清熱解毒方治療放射性肺炎急性期（熱毒壅肺證）的臨床觀察*

吳昊，唐星，丁井永，張?zhí)m會，耿碧竹，趙傳琳，鄭瑾

（1.中國人民解放軍空軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院，陜西 西安 710038；2.陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬西安中醫(yī)腦病醫(yī)院，陜西 西安 710038）

最新全球癌癥數(shù)據(jù)研究表明，2020年全球新發(fā)腫瘤患者達(dá)到1 929萬，死亡人數(shù)996萬，其中肺癌仍為死亡率第一的腫瘤，死亡人數(shù)大約180萬[1]。目前肺癌治療主要以手術(shù)、放射治療、化學(xué)治療、靶向治療、免疫治療為主。隨著放射治療設(shè)備的普及及放射治療技術(shù)的提高，其中約60%的肺癌患者在治療過程中需要接受放射治療，因此由放射治療引起的放射性肺炎亦在增長。放射性肺炎是指胸部惡性腫瘤接受伽馬刀照射、三維適行放射治療后，正常肺組織受到放射線損傷所引起的無菌性炎癥。其中急性期為放射治療期間至放射治療結(jié)束后3個月內(nèi)出現(xiàn)肺部炎癥甚至纖維化的影像學(xué)表現(xiàn)，臨床上以咳嗽、咳痰、胸悶、氣短為主要癥狀，發(fā)生率為16.7%～50.1%[2]?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)50%～60%腫瘤患者伴有焦慮抑郁狀態(tài)，而放射性肺炎多由于腫瘤治療引起，因此患者多伴有焦慮情緒，發(fā)生率為80.1%～86.7%，因此治療放射性肺炎應(yīng)該注意患者焦慮情緒[3]。目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療放射性肺炎急性期主要以糖皮質(zhì)激素沖擊治療為主，其有效率可達(dá)80%，但激素可導(dǎo)致糖尿病、低鉀血癥、消化性潰瘍等不良反應(yīng)。中醫(yī)藥治療本病具有良好的療效。根據(jù)放射性肺炎咳嗽、咳痰、氣短等癥狀，本病屬中醫(yī)學(xué)中“肺癰”“咳嗽”范疇。急性期病因?yàn)榉派渲委煙嵝扒忠u肺臟，火熱毒邪灼傷肺絡(luò)，蒸液成痰，痰阻肺氣，肺失宣降，熱毒痰邪相互膠結(jié)，導(dǎo)致咳嗽、咳痰氣短[4]。病機(jī)為熱毒壅肺，肺失宣降，因此治療應(yīng)以清熱解毒，降氣祛痰為主。本研究采用清熱解毒方聯(lián)合西醫(yī)療法治療放射性肺炎急性期（熱毒壅肺證）取得較好療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)（1）符合《新編常見惡性腫瘤診治規(guī)范（合訂本）》[5]中診斷標(biāo)準(zhǔn)，所有病例均經(jīng)病理學(xué)診斷為非小細(xì)胞肺癌，且伴焦慮狀態(tài)，具有肺部放射治療病史；（2）符合美國腫瘤放射治療協(xié)作組（RTOG）放射性肺炎急性期診斷標(biāo)準(zhǔn)：臨床表現(xiàn)為刺激性、干性咳嗽，伴氣短、胸痛，不發(fā)熱或低熱，偶有高熱；（3）影像學(xué)表現(xiàn)：胸部CT提示肺部斑片影、條索影等，并與放射治療計(jì)劃圖比較，符合放射線照射野范圍。

1.1.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[6]與《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[7]擬定熱毒壅肺證辨證標(biāo)準(zhǔn)：咳嗽，咳少量痰，胸悶，氣喘息粗，鼻翼煽動，煩躁不安，發(fā)熱口渴，大便秘結(jié)，小便短赤，舌紅苔黃膩，脈滑數(shù)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）放射性肺炎急性期1～3級，中醫(yī)辨證為熱毒壅肺證；（2）放射治療期間至3個月內(nèi)發(fā)病，且病程≤1個月；（3）KPS評分≥50分，預(yù)計(jì)生存期≥3個月；（4）年齡40～70歲；（5）簽署知情同意書，且患者可按時口服中藥并接受檢查。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）放射性肺炎急性期4級或5級患者；（2）放射性肺炎慢性期，發(fā)生時間為放射治療3個月后；（3）正在參加其他臨床試驗(yàn)；（4）同時接受化學(xué)治療、靶向治療、免疫治療的患者；（5）慢性阻塞性肺疾病、肺部感染等原因引起的咳嗽、氣短；（6）不能按時口服中藥者。

1.4 研究對象 本研究經(jīng)過本院倫理委員會批準(zhǔn)（院審20180147）。選擇2019年3月至2021年3月中國人民解放軍空軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合腫瘤科、放療科的放射性肺炎急性期（熱毒壅肺證）患者80例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對照組，每組40例。

1.5 治療方法

1.5.1 對照組 予基礎(chǔ)治療（吸氧、霧化、止咳、化痰等）聯(lián)合激素沖擊治療。注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（Pfizer Manufacturing Belgium NV，H20080284）靜脈滴注，80 mg/次，2次/d，連續(xù)3 d，繼續(xù)注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉靜脈滴注，80 mg/次，1次/d，連續(xù)3 d，繼續(xù)注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉靜脈滴注，40 mg/次，1次/d，連續(xù)3 d。停藥后改為醋酸潑尼松片（北京曙光藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H11021057）口服，20 mg/次，1次/d，每持續(xù)3 d減劑量5 mg，直至停藥。治療期間予注射用奧美拉唑抑酸保護(hù)胃黏膜等，并予頭孢類抗生素預(yù)防感染或根據(jù)藥敏結(jié)果合理選擇抗菌藥物。

1.5.2 治療組 在對照組基礎(chǔ)上予清熱解毒方治療，方藥組成：白花蛇舌草30 g，蒲公英30 g，魚腥草30 g，連翹15 g，金銀花15 g，黃芩12 g，苦杏仁10g，桔梗10 g，麥冬10 g，生地黃10 g，柴胡12 g，瓜蔞20 g，桑白皮20 g，葶藶子10 g，甘草6 g。中藥采用三九免煎顆粒，1劑/d，水沖服，3次/d，連續(xù)治療15 d。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 急性放射性肺炎分級 根據(jù)美國腫瘤放射治療協(xié)作組（RTOG）[8]分級標(biāo)準(zhǔn)評定患者RTOG分級。0級:無癥狀；1級：輕度干咳或勞累時呼吸困難；2級：持續(xù)咳嗽，需麻醉性止咳藥，或稍活動即呼吸困難，但休息時無呼吸困難；3級：重度咳嗽，對麻醉性止咳藥無效，或休息時呼吸困難或間斷吸氧或需類固醇治療；4級：嚴(yán)重呼吸功能不全、持續(xù)吸氧或輔助通氣治療；5級：有生命危險(xiǎn)。

1.6.2 焦慮評分 由專業(yè)心理醫(yī)生進(jìn)行宗氏焦慮評分表（SAS）評測[9]。無焦慮：SAS評分≤49分；輕度焦慮：49評分＜SAS評分≤59評分；中度焦慮：59評分＜SAS評分≤69評分；重度焦慮：SAS評分＞69評分。

1.6.3 生活質(zhì)量 采用卡氏功能狀態(tài)評分標(biāo)準(zhǔn)評估KPS評分，評價患者生活質(zhì)量。

1.6.4 中醫(yī)證候評分 參考《中醫(yī)量化診斷》[10]和文獻(xiàn)[11]將中醫(yī)癥狀（咳嗽、氣短、發(fā)熱、胸痛、呼吸困難）根據(jù)程度分為4個等級，為“無、輕、中、重”，分別計(jì)1、2、3、4分，評分越高提示癥狀越重。

1.6.5 不良反應(yīng) 觀察治療過程中不良反應(yīng)（血糖升高、痤瘡、水腫、皮疹）的發(fā)生情況。

1.7 療效標(biāo)準(zhǔn) 顯效：臨床癥狀及體征消失，與治療前胸部CT比較，肺部陰影炎癥面積消失＞75%；部分有效：臨床癥狀及體征大部分消失，與治療前胸部CT比較，50%≤肺部陰影炎癥面積消失≤75%；輕微有效：臨床癥狀及體征好轉(zhuǎn)，與治療前胸部CT比較，25%≤肺部陰影炎癥面積消失＜50%；無效：臨床癥狀及體征無變化或加重，肺部陰影炎癥面積消失＜25%?？傆行?（顯效例數(shù)+部分有效例數(shù)+輕微有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%[12]。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析；計(jì)量資料以“均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差”（）表示，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布采用秩和檢驗(yàn)（校正），計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，等級資料比較采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料 兩組患者性別、年齡、肺癌類型、SAS評分、KPS評分、病程比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。（見表1）

表1 兩組患者基線資料比較

2.2 兩組患者療效比較 治療組顯效率為30.00%（12/40），總有效率為90.00%（36/40）；對照組顯效率為17.50%（7/40），總有效率為75.00%（30/40）。治療組患者療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（見表2）

表2 兩組患者療效比較（例）

2.3 兩組患者治療前后RTOG分級比較 兩組患者治療前RTOG分級比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性；兩組患者治療后RTOG分級均較治療前改善（P＜0.05）；治療后兩組比較，治療組患者RTOG分級優(yōu)于對照組（P＜0.05）。（見表3）

表3 兩組患者治療前后RTOG 分級比較（例）

2.4 兩組患者治療前后SAS評分、KPS評分、中醫(yī)證候評分比較 治療前，兩組患者SAS評分、KPS評分、中醫(yī)證候評分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性；治療后，兩組患者SAS評分、中醫(yī)證候評分均較治療前降低，KPS評分均較治療前升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后兩組比較，治療組患者SAS評分、中醫(yī)證候評分均低于對照組，KPS評分高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（見表4）

表4 兩組患者治療前后SAS 評分、KPS 評分、中醫(yī)證候評分比較（，分）

表4 兩組患者治療前后SAS 評分、KPS 評分、中醫(yī)證候評分比較（，分）

2.5 不良反應(yīng) 治療過程中對照組患者血糖升高5例，水腫1例，痤瘡3例，皮疹2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為27.50%（11/40）；治療組患者血糖升高4例，水腫1例，痤瘡2例，皮疹2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為22.50%（9/40）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.267，P=0.606＞0.05）。

3 討論

肺癌的發(fā)生率逐漸增高，而放射治療作為肺癌五大治療手段之一，其產(chǎn)生的副反應(yīng)——放射性肺炎也隨之增加。放射性肺炎急性期主要以低熱、咳嗽、咳痰為臨床表現(xiàn)，嚴(yán)重者可出現(xiàn)呼吸困難。目前治療放射性肺炎急性期臨床上多采用糖皮質(zhì)激素、抗菌藥物，但其預(yù)后不佳，副反應(yīng)多。研究[13]發(fā)現(xiàn)，中晚期腫瘤患者多伴有焦慮抑郁等心理問題，放射性肺炎引起的咳嗽、咳痰、氣短癥狀影響患者生活質(zhì)量，焦慮情緒呈上升趨勢，因此緩解放射性肺炎患者焦慮情緒具有重要意義。

中醫(yī)學(xué)并無“放射性肺炎”的病名，根據(jù)臨床癥狀本病屬中醫(yī)學(xué)中“咳嗽”“肺癰”等范疇。放射線為火熱毒邪，為陽邪，易耗氣傷陰，灼傷肺絡(luò)，蒸液成痰，痰阻肺氣，肺失宣降，熱毒痰邪相互膠結(jié)。本病病位在肺，病機(jī)為熱毒壅肺，肺氣不降，故應(yīng)以清熱解毒、降氣祛痰為治療原則。正如《金匱要略》云：“熱在上焦，因咳為肺痿”，“極寒傷經(jīng)，極熱傷絡(luò)”。放射線熱毒直傷肺絡(luò)，日久陰傷成瘀，火熱更盛，肺氣上逆，因此咳嗽、咳痰、氣急?！鹅`樞·五閱五使》云：“肺病者，喘息鼻張”，認(rèn)為肺炎病位在肺，以標(biāo)實(shí)為主，以喘息、咳嗽、張口呼吸為臨床表現(xiàn)，與放射性肺炎表現(xiàn)一致?！夺t(yī)學(xué)心悟》云：“蓋肺體屬金，畏火者也，過熱則咳”，認(rèn)為咳嗽的病因?yàn)闊嵝耙u肺，肺熱壅盛。《醫(yī)學(xué)源流論·傷風(fēng)難治論》云：“肺為嬌臟，寒熱皆所不宜。太寒則邪氣凝而不出；太熱則火爍金而動血?！狈螢閶膳K，放射治療熱邪傷及肺臟，熱迫血行成瘀，瘀阻肺中，肺氣不降上逆成咳嗽、咳痰。正如國醫(yī)大師熊繼柏認(rèn)為，放射性肺炎急性期以熱邪襲肺，痰熱阻肺，肺失宣降為病因病機(jī)，當(dāng)以清熱化痰、宣肺止咳為治法[14]。褚代芳等[15]認(rèn)為放射性肺炎急性期以“熱毒侵襲肺營，毒熱內(nèi)傷，痰熱內(nèi)阻”為病因病機(jī)特點(diǎn)，以“清熱化痰，逐瘀排癰”為基本治則，以解毒、涼血、化痰、清熱為具體方法，強(qiáng)調(diào)治療放射性肺炎急性期以祛邪為主。

放射性肺炎急性期以“痰、熱、毒”為病因，以熱毒壅肺為病機(jī)。熱毒是放射性肺炎急性期最常見的致病因素，熱毒灼傷肺絡(luò)，肺失宣降，脈絡(luò)不通，最終導(dǎo)致肺部損傷，痰、熱、毒壅于肺中，因此治療應(yīng)以清熱解毒為主。清熱解毒方為我院治療放射性肺炎經(jīng)驗(yàn)方，方中魚腥草、蒲公英、白花蛇舌草為君藥，魚腥草歸肺經(jīng)，清肺熱消癰，具有治療痰熱咳喘作用，為治療肺癰之要藥；蒲公英苦寒，具清熱解毒、消癰散結(jié)的作用；白花蛇舌草苦寒，能清熱解毒，利濕消癰。金銀花、連翹清熱解毒散瘀，為臣藥，兩者相須為用，以增強(qiáng)君藥清熱解毒之功效；黃芩歸肺經(jīng)，生用善清熱燥濕，瀉火解毒；苦杏仁止咳，降氣平喘；桔梗宣通肺氣，清咽利喉，祛痰排膿；上三藥合用，增強(qiáng)君藥清熱解毒之力，同時又有降氣止咳平喘的功效。生地黃清熱養(yǎng)陰；麥冬潤肺瀉熱；兩藥同用以增強(qiáng)滋陰潤肺止咳的功效。柴胡疏肝解郁、退熱，為佐藥；瓜蔞、桑白皮、葶藶子清熱滌痰，瀉肺平喘，亦為佐助。甘草清熱解毒，調(diào)和諸藥。諸藥相合，共奏清熱解毒、降氣平喘化痰之功效?，F(xiàn)代細(xì)胞炎癥因子學(xué)說[16]認(rèn)為，放射性肺炎的發(fā)生與TNF-α、TGF-β1、IL-6等相關(guān)炎癥因子水平相關(guān)，其機(jī)制可能為炎癥因子促進(jìn)相關(guān)成纖維細(xì)胞增殖從而促進(jìn)肺損傷?，F(xiàn)代藥理研究表明，蒲公英可治療感染性疾病[17]，且蒲公英葉提取物能顯著抑制腫瘤壞死因子的產(chǎn)生，降低IL-6的表達(dá)水平，從而達(dá)到抗炎的作用[18]；魚腥草、白花蛇舌草均可通過調(diào)節(jié)TGF-β/Smad通路、TLR4/NF-κB-MAPK通路、COX-2通路等炎癥信號通路，以抑制TNF-α、TGF-β1等炎癥因子的表達(dá)，從而修復(fù)急性肺損傷及肺部炎癥[19-20]；連翹為“瘡家圣藥”，連翹提取物連翹脂素A有較強(qiáng)的抗炎活性，可降低TNF-α、IL-6相關(guān)炎癥因子的含量，從而抑制肺炎的發(fā)生及預(yù)后[21]；黃芩提取物可通過降低促炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生、阻斷促炎性細(xì)胞因子與相應(yīng)受體相結(jié)合從而抑制炎癥的發(fā)生[22]；苦杏仁、桔?？赏ㄟ^提高體內(nèi)CD3+、CD4+等免疫細(xì)胞水平提高免疫力，抑制炎癥反應(yīng)的發(fā)生與發(fā)展[23-24]；瓜蔞水煎劑可通過抗組胺釋放而達(dá)到鎮(zhèn)咳的作用，并且體外實(shí)驗(yàn)證明瓜蔞提取物瓜蔞皮總皂苷對金黃色葡萄球菌、肺炎球菌等細(xì)菌具有抑制作用[25]；桑白皮提取物桑白皮總黃酮具有抗炎、平喘止咳的作用[26]；葶藶子水煎液可通過抑制氣道炎癥細(xì)胞的浸潤及嗜酸性粒細(xì)胞的激活，降低炎癥因子釋放，并且體外研究顯示，其抗腫瘤活性可能與抑制腫瘤慢性炎癥相關(guān)[27]。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為放射性肺炎急性期病因?yàn)榉派渚€照射肺組織，使之產(chǎn)生大量氧自由基，從而刺激相關(guān)炎癥細(xì)胞產(chǎn)生炎癥因子，從而促進(jìn)炎癥的發(fā)生形成急性肺炎[28-29]。急性期病理機(jī)制為放射線刺激肺組織，使肺間質(zhì)與肺泡壁增厚、充血、水腫，透明膜形成，導(dǎo)致肺泡上皮細(xì)胞脫落，毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞間隙增寬，滲透壓改變，從而導(dǎo)致血漿蛋白滲出，發(fā)生炎癥。細(xì)胞因子機(jī)制主要與轉(zhuǎn)化生長因子、TNF-α等細(xì)胞因子相關(guān)。轉(zhuǎn)化生長因子、TNF-α水平升高，可促進(jìn)肺組織纖維化形成，體內(nèi)含氧量降低，缺氧情況下又進(jìn)一步誘發(fā)轉(zhuǎn)化生長因子、TNF-α釋放，最終導(dǎo)致放射性肺炎的發(fā)生。有研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)化生長因子、TNF-α的水平可判斷放射性肺炎的預(yù)后情況。目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療放射性肺炎主要以糖皮質(zhì)激素聯(lián)合吸氧、霧化、止咳、化痰等為主，其治療機(jī)制為減輕肺實(shí)質(zhì)細(xì)胞及微血管內(nèi)損傷程度，減輕肺組織炎性滲出從而達(dá)到治療的目的。放射性肺炎急性期主要以肺部炎癥滲出為病理機(jī)制，以相關(guān)炎癥因子升高為發(fā)生通路，因此現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療應(yīng)以激素、吸氧等減輕炎性滲出，以化痰平喘為具體治法減輕癥狀。

本研究結(jié)果顯示，治療組患者療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者治療后RTOG分級均較治療前改善（P＜0.05），且治療組患者治療后RTOG分級優(yōu)于對照組（P＜0.05）。兩組患者治療后SAS評分、中醫(yī)證候評分均較治療前降低（P＜0.05），KPS評分均較治療前升高（P＜0.05）；治療后兩組比較，治療組患者SAS評分、中醫(yī)證候評分均低于對照組（P＜0.05），KPS評分高于對照組（P＜0.05）。表明清熱解毒方聯(lián)合西醫(yī)療法治療放射性肺炎急性期（熱毒壅肺證）有良好療效，并且在改善急性放射性肺炎分級（RTOG）、緩解焦慮情緒、提高生活質(zhì)量等方面優(yōu)于對照組。因此清熱解毒方聯(lián)合西醫(yī)療法可作為放射性肺炎急性期（熱毒壅肺證）的治療方法推廣應(yīng)用。