喚名范式在意識障礙領(lǐng)域中的研究應(yīng)用

楊 昊，狄海波

(杭州師范大學(xué) 國際植物狀態(tài)和意識科學(xué)研究所，浙江 杭州 311121)

全球創(chuàng)傷性腦損傷(traumatic brain injury, TBI)患者以每年近1 000萬的速度在增長。幸存的腦損傷患者往往伴隨意識不清癥狀，這些腦損傷所致的意識障礙(disorders of consciousness, DOC)患者的診斷和預(yù)后預(yù)測一直是臨床工作一大難題。臨床經(jīng)驗(yàn)評估DOC患者意識狀態(tài)的誤診率高達(dá)約40%。威塞克斯腦損傷矩陣量表(Wessex head injury matrix, WHIM)、感覺形態(tài)評估康復(fù)技術(shù)(sensory modality assessment rehabilitation technique, SMART)以及昏迷恢復(fù)量表修訂版(coma recovery scale-revised, CRS-R)等已被開發(fā)應(yīng)用于臨床DOC患者行為評估，降低了DOC患者的誤診率。其中CRS-R量表可將DOC患者較為精確地分為昏迷、無反應(yīng)覺醒綜合征(unresponsive wakefulness syndrome, UWS)、最小意識狀態(tài)(minimally conscious state, MCS)以及脫離最小意識狀態(tài)(emergence from minimally conscious state, EMCS)。

行為評估是DOC患者診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但運(yùn)動能力受損的DOC患者不能通過行為準(zhǔn)確表達(dá)意識，腦電圖和神經(jīng)影像技術(shù)監(jiān)測DOC患者的腦活動是除行為評估外的有效評估手段。為了最大限度激活患者的腦活動，識別有意識而行為缺乏的患者，評估實(shí)驗(yàn)的范式選擇顯得尤為重要。目前已開發(fā)的實(shí)驗(yàn)范式包括想象空間移動、想象打網(wǎng)球及喚名等。本文對喚名范式在意識障礙領(lǐng)域中的研究應(yīng)用作一綜述。

1 “雞尾酒會現(xiàn)象”和喚名

在雞尾酒會這樣一個非常嘈雜的環(huán)境，一旦有人喊你的名字，即使你正在聽其他人說話，你也會立刻知道并有所反應(yīng)，這就是“雞尾酒會現(xiàn)象”，聲音中的一些特殊性質(zhì)可以吸引到我們的注意力。Cherry的兩耳分聽法實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，一般性質(zhì)的普通內(nèi)容并不能吸引人的注意力。Moray的研究也證實(shí)，不管是重復(fù)多次的簡短單詞列表還是特定的數(shù)字集合都無法在未注意耳朵里引起受試者的關(guān)注，而唯一可以引起注意的就是受試者自己的名字(subject’s own name, SON)。名字似乎是一種非常有效的吸引注意力的刺激，可以突破阻礙，優(yōu)先進(jìn)入意識。

2 喚名在DOC患者行為學(xué)研究中的應(yīng)用

行為學(xué)評估中經(jīng)常使用聽覺定位這一指標(biāo)，常用的刺激有鈴聲、哨聲、蜂鳴器聲、說話聲等。Cheng等研究發(fā)現(xiàn)，DOC患者對自己名字的反應(yīng)(40%)比對鈴聲的反應(yīng)(23%)要更敏感，提示在聽覺定位評估中可選用相對敏感的刺激(如喚名)，以便更準(zhǔn)確地評估DOC患者真實(shí)的意識狀態(tài)。

在DOC患者意識恢復(fù)的過程中，對喚名出現(xiàn)反應(yīng)是患者病情好轉(zhuǎn)的一個特殊節(jié)點(diǎn)。在全身麻醉之后，患者意識恢復(fù)時，最先是對患者自己的名字有反應(yīng)，然后才是對疼痛和噪音的反應(yīng)，但是喚名行為反應(yīng)的恢復(fù)不代表意識的恢復(fù)。常用的CRS-R量表的評估條目中未把對喚名有定位反應(yīng)作為判斷意識有無的標(biāo)準(zhǔn)之一。

3 喚名在DOC患者腦電研究中的應(yīng)用

腦電研究發(fā)現(xiàn)，與喚名相關(guān)的聽覺刺激可以引起腦部顯著的電活動，也與DOC患者意識預(yù)后有明顯的相關(guān)性。研究表明，與其他刺激相比，喚名可以引起更強(qiáng)烈的P300反應(yīng)。2004年，Laureys等研究表明，與噪聲和哭聲相比，MCS患者對自己的名字P300反應(yīng)更強(qiáng)烈。2018年，Wu等用量化腦電圖(quantitative electroencephalography, QEEG)測量DOC患者的大腦反應(yīng)，證明了與音樂和白噪聲等相比，SON可以引起最顯著的大腦活動。同年Li等研究發(fā)現(xiàn)，習(xí)慣刺激下的腦電反應(yīng)高于音樂刺激，但低于喚名刺激，且這種影響在MCS患者中比UWS患者更明顯。Jain等研究表明與中性刺激相比，富有情感或熟悉感的刺激更能引起強(qiáng)烈的反應(yīng)。

失負(fù)匹配波(mismatch negativity, MMN)反應(yīng)可能是最早預(yù)測從昏迷中醒來的可用指標(biāo)。1993年，Kane等在對18名昏迷患者進(jìn)行了被動的純音刺激(90%的800 Hz，10%的1 600 Hz)并追蹤預(yù)后，其中4名患者在第一次出現(xiàn)MMN后，意識的恢復(fù)發(fā)生在48 h內(nèi)。相比純音刺激，復(fù)雜的刺激(如名字)能增強(qiáng)患者M(jìn)MN預(yù)后陽性預(yù)測率。2008年，Qin等采用了一種由受試者名字引起的失匹配負(fù)波(subject’s own name evoked mismatch negativity, SON-MMN)，研究了慢性(>1個月)DOC患者的意識恢復(fù)與MMN之間的關(guān)系。在7/12例(58.33%)患者中出現(xiàn)了SON-MMN，出現(xiàn)SON-MMN的5例患者(3名UWS，2名昏迷)中有4例在3個月后恢復(fù)意識，說明復(fù)雜刺激SON-MMN與意識恢復(fù)有著顯著的相關(guān)性。

喚名范式引起的P300振幅的增加也能預(yù)測DOC患者預(yù)后的改善。2017年，Hauger等研究了14例亞急性期腦外傷DOC患者聽到SON、不熟悉的名字(unfamiliar name, UN)以及計(jì)數(shù)SON的反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)10例患者在主動計(jì)數(shù)任務(wù)中較被動聽錄音時P300明顯增強(qiáng)；當(dāng)患者受傷后約50天計(jì)數(shù)任務(wù)的P300振幅越高，受傷后6個月的功能結(jié)果和認(rèn)知越好。

4 喚名在DOC患者影像研究中的應(yīng)用

聽覺刺激一直是神經(jīng)影像技術(shù)中常用的激發(fā)DOC患者腦活動的方法之一，DOC患者大規(guī)模的腦激活是明顯依賴刺激所攜帶的情感(如熟悉的聲音)。Bekinschtein等在一個腦外傷5個月的MCS病例中證明，與不熟悉的聲音相比，當(dāng)患者的母親朗讀故事時，患者的情緒網(wǎng)絡(luò)(杏仁核、島葉、額下回)的腦活動激活；6個月后患者能夠正常聊天和進(jìn)食，完全脫離意識障礙狀態(tài)，表明攜帶明顯情感的聲音刺激不但可以更好地喚起患者的情感反應(yīng)，激發(fā)患者的腦活動，而且對預(yù)后有預(yù)測作用。

DOC患者受損最嚴(yán)重的是多模態(tài)聯(lián)合皮質(zhì)的額頂葉網(wǎng)絡(luò)，該神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)包括外側(cè)頂葉后區(qū)、前額葉前區(qū)、顳葉后區(qū)、中線前緣區(qū)、后扣帶區(qū)和額中前額區(qū)。喚名刺激可以更好地引起已經(jīng)部分受損的額頂葉網(wǎng)絡(luò)的激活，并且預(yù)示患者更好的預(yù)后可能。研究報(bào)道，一名左額葉出血6個月的MCS患者的影像檢查結(jié)果顯示，SON可引起雙側(cè)頂下小葉(角回)、右顳頂葉交界區(qū)、左側(cè)額下回、背側(cè)前額葉和前額葉部(Broca區(qū))、前扣帶回/中額皮質(zhì)的激活，而且在EEG-PET檢測后，患者漸漸表現(xiàn)出可理解聲音，甚至有交流的跡象。Staffen等發(fā)現(xiàn)，當(dāng)患者聽到自己的名字時，fMRI顯示雙側(cè)內(nèi)側(cè)前額葉皮層的腦部活動明顯高于聽其他名字。自我參照刺激(SON)在臨床上是有價值的喚起和吸引注意力的情緒刺激，增加了DOC患者獲得非反射(意志或自愿)運(yùn)動反應(yīng)的機(jī)會。

Di等研究發(fā)現(xiàn)，UWS患者在熟悉的聲音說出受試者的名字(subject’s own name said by a familiar voice, SON-FV)范式下的反應(yīng)并不完全一致，7例UWS患者對SON-FV的反應(yīng)表現(xiàn)分別為未顯示明顯的腦活動2例，SON-FV誘導(dǎo)的初級聽覺皮層(BA41和42)激活3例，其余2例不僅在初級聽覺皮層(BA41和42)表現(xiàn)激活，在高級聽覺聯(lián)合皮層(BA21和BA22)也存在激活，且在3個月后全部出現(xiàn)意識跡象，即MCS(100%)。Laureys等的PET研究結(jié)果同樣顯示，簡單的滴答聲只能激活UWS患者初級聽覺皮質(zhì)(BA41和42)，但不激活與之?dāng)嚅_聯(lián)系的高級聯(lián)合皮區(qū)(顳頂葉聯(lián)合皮層，BA22)，而健康對象激活雙側(cè)聽覺皮質(zhì)(BA41和42)以及對側(cè)聽覺聯(lián)合皮質(zhì)(BA22)。2015年，Wang等大樣本研究發(fā)現(xiàn)，在39例UWS患者中，16例高級聽覺聯(lián)合皮層激活的患者中有12例(75%)恢復(fù)到MCS或EMCS，而且創(chuàng)傷性腦損傷患者具有較高的陽性預(yù)測值，92%(12/13)高級聽覺聯(lián)合皮層激活的患者恢復(fù)良好，表明SON-FV有良好的預(yù)后預(yù)測作用，且在創(chuàng)傷性腦損傷患者中有重要價值。2018年，美國神經(jīng)病學(xué)學(xué)會發(fā)布的長期意識障礙的最新指南把“喚名”范式的激活作為觀察長期意識障礙患者預(yù)后的一項(xiàng)指標(biāo)。

Nakane等研究發(fā)現(xiàn)，健康對象若不注意聽自己名字，不會引起mPFC的激活，而會激活一個皮質(zhì)-皮層下網(wǎng)絡(luò)，該網(wǎng)絡(luò)涉及聽覺皮層、楔前葉、島葉、丘腦和腦干，這也解釋了自己名字能更大激活腦活動的可能原因。Tacikowski等利用視覺掩蔽范式研究自我相關(guān)信息處理的神經(jīng)基礎(chǔ)，發(fā)現(xiàn)自我覺知的神經(jīng)基礎(chǔ)在內(nèi)側(cè)前額-后壓部區(qū)，并表明其在神經(jīng)解剖學(xué)上不同于介導(dǎo)感覺覺知的外側(cè)額頂葉網(wǎng)絡(luò)和與自我相關(guān)信息的無意識處理有關(guān)的顳下葉皮層。自我覺知的神經(jīng)表征具有獨(dú)立意識和無意識兩種成分，在語義自我相關(guān)刺激進(jìn)入意識之前，大腦就會自動檢測。當(dāng)人們開始自我覺知時，意識覺知的神經(jīng)關(guān)聯(lián)就不局限于外側(cè)額頂葉網(wǎng)絡(luò)，而是延伸到特定的內(nèi)側(cè)前額-扣帶-顳區(qū)。有研究發(fā)現(xiàn)，DOC患者在自我相關(guān)刺激喚名的聽覺感知過程中，意識程度與自我相關(guān)刺激誘發(fā)的前扣帶回神經(jīng)活動有關(guān)。

5 展望

從“雞尾酒會現(xiàn)象”中可以得知，聽覺刺激中的普通內(nèi)容并不能強(qiáng)烈吸引受試者的注意力，而名字可以打破這一障礙。與之相似的是，行為學(xué)研究也證明喚名比鈴聲更能引起DOC患者的定位反應(yīng)。腦電研究發(fā)現(xiàn)，SON比音樂和白噪聲能引起更顯著的DOC患者大腦活動，而且MCS患者對SON的反應(yīng)比噪聲和哭聲引起的P300反應(yīng)更強(qiáng)烈。MMN和P300的出現(xiàn)和振幅的增加都預(yù)示著DOC患者有較大的可能性恢復(fù)意識。影像學(xué)研究中，具有情感效價的聲音不但可以引起DOC患者大規(guī)模的腦區(qū)激活，而且SON-FV具有良好的預(yù)后預(yù)測作用。

盡管喚名刺激作為一種特殊的聽覺刺激，在DOC患者中能有效提高覺醒度和對環(huán)境的認(rèn)知，但DOC患者對喚名有定位反應(yīng)在CRS-R量表評定中并沒有被評為MCS。DOC患者在喚名時有明顯的腦部活動甚至行為上的定位，但其無法產(chǎn)生主觀報(bào)告，則無法排除無意識的反射。常用的腦電指標(biāo)MMN是一種與事件相關(guān)的大腦自動反應(yīng)，無法說明具有MMN的DOC患者就是有意識的。P300雖然與認(rèn)知有明顯關(guān)聯(lián)，不過認(rèn)知本身不能等同于意識本身。Boly等發(fā)現(xiàn)，被動地聽到相關(guān)的詞(打網(wǎng)球和空間運(yùn)動)時并不會激活大腦相關(guān)區(qū)域，只有當(dāng)執(zhí)行主動運(yùn)動想象時，一個特定的區(qū)域(前運(yùn)動皮層)才被反復(fù)激活，這構(gòu)成了有意識的客觀證據(jù)，說明患者的反應(yīng)并不是反射性的。健康對象的影像研究發(fā)現(xiàn)，只有健康對象有意識地注意聽自己的名字時，才會有mPFC的激活。Tacikowski等利用視覺掩蔽范式研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)人們開始自我覺知時，意識覺知的神經(jīng)關(guān)聯(lián)從外側(cè)額頂葉網(wǎng)絡(luò)延伸到特定的內(nèi)側(cè)前額-扣帶-顳區(qū)。不過，介于DOC患者無法主觀報(bào)告的特性，在相關(guān)被動范式的喚名研究中，缺乏類似的研究報(bào)告。研究表明高級聯(lián)合皮層激活與預(yù)后相關(guān)，以及前扣帶回神經(jīng)活動與意識程度有關(guān)。在PET研究中發(fā)現(xiàn)，后部皮層對于意識的出現(xiàn)似乎有著更重要的作用，楔前葉/后扣帶回(后部皮層)是MCS患者與UWS患者存在明顯區(qū)別的腦區(qū)。因此，喚名相關(guān)的影像研究中，有意識的DOC患者中是否存在類似的腦區(qū)激活現(xiàn)象，還有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，喚名范式在意識障礙領(lǐng)域有著獨(dú)特的作用，可以加強(qiáng)DOC患者的腦活動，提高預(yù)后預(yù)測的能力。喚名范式在意識障礙領(lǐng)域的應(yīng)用為DOC患者的治療方案選擇提供了依據(jù)，不過喚名反應(yīng)的存在還不能直接作為判斷患者意識存在的依據(jù)，故在后面的研究中應(yīng)加強(qiáng)喚名反應(yīng)與意識之間關(guān)系的探索。