血清腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)在早期子宮內(nèi)膜癌中的應(yīng)用

張佳夫，李艷玲

(佳木斯市婦幼保健院，黑龍江 佳木斯 154002)

在女性生殖道惡性腫瘤中子宮內(nèi)膜癌占20%～30%，其發(fā)病率位居?jì)D科惡性腫瘤第二位[1]。在我國(guó)，子宮內(nèi)膜癌發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，需及早診斷，改善預(yù)后。既往子宮內(nèi)膜癌經(jīng)超聲等影像學(xué)檢查或陰道出血等臨床癥狀確診，發(fā)現(xiàn)時(shí)已至中晚期[2]。當(dāng)前，臨床上以CA125、CA19-9等單一項(xiàng)目檢測(cè)為主，敏感度、特異度低，無法達(dá)到預(yù)期診斷效果[3]。近年，人附睪蛋白4(human epididymis protein 4，HE4)逐漸被應(yīng)用到子宮內(nèi)膜癌診斷及預(yù)后判斷中，與CA125、CA19-9聯(lián)合應(yīng)用，實(shí)施效果好[4]。本研究評(píng)估血清HE4、CA125、CA19-9聯(lián)合檢測(cè)在早期子宮內(nèi)膜癌中的應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究選擇2018年5月至2019年4月期間子宮內(nèi)膜癌和子宮良性疾病患者各81例。子宮內(nèi)膜癌患者年齡45～70歲，平均(57.3±3.2)歲；病理類型：子宮內(nèi)膜樣腺癌32例，子宮內(nèi)膜樣腺癌伴鱗化18例，惡性苗勒混合瘤10例，透明細(xì)胞癌11例，漿液性腺癌10例。子宮良性疾病患者年齡47～72歲，平均(59.3±3.2)歲；病理類型：子宮平滑肌瘤39例，子宮腺肌癥23例，子宮內(nèi)膜息肉11例，子宮內(nèi)膜不典型增生8例。子宮內(nèi)膜病變?cè)\斷以術(shù)后石蠟切片病理報(bào)告為金標(biāo)準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①子宮不規(guī)則出血、陰道異常排液；②經(jīng)組織病理學(xué)檢查確診為子宮內(nèi)膜癌；③未接受放化療、激素治療；④患者自愿參與配合本研究。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他嚴(yán)重婦科疾?。虎诎橛行?、肝、腎等器質(zhì)性疾病；③中途退出研究者。

1.2 設(shè)備與試劑

酶標(biāo)儀(美國(guó)伯樂公司)；全自動(dòng)免疫分析儀(美國(guó)雅培公司，型號(hào)：ARCHITECIi4000sr)；血清HE4-ELISA檢測(cè)試劑盒(瑞典康乃格診斷公司，產(chǎn)品批號(hào)：32874:2)；血清CA125和CA19-9檢測(cè)試劑盒(美國(guó)雅培公司，產(chǎn)品批號(hào)：22650M500、22653M500)。

1.3 檢測(cè)方法

分別用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法和化學(xué)發(fā)光法，對(duì)血清HE4表達(dá)水平和血清CA125、CA19-9水平進(jìn)行檢測(cè)。參照試劑盒說明書操作。

1.4 觀察指標(biāo)

參考值范圍：HE4<86；CA125<35 U/mL；CA19-9<37 U/mL。陽(yáng)性指高于臨界值；應(yīng)用平行試驗(yàn)法實(shí)施聯(lián)合檢測(cè)，僅一項(xiàng)為陽(yáng)性即可將聯(lián)合檢測(cè)結(jié)果視作陽(yáng)性。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用SPSS 23.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。正態(tài)分布計(jì)量資料進(jìn)行t檢驗(yàn)；偏態(tài)分布計(jì)量資料通過平均數(shù)、四位分?jǐn)?shù)M描述，組間比較通過Mann-Whitney非參數(shù)檢驗(yàn)；分類資料檢驗(yàn)方式通過卡方實(shí)現(xiàn)。MedCalc 12.7.5評(píng)價(jià)受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve，ROC曲線)，單個(gè)指標(biāo)采用ROC曲線形式，多個(gè)指標(biāo)聯(lián)合診斷經(jīng)logistic回歸形成聯(lián)合預(yù)測(cè)因子，再依據(jù)新的變量對(duì)ROC曲線進(jìn)行構(gòu)建。

2 結(jié) 果

2.1 血清HE4、CA125、CA19-9在子宮良惡性疾病中的表達(dá)差異

兩組血清CA125含量比較差異不顯著(P>0.05)；相較于子宮良性疾病組患者，子宮內(nèi)膜癌組血清HE4、CA19-9含量顯著升高(P<0.05)(表1)。

表 1 血清HE4、CA125、CA19-9在子宮良惡性疾病中的表達(dá)差異(n=81)

2.2 血清HE4、CA125、CA19-9對(duì)子宮內(nèi)膜癌的診斷性能比較

相較于任一標(biāo)記物單獨(dú)檢測(cè)，三項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)的敏感度明顯提高，比較差異顯著(P<0.05)，具體見表2。

表 2 血清HE4、CA125、CA19-9對(duì)子宮內(nèi)膜癌診斷的性能比較(%)

2.3 血清HE4、CA125、CA19-9聯(lián)合診斷Logistic模型

應(yīng)變量即病理診斷結(jié)果，自變量為HE4、CA125、CA19-9測(cè)定結(jié)果，實(shí)施Logistic回歸分析，得出聯(lián)合診斷預(yù)測(cè)值，對(duì)HE4、CA125、CA19-9診斷信息進(jìn)行綜合分析，具體見表3。

表 3 血清HE4、CA125、CA19-9聯(lián)合診斷Logistic回歸分析

2.4 血清HE4、CA125、CA19-9單項(xiàng)及聯(lián)合檢測(cè)的ROC曲線及其曲線下面積

全面分析血清HE4、CA125、CA19-9及聯(lián)合診斷預(yù)測(cè)值(P)，應(yīng)用MedCalc12.7.5軟件，對(duì)各標(biāo)記物單獨(dú)檢測(cè)和聯(lián)合診斷的ROC曲線進(jìn)行構(gòu)建。兩兩對(duì)比差異明顯(P<0.05)，三項(xiàng)標(biāo)記物聯(lián)合檢測(cè)的ROC-AUC值與各單項(xiàng)標(biāo)記物檢測(cè)相比差別顯著(P<0.05)。具體見表4。

表 4 血清HE4、CA125、CA19-9對(duì)子宮內(nèi)膜癌診斷價(jià)值的ROC曲線評(píng)價(jià)

3 討 論

子宮內(nèi)膜癌是指發(fā)生于子宮內(nèi)膜的一組上皮惡性腫瘤，其在圍絕經(jīng)期、絕經(jīng)后女性群體中多發(fā)，在女性生殖系統(tǒng)腫瘤中較常見[5]。臨床上子宮內(nèi)膜癌輔助檢查方式非常多，涉及超聲、宮腔鏡檢查、子宮內(nèi)膜活檢、腫瘤標(biāo)記物檢測(cè)等[6]。當(dāng)前，我國(guó)醫(yī)學(xué)技術(shù)發(fā)展速度非?？欤鍢?biāo)志物檢測(cè)在臨床普及度和推廣度非常高，應(yīng)用到各類型惡性腫瘤早期診斷、療效評(píng)估、預(yù)后判斷、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)中，為各項(xiàng)工作的開展提供了重要信息和臨床依據(jù)[7]。CA125、CA19-9作為生物標(biāo)記物應(yīng)用普遍，在卵巢、乳腺、消化道等器官個(gè)性腫瘤診斷、監(jiān)測(cè)中實(shí)施效果好，準(zhǔn)確率高[8]。HE4作為新型標(biāo)記物，與婦科惡性腫瘤具有密不可分的關(guān)系[9]。本實(shí)驗(yàn)重點(diǎn)探究子宮內(nèi)膜癌診斷過程中血清HE4、CA125、CA19-9應(yīng)用效果。

HE4本質(zhì)是一種乳清酸性蛋白，其在細(xì)胞生長(zhǎng)、分化及微生物防御過程中非常關(guān)鍵。附睪丸組織、乳腺、女性生殖系統(tǒng)、唾液腺、氣管內(nèi)均含有HE4[10]。研究顯示[11]，在漿液性卵巢、子宮內(nèi)膜癌等組織內(nèi)HE4均呈高表達(dá)。在婦科惡性腫瘤中，血清HE4可被作為預(yù)測(cè)腫瘤復(fù)發(fā)的生物標(biāo)記物之一。本次實(shí)驗(yàn)中，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法對(duì)HE4進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果顯示，相較于子宮良性疾病組，子宮內(nèi)膜癌患者HE4含量呈顯著升高趨勢(shì)。曾有研究[12]通過對(duì)血清標(biāo)記物與子宮內(nèi)膜癌已知高危預(yù)后因素關(guān)系分析指出，血清HE4和CA125相關(guān)因素包括子宮內(nèi)膜癌組織學(xué)分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肌層浸潤(rùn)、宮頸受累，當(dāng)FIGO分期增加時(shí)，兩者表達(dá)水平不斷升高。實(shí)驗(yàn)證實(shí)[13]，子宮肌層浸潤(rùn)深度預(yù)測(cè)、FIGO分期過程中，血清HE4均優(yōu)于CA125。除此之外，HE4還能夠評(píng)估子宮內(nèi)膜癌有無復(fù)發(fā)生存。在子宮內(nèi)膜癌發(fā)生、病情進(jìn)展中，血清HE4、CA125、CA19-9具有相關(guān)性，作為惡性標(biāo)志物，在子宮內(nèi)膜癌評(píng)估過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用[14]。本研究結(jié)果提示，與子宮良性疾病組患者相比，子宮內(nèi)膜癌組患者血清HE4、CA19-9含量呈顯著升高趨勢(shì)；三項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)敏感度顯著高于任一標(biāo)記物單獨(dú)檢測(cè)；三項(xiàng)標(biāo)記物聯(lián)合檢測(cè)的ROC-AUC值與各單項(xiàng)標(biāo)記物檢測(cè)相比差別顯著。提示在早期子宮內(nèi)膜癌臨床診斷中，聯(lián)合檢測(cè)效果比單項(xiàng)檢測(cè)更加顯著。陳燕娥等[15]研究與本次實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致，再次論證了血清HE4、CA125、CA19-9聯(lián)合檢測(cè)在早期子宮內(nèi)膜癌臨床診斷中的價(jià)值。

綜上，子宮內(nèi)膜癌臨床診斷工作復(fù)雜，專業(yè)性強(qiáng)，需加強(qiáng)血清標(biāo)記物檢測(cè)。其中，理想標(biāo)記物組合為血清HE4、CA125、CA19-9。相較于單項(xiàng)檢測(cè)，該檢測(cè)方式更加具有優(yōu)勢(shì)，值得臨床推廣應(yīng)用。然而，受限于實(shí)驗(yàn)時(shí)間、病例數(shù)量等，本實(shí)驗(yàn)結(jié)果缺乏普遍性。未來應(yīng)擴(kuò)充病例資料，更加深入地開展研究，為臨床診斷工作提供理論支持。