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    Gal-3及StarD13在卵巢癌組織及癌旁組織中的表達(dá)差異及臨床意義

    2022-10-25 12:29:44許瑩平王文新
    關(guān)鍵詞:卵巢癌耐藥淋巴結(jié)

    許瑩平,王文新,朱 輝

    湖北省十堰市人民醫(yī)院婦科,湖北十堰 442000

    卵巢癌是常見的女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤,其中90%以上為上皮性卵巢癌[1]。卵巢癌起病隱匿,70%以上患者確診時(shí)已為中晚期,5年生存率僅為30%~40%[2]。盡管多數(shù)卵巢癌患者對(duì)以順鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療較為敏感,但后期復(fù)發(fā)依然較為常見。相關(guān)研究顯示,超過(guò)90%的上皮性卵巢癌患者死于化療耐藥,因此,明確化療耐藥相關(guān)分子機(jī)制,尋找較為有效的治療靶標(biāo)和耐藥逆轉(zhuǎn)劑對(duì)改善治療效果具有重要意義[3]。目前已有研究發(fā)現(xiàn),半乳糖凝聚素-3(Gal-3)、類固醇敏感性調(diào)節(jié)蛋白相關(guān)脂類轉(zhuǎn)運(yùn)體結(jié)構(gòu)域13(StarD13)在卵巢癌中表達(dá)異常,并且與甲狀腺癌、膀胱癌等實(shí)體惡性腫瘤化療的敏感性有關(guān)[4-5]。本研究通過(guò)驗(yàn)證卵巢癌組織中Gal-3、StarD13陽(yáng)性表達(dá)情況,探討其與卵巢癌患者臨床病理、化療耐藥的關(guān)系及可能機(jī)制,為改善卵巢癌化療耐藥和患者預(yù)后提供一定參考,現(xiàn)報(bào)道如下。

    1 資料與方法

    1.1一般資料 選取2018年11月至2021年1月本院收治的106例上皮性卵巢癌患者作為研究對(duì)象,平均年齡(56.47±11.42)歲;組織分型[6]:漿液性52例,黏液性41例,透明細(xì)胞癌7例,子宮內(nèi)膜樣癌6例;國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIGO)臨床分期[7]:Ⅰ期9例,Ⅱ期30例,Ⅲ期40例,Ⅳ期27例;組織學(xué)分級(jí)[8]:G1級(jí)21例,G2級(jí)30例,G3級(jí)55例;有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移38例,無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移68例。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)經(jīng)術(shù)后病理檢查證實(shí)符合《卵巢惡性腫瘤診斷與治療指南(第四版)》[6]中關(guān)于上皮性卵巢癌的診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)首次確診患者,術(shù)后進(jìn)行足療程(Ⅰ期化療4~6個(gè)療程,Ⅱ期及以上6~8個(gè)療程)順鉑聯(lián)合化療;(3)手術(shù)前未進(jìn)行過(guò)放化療;(4)臨床資料完善者;(5)患者知情同意并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)近3個(gè)月內(nèi)使用過(guò)激素類藥物的患者;(2)存在既往卵巢手術(shù)史,心、肝、肺、腎功能嚴(yán)重不全或其他惡性腫瘤的患者;(3)過(guò)敏體質(zhì)患者。

    1.2方法

    1.2.1標(biāo)本采集及保存 采集患者術(shù)中卵巢癌組織及癌旁組織標(biāo)本,10%甲醛固定,采用梯度濃度乙醇脫水、二甲苯脫水透明,浸入石蠟中包埋,制作成約4 μm厚度切片備用。

    1.2.2免疫組織化學(xué)檢測(cè)組織中Gal-3、StarD13陽(yáng)性表達(dá)情況 取石蠟切片進(jìn)行脫蠟至水,乙二胺四乙酸緩沖液行抗原修復(fù),滴加過(guò)氧化物酶阻斷液,隨后動(dòng)物非免疫血清封閉15 min,加一抗(1∶50稀釋,鼠抗人Gal-3抗體試劑盒購(gòu)自北京中山生物技術(shù)開發(fā)公司;鼠抗人StarD13抗體試劑盒購(gòu)自武漢益普生物科技有限公司)孵育4 ℃過(guò)夜,磷酸鹽緩沖液(PBS)代替一抗作為陰性對(duì)照,采用生物素標(biāo)記的二抗室溫孵育,孵育完成后加入鏈霉菌抗生物素-過(guò)氧化物酶溶液,PBS沖洗后采用二甲氨基偶氮苯液(試劑盒購(gòu)自上海恒斐生物科技有限公司)顯色。此過(guò)程在顯微鏡下觀察以防顯色過(guò)度,隨后采用蘇木素復(fù)染、乙醇脫水、二甲苯透明、中性膠封片、鏡檢。

    1.2.3結(jié)果判讀 在光學(xué)顯微鏡下觀察,隨機(jī)選擇5個(gè)高倍視野并按染色強(qiáng)度計(jì)分:無(wú)色0分,淺黃色1分,棕黃色2分,棕褐色3分;同時(shí)按照陽(yáng)性細(xì)胞比例計(jì)分,其中陽(yáng)性細(xì)胞比例低于5%者0分,5%~25%者1分,>25%~50%者2分,>50%~75%者3分,>75%者4分;蛋白表達(dá)量=染色強(qiáng)度計(jì)分×陽(yáng)性細(xì)胞比例計(jì)分,其中5分及以上作為目的蛋白表達(dá)陽(yáng)性(+),低于5分為目的蛋白表達(dá)陰性(-)。每張切片由本院2名病理科醫(yī)師分別判讀,并取表達(dá)量均值作為最終判斷結(jié)果。

    1.3觀察指標(biāo) 比較卵巢癌組織、癌旁組織Gal-3、StarD13陽(yáng)性表達(dá)情況,并分析Gal-3、StarD13陽(yáng)性表達(dá)結(jié)果與卵巢癌患者不同臨床病理特征的關(guān)系。根據(jù)文獻(xiàn)[9]提出的標(biāo)準(zhǔn)將化療后患者分為敏感組和耐藥組,將化療后緩解且停藥6個(gè)月以后復(fù)發(fā)者作為順鉑敏感組(65例),將初治有效但6個(gè)月以內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)灶者作為順鉑耐藥組(41例),比較順鉑耐藥組和順鉑敏感組卵巢癌組織中Gal-3、StarD13陽(yáng)性表達(dá)情況,并分析Gal-3、StarD13對(duì)順鉑化療耐藥的預(yù)測(cè)價(jià)值。

    1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析處理。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或百分率表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn);采用受試者工作特征曲線(ROC曲線)分析Gal-3、StarD13陽(yáng)性表達(dá)情況對(duì)卵巢癌患者化療耐藥的預(yù)測(cè)價(jià)值。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié) 果

    2.1不同組織Gal-3、StarD13陽(yáng)性表達(dá)結(jié)果比較 卵巢癌組織中Gal-3陽(yáng)性表達(dá)率高于癌旁組織,StarD13陽(yáng)性表達(dá)率低于癌旁組織,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表1。

    表1 不同組織Gal-3、StarD13陽(yáng)性表達(dá)結(jié)果比較[n(%)]

    2.2不同病理特征卵巢癌患者卵巢癌組織中Gal-3、StarD13陽(yáng)性表達(dá)結(jié)果比較 Gal-3陽(yáng)性表達(dá)率與卵巢癌患者組織學(xué)分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均有關(guān)(P<0.05);StarD13陽(yáng)性表達(dá)率與卵巢癌患者FIGO臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均有關(guān)(P<0.05)。見表2。

    表2 不同臨床病理特征卵巢癌患者卵巢癌組織中Gal-3、StarD13陽(yáng)性表達(dá)結(jié)果比較[n(%)]

    2.3順鉑耐藥組和順鉑敏感組卵巢癌組織中Gal-3、StarD13陽(yáng)性表達(dá)結(jié)果比較 順鉑耐藥組Gal-3陽(yáng)性表達(dá)率高于順鉑敏感組,StarD13陽(yáng)性表達(dá)率低于順鉑敏感組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表3。

    表3 順鉑耐藥組和順鉑敏感組卵巢癌組織中Gal-3、StarD13陽(yáng)性表達(dá)結(jié)果比較[n(%)]

    2.4Gal-3、StarD13表達(dá)對(duì)順鉑耐藥的預(yù)測(cè)價(jià)值 ROC曲線分析結(jié)果顯示,Gal-3、StarD13預(yù)測(cè)順鉑耐藥的AUC分別為0.796、0.789,二者聯(lián)合檢測(cè)的AUC為0.923,高于單項(xiàng)指標(biāo)檢測(cè)的預(yù)測(cè)價(jià)值(P<0.05),見圖1、表4。

    圖1 Gal-3、StarD13預(yù)測(cè)順鉑耐藥的ROC曲線

    表4 Gal-3、StarD13表達(dá)對(duì)順鉑耐藥的預(yù)測(cè)價(jià)值

    3 討 論

    卵巢癌是一種起病隱匿、缺乏早期診斷技術(shù)的惡性腫瘤,目前主要治療方式為腫瘤減滅術(shù)與鉑類藥物輔助化療相結(jié)合,但有相當(dāng)一部分患者治療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移擴(kuò)散[10]。相關(guān)研究顯示,晚期卵巢癌患者的5年生存率低于30%,而化療藥物耐藥是此類患者死亡的重要原因[11]。因此,尋找早期診斷及逆轉(zhuǎn)耐藥的分子靶點(diǎn)是改善患者預(yù)后的重要方向。

    Gal-3是半乳糖凝聚素家族的唯一嵌合型蛋白,由14號(hào)染色體的LGALS基因編碼,在胚胎形成、細(xì)胞增殖、凋亡及分化過(guò)程中起重要作用[12-13]。相關(guān)研究顯示,Gal-3在多種惡性腫瘤中表達(dá),且其表達(dá)強(qiáng)度與惡性腫瘤進(jìn)展、侵襲、轉(zhuǎn)移能力有關(guān)[14]。有學(xué)者將干擾Gal-3表達(dá)的質(zhì)粒轉(zhuǎn)入卵巢透明細(xì)胞癌中發(fā)現(xiàn),由順鉑誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡水平明顯升高,而消除基因沉默效應(yīng)后細(xì)胞凋亡情況隨之改善[15]。StarD13是一種具有START結(jié)構(gòu)域的信號(hào)蛋白,主要參與體內(nèi)脂質(zhì)代謝及轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。相關(guān)研究顯示,StarD13可參與調(diào)節(jié)卵巢透明癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、黏附及腫瘤血管形成等過(guò)程,從而影響腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移[16]。有學(xué)者認(rèn)為,StarD13低表達(dá)可增強(qiáng)血管生成反應(yīng),減弱內(nèi)皮細(xì)胞的黏附能力,可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞遷移和小血管形成,并且最終加速腫瘤的惡性進(jìn)展[17]。目前已有研究發(fā)現(xiàn),StarD13在乳腺癌中呈低表達(dá),并且參與了癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移過(guò)程[18],但在卵巢癌中的作用尚不明確。

    本研究發(fā)現(xiàn),Gal-3在卵巢癌組織中陽(yáng)性表達(dá)率較癌旁組織明顯升高,StarD13陽(yáng)性表達(dá)率較癌旁組織降低,其中Gal-3陽(yáng)性表達(dá)率與卵巢癌患者組織學(xué)分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均有關(guān),StarD13陽(yáng)性表達(dá)率與卵巢癌患者FIGO臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均有關(guān),由此提示Gal-3和StarD13均參與了卵巢癌的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程,并且均與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。Gal-3、StarD13在組織學(xué)分級(jí)、FIGO臨床分期中表達(dá)存在差異,可能與兩種分級(jí)方式不同有關(guān)。此外,本研究結(jié)果顯示,順鉑耐藥組Gal-3陽(yáng)性表達(dá)率高于順鉑敏感組,StarD13陽(yáng)性表達(dá)率低于順鉑敏感組,由此提示Gal-3、StarD13表達(dá)與順鉑化療療效有關(guān),其中Gal-3高表達(dá)提示化療耐藥,而StarD13高表達(dá)提示化療敏感,這可能與Gal-3表達(dá)增加時(shí)腫瘤細(xì)胞凋亡受到抑制,順鉑難以通過(guò)誘導(dǎo)凋亡細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤作用,從而產(chǎn)生耐藥性有關(guān);而StarD13表達(dá)升高時(shí)加速了腫瘤細(xì)胞的凋亡,與順鉑等化療藥物誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡起協(xié)同作用,因而表現(xiàn)為對(duì)化療敏感[19-20]。此外,本研究通過(guò)建立ROC曲線分析發(fā)現(xiàn),Gal-3、StarD13對(duì)預(yù)測(cè)順鉑耐藥均具有一定價(jià)值,并且二者聯(lián)合檢測(cè)較單項(xiàng)指標(biāo)檢測(cè)效能更佳,提示二者聯(lián)合檢測(cè)對(duì)臨床預(yù)測(cè)卵巢癌患者順鉑耐藥有一定指導(dǎo)意義,有助于臨床醫(yī)生制訂個(gè)性化化療方案,同時(shí)針對(duì)不同耐藥機(jī)制采用可能有效的耐藥逆轉(zhuǎn)治療,幫助患者獲益更多。

    綜上所述,與癌旁組織比較,卵巢癌組織中Gal-3陽(yáng)性表達(dá)率偏高、StarD13陽(yáng)性表達(dá)率偏低,二者陽(yáng)性表達(dá)率與卵巢癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均有關(guān),并且對(duì)判斷病情進(jìn)展及預(yù)測(cè)順鉑化療及耐藥均具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。

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