炎性指標(biāo)預(yù)測食管鱗癌根治性同步放化療患者生存預(yù)后的價值研究

劉子豪， 陸錫燕， 靳曉偉， 江 凡， 吳瑤瑤， 黃櫟有

食管癌是臨床上常見的惡性腫瘤，鱗狀細(xì)胞癌是我國食管癌的主要病理類型[1]。隨著臨床診療技術(shù)的進(jìn)步以及早癌篩查的逐漸普及，近年來我國食管癌發(fā)病率有所減低[2]，但發(fā)病率依然位居男性新發(fā)腫瘤第5位，死亡率為全性別第4位[3-4]。食管癌具有起病隱匿、發(fā)病年齡大、常合并其他疾病等特點(diǎn)，超過半數(shù)的食管癌患者在確診時已失去手術(shù)機(jī)會[5-6]，故根治性同步放化療成為其治療的主要方法。然而，放化療治療周期較長，患者在治療過程中亦面臨放射性食管炎以及較高的營養(yǎng)風(fēng)險[7]。炎癥反應(yīng)是臨床中影響食管癌根治性放化療患者治療進(jìn)度的主要因素，絕大多數(shù)食管癌患者在接受根治性放療的過程中均需要針對放射性炎癥進(jìn)行積極干預(yù)[8]。因此，尋找能反映食管鱗癌患者炎癥水平且具有較強(qiáng)診斷效能的預(yù)后預(yù)測因子，對于改善食管癌患者的預(yù)后以及治療過程中的生存質(zhì)量具有重要意義[9]。食管癌患者在疾病進(jìn)展過程中，尤其是接受根治性治療中，經(jīng)常出現(xiàn)營養(yǎng)不良以及免疫抑制，繼而影響患者的生存質(zhì)量、治療進(jìn)度以及疾病預(yù)后。系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)(systemic immune inflammation index,SII)被報道在多種腫瘤中作為手術(shù)患者的預(yù)后預(yù)測指標(biāo)[10]，而基于血清白蛋白水平和淋巴細(xì)胞絕對值的預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)(prognostic nutritional index,PNI)，最初是用于評估胃腸道腫瘤患者圍術(shù)期的免疫營養(yǎng)狀況及并發(fā)癥出現(xiàn)的風(fēng)險，并與其長期預(yù)后相關(guān)[11]。而中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio,NLR)、血小板-淋巴細(xì)胞比值(platelet to lymphocyte ratio,PLR)和淋巴細(xì)胞-單核細(xì)胞比值(lymphocyte to monocyte ratio,LMR)曾被報道與多種腫瘤的長期預(yù)后相關(guān)[12-13]，而目前有關(guān)食管鱗癌放療前后外周血炎性指標(biāo)水平變化與放療不良反應(yīng)及遠(yuǎn)期療效關(guān)系的報道較少。因此，本文旨在探究SII、PNI、NLR、PLR和LMR與食管鱗癌臨床病理特征的關(guān)聯(lián)性，比較各項(xiàng)炎性指標(biāo)評估食管鱗癌根治性同步放化療后患者預(yù)后的價值，建立一種結(jié)合臨床指標(biāo)及免疫炎性指標(biāo)的預(yù)測模型，為臨床中食管鱗癌根治性同步放化療患者的管理和預(yù)后預(yù)測提供數(shù)據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2016年1月至2017年12月于徐州醫(yī)科大學(xué)附屬宿遷醫(yī)院腫瘤科行根治性同步放化療的154例食管癌患者的臨床資料。其中男102例，女52例，年齡43～80歲，中位年齡69歲。治療前上消化道鋇餐造影顯示病變長度為1.5～15.0 cm，中位病變長度為4.9 cm。病變長度<5 cm者81例，5～7 cm者63例，>7 cm者10例。放療前胸部增強(qiáng)CT檢查發(fā)現(xiàn)合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者85例。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)(2021076)。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)病理檢查證實(shí)為食管鱗狀細(xì)胞癌，且因患者意愿、其他合并癥等原因已無法行手術(shù)切除；(2)至少有一個可測量病灶；(3)按2010年國際抗癌聯(lián)盟(Union for International Cancer Control，UICC)及美國癌癥聯(lián)合會(American Joint Committee on Cancer，AJCC)食管癌臨床分期標(biāo)準(zhǔn)[14]為Ⅱb～Ⅳ期；(4)首次接受根治性同步放化療，并按計(jì)劃完成治療過程；(5)年齡≤80歲，美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)評分[15]≤2分；(6)放療前1周內(nèi)血常規(guī)及大生化檢查結(jié)果資料完善；(7)隨訪資料完整，終點(diǎn)事件及狀態(tài)明確。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并免疫性疾病，如類風(fēng)濕、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等；(2)治療前1個月內(nèi)患有感染性疾?。?3)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶。

1.3根治性放療 (1)定位及靶區(qū)勾畫：患者取仰臥位，以頭頸肩膜熱塑模固定，激光燈擺位，西門子SOMATOM Confidence大孔徑CT模擬機(jī)增強(qiáng)掃描定位，掃描層厚5 mm。采用Varian Eclipse治療計(jì)劃系統(tǒng)，加速器型號為Varian Clinac iX。具有高級職稱的放療醫(yī)師對靶區(qū)進(jìn)行勾畫，包括腫瘤區(qū)(gross tumor volume，GTV)、臨床靶區(qū)(clinical target volume，CTV)、計(jì)劃靶區(qū)(planning target volume，PTV)及危及器官(organ at risk，OAR)。均采用調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)(intensity-modulated radiation therapy，IMRT)。(2)各危及器官限量為：脊髓Dmax≤45 Gy，雙肺V20≤30%，心臟V30≤40%，V40≤30%，肝臟V30≤40%，胃V40≤50%，首次治療及每周均進(jìn)行3D錐形束CT位置驗(yàn)證。95% PTV總劑量為60～66 Gy，分次劑量1.8～2.25 Gy/次，1次/d，5次/周，治療5次，休息2 d。整個治療根據(jù)總劑量在6～8周內(nèi)完成。

1.4同步化療 根據(jù)《中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO)食管癌診治指南》[16]開展同步化療，方案為紫杉醇(揚(yáng)子江制藥)+卡鉑(齊魯制藥)，順鉑(江蘇豪森)+5-FU(山西普德)或卡培他濱(上海羅氏)單藥，同步化療2～6周期。

1.5研究指標(biāo)及計(jì)算方法 所有血液標(biāo)本均取自患者接受治療前1周內(nèi)，血常規(guī)檢測儀器為SYSMEX XN-2000，生化儀為Beckman Coulter AU-5800，均使用原廠試劑。SII=血小板計(jì)數(shù)×中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)；NLR=中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)；PLR=血小板計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)；LMR=淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)/單核細(xì)胞計(jì)數(shù)；PNI=血清白蛋白+5×外周血淋巴細(xì)胞總數(shù)。

1.6隨訪 治療完成后2年內(nèi)，每3個月隨訪1次；之后每6～12個月隨訪1次。入組患者均獲得隨訪，隨訪形式為電話、微信平臺、門診等。隨訪截止日期為2021年12月20日，隨訪時間為4～60個月，中位隨訪時間為17.8個月。主要觀察指標(biāo)為總生存期(overall survival，OS)。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分率)[n(%)]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用ROC曲線評估SII、NLR、PLR、LMR、PNI預(yù)測患者預(yù)后的能力。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，采用log-rank檢驗(yàn)比較組間生存預(yù)后。采用Cox回歸模型分析影響患者預(yù)后的因素。采用R軟件建立生存期的列線圖模型。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1治療前炎性指標(biāo)水平對患者生存預(yù)后的預(yù)測價值 以生存為結(jié)局事件進(jìn)行ROC曲線分析，結(jié)果顯示治療前SII、NLR、PLR、LMR及PNI水平均能有效預(yù)測患者的生存預(yù)后(P<0.05)。見圖1，表1。

圖1 各炎性指標(biāo)預(yù)測患者生存預(yù)后的ROC曲線分析結(jié)果圖

表1 各炎性指標(biāo)預(yù)測患者生存預(yù)后的ROC曲線分析結(jié)果

2.2炎性指標(biāo)水平與食管癌根治性放化療患者預(yù)后的關(guān)聯(lián)性分析結(jié)果 以ROC曲線分析所得截?cái)嘀颠M(jìn)行分組，繪制Kaplan-Meier生存曲線。結(jié)果顯示，SII≤794.8組的生存預(yù)后顯著優(yōu)于SII>794.8組(P<0.05)；NLR≤3.25組的生存預(yù)后顯著優(yōu)于NLR>3.25組(P<0.05)；PLR≤125.65組的生存預(yù)后顯著優(yōu)于PLR>125.65組(P<0.05)。但LMR>4.65組與≤4.65組，以及PNI>46.05組與≤46.05組的生存預(yù)后比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見圖2。

圖2 不同層級炎性指標(biāo)水平患者的生存曲線圖

2.3影響食管癌根治性放化療患者OS的Cox回歸分析結(jié)果 單因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，ECOG評分、T分期、TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，以及SII、NLR、PLR水平與食管癌根治性放化療患者的生存預(yù)后具有關(guān)聯(lián)性(P<0.05)。進(jìn)一步多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，以ECOG評分為0分作參照，ECOG評分為1～2分是影響患者生存預(yù)后的獨(dú)立危險因素(P<0.05)；以T分期為T1～T2作參照，T3～T4是影響患者生存預(yù)后的獨(dú)立危險因素(P<0.05)；以無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為參照，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響患者生存預(yù)后的獨(dú)立危險因素(P<0.05)；以SII≤794.8為參照，SII>794.8是影響患者生存預(yù)后的獨(dú)立危險因素(P<0.05)。見表2。

表2 影響食管癌根治性放化療患者OS的單因素及多因素分析結(jié)果

2.4SII≤794.8組與SII>794.8組臨床病理指標(biāo)比較 SII>794.8組有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的人數(shù)比例大于SII≤794.8組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組在年齡、性別、吸煙、飲酒、ECOG評分、T分期、TNM分期方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

續(xù)表2

表3 SII≤794.8組與SII>794.8組臨床病理指標(biāo)比較[n(%)]

2.5食管癌根治性放化療患者生存預(yù)后的預(yù)測模型

以多因素Cox回歸分析篩選出的4項(xiàng)獨(dú)立影響因素：ECOG評分、T分期、N分期和SII建立預(yù)測模型，并繪制列線圖。見圖3。此模型的C-index為0.796(95%CI：0.757～0.871)，提示此模型具有良好區(qū)分度。該模型的校正曲線中，預(yù)測曲線(彩色)和理想曲線(黑色)具有良好擬合度，提示該模型具有良好精確度。見圖4。

圖3 預(yù)測患者生存預(yù)后的列線圖

彩色校準(zhǔn)曲線是實(shí)際風(fēng)險和預(yù)測風(fēng)險的對比。曲線越接近對角線，提示預(yù)測效果越好，虛線對應(yīng)于10%的誤差幅度

3 討論

3.1近年來，有多項(xiàng)研究提示炎性指標(biāo)與多種腫瘤的侵襲性及預(yù)后相關(guān)。Deng等[17]報道了NLR和PLR在胃癌患者中與T分期、侵襲深度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。在一項(xiàng)關(guān)于肝細(xì)胞癌的研究中，PNI<45的患者更有可能出現(xiàn)門靜脈血栓，并與更嚴(yán)重的Child-Turcotte-Pugh分級相關(guān)[18]。Hong等[19]報道了較高的SII與肝細(xì)胞癌患者的預(yù)后具有關(guān)聯(lián)。此外，也有多項(xiàng)研究表明，SII等炎性指標(biāo)有作為肺癌、肝癌、前列腺癌、黑素瘤等多種腫瘤預(yù)后預(yù)測指標(biāo)的潛力[20-21]。而在食管癌領(lǐng)域，有報道顯示，SII與食管鱗癌根治性切除術(shù)患者的預(yù)后具有顯著關(guān)聯(lián)[22]。

3.2在本研究中，筆者評估了多種炎性指標(biāo)對于食管癌根治性放化療患者預(yù)后的預(yù)測能力，結(jié)果顯示治療前SII、NLR、PLR、LMR及PNI水平均能有效預(yù)測患者的生存預(yù)后。且進(jìn)一步經(jīng)多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，SII是影響食管癌根治性放化療患者生存預(yù)后的獨(dú)立因素。與SII≤794.8組相比，SII>794.8組有著更高的T分期、更差的ECOG評分以及更高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，生存預(yù)后更差。另外，NLR、PLR、ECOG評分、T分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移也與患者的生存預(yù)后有關(guān)，這與相關(guān)研究的結(jié)果相似[23-26]。在本研究中，SII表現(xiàn)出相較于其他免疫炎性指標(biāo)更強(qiáng)的預(yù)測預(yù)后的能力，究其原因，可能是組成SII的各項(xiàng)指標(biāo)為人體血細(xì)胞中的主要成分，且血小板計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)可隨著病情、機(jī)體狀態(tài)變化而發(fā)生顯著改變，其他因素包括感染、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和營養(yǎng)狀況也均能較為明顯地影響SII數(shù)值，而這些因素對于食管癌根治性放化療患者的治療效果、生存質(zhì)量均有著一定的影響[27-28]。

3.3SII是一個數(shù)值范圍變化較大且敏感的指標(biāo)，與血小板計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)有關(guān)。血小板數(shù)目增多可以誘導(dǎo)腫瘤微血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)的表達(dá)[29-30]，刺激腫瘤內(nèi)部血管生長，促進(jìn)腫瘤增殖。血小板的黏附和聚集亦可促進(jìn)花生四烯酸的代謝，產(chǎn)生血栓素A2，釋放二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)、5-羥色胺，從而收縮局部血管，在腫瘤附近及內(nèi)部形成局部缺氧環(huán)境，繼而激活低氧誘導(dǎo)因子(hypoxia-inducible factor，HIF)信號通路，加速腫瘤的生長，提高腫瘤的侵襲性，促使腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移[30]。有報道稱中性粒細(xì)胞可高度表達(dá)VEGF、白細(xì)胞介素-1β、基質(zhì)金屬蛋白酶14(matrix metalloproteinase-14,MMP-14)等多種促血管生成因子，可促進(jìn)腫瘤局部血管生成[31]。中性粒細(xì)胞亦可通過積壓染色質(zhì)纖維網(wǎng)形成中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)(neutrophil extracellular traps,NETs)，直接促進(jìn)腫瘤增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。而中性粒細(xì)胞表面的整合素可與循環(huán)腫瘤細(xì)胞(circulating tumor cells，CTCs)表面的細(xì)胞間黏附分子1(inter-cellular adhesion molecule 1,ICAM-1)結(jié)合，其結(jié)合物水平與患者預(yù)后顯著相關(guān)[32]。中性粒細(xì)胞已被證實(shí)在腫瘤微環(huán)境中可抑制DC細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞等先天免疫細(xì)胞，從而促進(jìn)腫瘤免疫逃逸[33]。淋巴細(xì)胞為人體固有免疫的基礎(chǔ)之一，目前有大量證據(jù)表明腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞(tumor-infiltrating lymphocytes，TILs)對于腫瘤微環(huán)境發(fā)揮著舉足輕重的作用，最終影響腫瘤的發(fā)展[34]。因此，SII可在一定程度上反映機(jī)體的免疫水平和腫瘤相關(guān)炎癥反應(yīng)的平衡狀態(tài)，治療前高SII可能提示著機(jī)體抗腫瘤免疫低下及炎癥反應(yīng)嚴(yán)重的狀態(tài)，預(yù)示患者預(yù)后不良。

綜上所述，SII可預(yù)測食管鱗癌根治性同步放化療患者的生存預(yù)后，提示患者的免疫抑制及炎癥激活狀態(tài)。對于治療前高SII患者，其預(yù)后可能較差，臨床上可考慮予以及時干預(yù)，改善預(yù)后。但本研究為單中心研究，樣本量較小，且未能動態(tài)檢測SII在治療前、中、后的變化，結(jié)果、結(jié)論尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。