現(xiàn)頭暈、體位性低血壓等癥狀，觀察血壓動態(tài)變化趨勢，監(jiān)測患者尿量，出現(xiàn)尿量增多后要及時補充水分；④ 出現(xiàn)低血壓后，若繼續(xù)選用恩格列凈治療，應該評估藥物對患者的獲益程度，及時調整相關治療藥物與劑量，提高患者用藥的耐受性。