環(huán)狀肉芽腫治療新進(jìn)展

白 璐 朱才勇

中國(guó)人民解放軍陸軍第八十集團(tuán)軍醫(yī)院皮膚病科，濰坊，261031

環(huán)狀肉芽腫(granuloma annulare，GA)是累及真皮和皮下組織的一種自限性非感染性的肉芽腫性疾病，1895年由Colcott-Fox首次描述，1902年由Radcliff-Crocker首次命名。常見(jiàn)的亞型包括局限型GA(localized GA，LGA)、全身型GA(generalized GA,GGA)、皮下型GA(deep GA，DGA)，罕見(jiàn)的亞型包括穿孔型GA(perforating GA，PGA)和斑片型GA(patch-type GA)。其中LGA最常見(jiàn)，表現(xiàn)為無(wú)痛的孤立的膚色或紅色環(huán)狀丘疹和斑塊，約50%可在2年內(nèi)自行消退；GGA則廣泛累及軀干和四肢，約占6%～15%，10歲以下兒童及40～60歲成人常見(jiàn)，病程可持續(xù)數(shù)年，影響患者的生活質(zhì)量。Barbieri[1]回顧研究發(fā)現(xiàn)美國(guó)GA發(fā)病率0.04%，50～59歲年齡組發(fā)病率最高。本文從環(huán)狀肉芽腫(granuloma annulare，GA)的誘因、發(fā)病機(jī)制、共病及治療等方面的新進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)，為今后的研究做參考。

1 誘因

GA的發(fā)病可能與多種因素相關(guān)，包括藥物、微生物、疫苗、日光照射、外傷、膨脹紋、蚊蟲(chóng)叮咬、紋身、結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)、糖尿病、結(jié)核病、帶狀皰疹等。普瑞巴林、白介素(interleukin，IL)-17受體拮抗劑司庫(kù)奇尤單抗[2]、IL-6受體拮抗劑tocilizumab、乙酰唑胺、肉毒毒素、nivolumab、別嘌呤醇、氨氯地平、雙氯芬酸、聚乙二醇干擾素等均有誘發(fā)GA的報(bào)道。矛盾的是阿普斯特及腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α抑制劑(阿達(dá)木單抗、依那西普、英夫利昔單抗)既可以治療GA，也可誘發(fā)GA。近年缺乏大規(guī)模研究調(diào)查感染因素在觸發(fā)GA中的作用。微生物感染包括EB病毒、水痘-帶狀皰疹病毒、伯氏疏螺旋體、奧默柯達(dá)酵母菌(Kodamaea ohmeri)K.ohmeri、HIV、乙肝、丙肝等，SARS-CoV-2感染[3]誘發(fā)GA已有2例。Tolkki[4]認(rèn)為衣原體和螺旋體不是誘發(fā)GA的獨(dú)立因素，僅是觸發(fā)因素。疫苗包含卡介苗、乙型肝炎、流感、白喉-破傷風(fēng)類(lèi)毒素、肺炎球菌疫苗和水痘-帶狀皰疹病毒疫苗等均有誘發(fā)GA的個(gè)案報(bào)道。

2 發(fā)病機(jī)制

GA的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，很多學(xué)者認(rèn)為是輔助性T細(xì)胞(Th)對(duì)輕微創(chuàng)傷和紫外線(xiàn)輻射等外源因素的遲發(fā)型超敏反應(yīng)。Min[5]等發(fā)現(xiàn)與健康皮膚相比，GA患者皮損與Th1通路激活相對(duì)應(yīng)的TNF-α、IL-1β、γ-干擾素(interferon γ ,IFN-γ)和IL-12/23p40和Th2通路相對(duì)應(yīng)的IL-4和IL-31增加，其中IL-4信使RNA(messenger RNA, mRNA)較健康皮膚增加15600倍。此外，Th17和Th22軸以及Janus激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子(the Janus kinase/signal transducer and activator of transcription，JAK/STAT)途徑也上調(diào)。Wang等[6]也發(fā)現(xiàn)Th1和JAK-STAT通路激活，同時(shí)“M1”巨噬細(xì)胞極化和“M2”巨噬細(xì)胞極化上調(diào)?！癕1”巨噬細(xì)胞反應(yīng)介導(dǎo)膠原降解，隨后是由“M2”巨噬細(xì)胞反應(yīng)介導(dǎo)組織重塑和粘蛋白沉積。盡管二者在Th2通路的激活上未達(dá)成一致，但均提示了JAK-STAT通路在GA發(fā)病中的作用。遺傳因素作用不確定，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院數(shù)據(jù)庫(kù)最近對(duì)180例GA患者研究發(fā)現(xiàn)白人發(fā)病率比在非白人中高[7]。少數(shù)研究報(bào)告了GGA患者中人類(lèi)白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)-B35的頻率增加[8]。

3 共病

盡管GA是一種良性疾病，但它與代謝異常(糖尿病、血脂異常、高胰島素血癥)、甲狀腺疾病、間質(zhì)性肺病、高血壓、惡性腫瘤、感染性肝炎、壞疽性膿皮病、慢性淋巴細(xì)胞白血病、慢性粒細(xì)胞白血病、巨細(xì)胞動(dòng)脈炎、原發(fā)性血小板增多癥、自身免疫性疾病(如局限性硬皮病、干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡)可能共存。Yousaf等[9]對(duì)1989年至2019年間407例GA患者進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，75.2%為女性，47.2%血脂異常，24.8%患糖尿病，24.6%患甲狀腺疾病，血脂異常、糖尿病與GGA風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。GA與惡性腫瘤、甲狀腺疾病等的關(guān)系存在爭(zhēng)議，有研究表明GGA與惡性腫瘤、血脂及甲狀腺功能減退無(wú)相關(guān)性。Barbieri等[10]對(duì)2016-2019年的5137例GA患者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)糖尿病和高脂血癥可能是GA發(fā)生的危險(xiǎn)因素，自身免疫可能是GA發(fā)病的重要因素，而與血液系統(tǒng)惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加之間沒(méi)有關(guān)聯(lián)。Almazan等[11]研究揭示GA與2型糖尿病、吸煙史和非偏頭痛存在聯(lián)系，未發(fā)現(xiàn)GA與血脂異常、甲狀腺功能減退和惡性腫瘤之間存在關(guān)聯(lián)。GGA還可能存在副腫瘤現(xiàn)象，預(yù)示非霍奇金淋巴瘤的復(fù)發(fā)[12]。

4 治療

4.1 局部治療 外用糖皮質(zhì)激素仍是目前的一線(xiàn)療法[13]。但最近研究表明，激素并非對(duì)所有患者有效。一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)：55例外用曲安奈德的患者中有17例改善，25例皮損內(nèi)注射曲安奈德的患者中有10例改善[14]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)外用JAK抑制劑取得良好效果。Damsky等[15]給1例GGA患者外用2%托法替尼乳膏日2次，15周后大部分皮損消失。Durgin[16]報(bào)道了1例GGA患者右上肢皮損外用2%托法替尼軟膏，12周后該處皮損基本消退，未外用藥的部位皮損面積也由體表的10%縮小至1%，停藥后2個(gè)月皮損未復(fù)發(fā)。部分LGA活檢后皮損消退[17]，其他外用藥包括他克莫司軟膏、維生素E、咪喹莫特及氨苯砜乳膏等。

4.2 物理治療 補(bǔ)骨脂素(psoralen,PSO)加長(zhǎng)波紫外線(xiàn)(ultraviolet A,UVA)光化學(xué)療法(PUVA)、窄譜中波紫外線(xiàn)(narrow-band ultraviolet B,NB-UVB)和長(zhǎng)波紫外線(xiàn)1(UVA1)可通過(guò)抑制T淋巴細(xì)胞而對(duì)巨噬細(xì)胞和金屬蛋白酶產(chǎn)生影響，不良反應(yīng)和禁忌癥較少，適合多發(fā)共病患者。近年的研究顯示光動(dòng)力相對(duì)效果較好。2020年對(duì)13例GA患者采用光動(dòng)力方法治療，治愈率為54%，僅有2例患者出現(xiàn)輕微色素沉著[18]。Aichelburg等[19]對(duì)4例斑片型GA患者進(jìn)行UVA1治療，50%治愈。在另一個(gè)病例系列中，5例接受UVA1治療的GA患者中，2例完全清除，2例部分清除，1例無(wú)效。在Aichelburg等[20]對(duì)接受NB-UVB治療的兩例患者的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，1例完全消退，另1例部分消退。但Visconti等研究發(fā)現(xiàn)接受NB-UVB治療的4例患者中只有1例部分消退[21]。Aichelburg等[22]報(bào)道，PUVA對(duì)所有3例接受治療的患者都有效。Kharchilava等[23]對(duì)28例患者進(jìn)行鉺激光治療，5例(17.9%)、15例(53.6%)和8例(28.6%)患者的GA評(píng)分分別下降50%、75%和100%。2018年Mickel等[24]對(duì)有14年GGA病史的72歲女性進(jìn)行體外沖擊波療法有效，且無(wú)明顯不良反應(yīng)，但之后缺乏使用該種治療手段的相關(guān)研究。

4.3 系統(tǒng)治療

4.3.1 JAK抑制劑 JAK抑制劑是一種新興的、分子靶向治療皮膚肉芽腫性疾病的方法，它通過(guò)阻斷T細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥，抑制下游JAK/STAT途徑從而阻斷多種病原性細(xì)胞因子治療炎癥性疾病，如銀屑病、銀屑病性關(guān)節(jié)炎。Damsky等[25]報(bào)道2例結(jié)節(jié)病和1例GA患者口服JAK1/3抑制劑托法替尼(5mg bid)4個(gè)月后病情緩解。McPhie等[26]觀察托法替尼(5mg bid)治療2例難治性GA患者，其中1例皮損在1小時(shí)內(nèi)迅速減輕，4周后持續(xù)好轉(zhuǎn)，另一例9個(gè)月后皮損幾乎全部消退。臨床試驗(yàn)(NCT03910543、NCT03793439)正在進(jìn)行中，擬進(jìn)一步研究JAK抑制劑在治療嚴(yán)重皮膚結(jié)節(jié)病和GA中的作用。

4.3.2 阿普斯特 阿普斯特是一種磷酸二酯酶Ⅳ(phosphodiesterase-4,PDE4)抑制劑，PDE-4是主要的細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷水解物。通過(guò)抑制PDE-4，環(huán)磷酸腺苷-磷酸水平增加，導(dǎo)致Th1、Th17和Th22的下調(diào)，美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)用于治療中重度斑塊型銀屑病、銀屑病性關(guān)節(jié)炎、白塞氏病，它還可減少肝臟中甘油三酯的合成，促進(jìn)脂肪分解而達(dá)到降低血脂的作用。Joshi等[27]報(bào)道了阿普斯特(30 mg口服 bid)治療1例GGA患者7個(gè)月后皮疹全部消退。Bishnoi等[28]報(bào)道在4例GA患者中，阿普斯特30 mg bid治療4～8周后調(diào)整為30 mg qd維持治療,3例患者皮損減少，1例患者紅斑減少和瘙癢減輕，1例患者有輕度胃腸道紊亂和肌痛，1例患者有惡心和肌痛，其余未出現(xiàn)任何不良反應(yīng)。但矛盾的是該藥也有引起GA的報(bào)道，其安全性有待進(jìn)一步觀察。

4.3.3 己酮可可堿 該藥是一種具有抗炎特性的甲基磺嘌呤的衍生物，可阻斷環(huán)磷腺苷轉(zhuǎn)變?yōu)橄汆堰屎颂呛塑账?，有擴(kuò)血管、改善周?chē)苎鞯淖饔茫Ｓ糜陂g歇性跛行等。 Nambiar等[29]報(bào)道了1例GA患者口服己酮可可堿(400 mg tid) ，1個(gè)月起效，3個(gè)月明顯好轉(zhuǎn)，6個(gè)月時(shí)無(wú)復(fù)發(fā)。它在GA中的確切作用機(jī)制尚不清楚，推測(cè)可能具有阻斷TNF-α作用，抑制巨噬細(xì)胞活化，從而抑制肉芽腫炎癥，其抗炎作用可減輕GA中的血管炎。

4.3.4 生物制劑 生物制劑的使用存在爭(zhēng)議。Song等[30]報(bào)道了一例GGA患者經(jīng)阿達(dá)木單抗治療無(wú)效后使用度普利尤單抗后病情顯著改善，推測(cè)疾病主要是由Th2驅(qū)動(dòng)。TNF-α抑制劑對(duì)于GA的治療出現(xiàn)矛盾現(xiàn)象。F?ssler等[31]報(bào)道了一例銀屑病患者在使用阿普斯特后出現(xiàn)GA，改為阿達(dá)木單抗皮損消退。劉承靈[32]等以阿達(dá)木單抗治療1例GGA患者隨訪(fǎng)3月皮損基本消退，僅遺留少量色素沉著。然而Mrculescu[33]報(bào)道一例用阿達(dá)木單抗治療的銀屑病患者3年半后出現(xiàn)GA。Voulgar等[34]報(bào)道兩項(xiàng)獨(dú)立研究中的患者在接受英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗、依那西普治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎后出現(xiàn)GA。有人認(rèn)為由于未知的觸發(fā)因素，抗TNF藥物通過(guò)未知的“自身免疫機(jī)制”誘導(dǎo)自身反應(yīng)性Th1細(xì)胞導(dǎo)致組織破壞。Th17細(xì)胞是促炎癥細(xì)胞，產(chǎn)生IL-17A和IL-17F。Th1-Th17作用復(fù)雜，相互上調(diào)，并可獨(dú)立引起自身免疫性疾病，如阻斷IL-17A可能導(dǎo)致Th1反應(yīng)的上調(diào)和GA的發(fā)生。Song等[35]用IL-23抑制劑tildrakizumab治療GA發(fā)現(xiàn)無(wú)效，生物制劑的使用需要進(jìn)一步的研究探索。

4.3.5 甲氨蝶呤 甲氨蝶呤以其經(jīng)濟(jì)有效的優(yōu)勢(shì)有望成為GA二線(xiàn)用藥。Hrin等[36]以甲氨蝶呤治療GGA患者15例，其中5例7.5 mg/w 2～20個(gè)月，平均(10.2±7.6)個(gè)月，5例10 mg/w 1～23個(gè)月，平均(8.8±12.2)個(gè)月，1例12.5 mg/w 3個(gè)月，3例15 mg/w 3～19個(gè)月，平均(12.7±6.9)個(gè)月，1例17.5 mg/w 11個(gè)月，有效率為60%。Naka等[37]發(fā)現(xiàn)甲氨蝶呤15 mg/周口服或皮下注射，6個(gè)月時(shí)64%的患者的皮損有不同程度的改善，其中43%的患者治愈，57%的患者好轉(zhuǎn)。大多數(shù)患者耐受性良好，18%的患者出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)或脫發(fā)，應(yīng)持續(xù)監(jiān)測(cè)其骨髓抑制的副作用。

4.3.6 抗生素 Garg等[38]對(duì)5例GGA和1例LGA患者每月口服1次利福平600 mg、氧氟沙星400 mg和米諾環(huán)素(ROM)100 mg，4～8個(gè)月后皮損基本消退，無(wú)明顯不良反應(yīng)。Chandan等[39]首次報(bào)道了1例GGA的患者口服阿莫西林/克拉維酸(875/125 mg bid)10天后每月使用1周取得良好療效，另一例GGA患者口服強(qiáng)力霉素100 mg bid、己酮可可堿400 mg tid，2個(gè)月后顯著改善，持續(xù)用藥2年病情穩(wěn)定，但停藥會(huì)導(dǎo)致復(fù)發(fā)。阿莫西林/克拉維酸和強(qiáng)力霉素均抑制細(xì)菌，增加了細(xì)菌發(fā)病機(jī)制在GGA中具有重要意義的可能性。

4.3.7 氨苯砜 氨苯砜可通過(guò)抑制非特異性炎癥廣泛應(yīng)用于多種皮膚病，尤其是在GGA方面取得了成功。在最近對(duì)26例GGA患者進(jìn)行的回顧性研究中[40]，平均每天服用100 mg氨苯砜治療9.8個(gè)月，54%的患者病變消退，57%的應(yīng)答者復(fù)發(fā)，31%的患者因亞臨床骨髓抑制需停止治療。

4.3.8 羥氯喹 該藥因其經(jīng)濟(jì)和安全性高而廣泛使用，但近年來(lái)發(fā)現(xiàn)效果存在不確定性。Hrin[41]等以羥氯喹治療GGA病例26例，有效率35%。Xu[42]等用小劑量羥氯喹(25 mg/d)和外用0.03%他克莫司軟膏、地塞米松乳膏治療一例泛發(fā)性穿孔和皮下GA并患有潛伏性結(jié)核感染的4歲男童，6個(gè)月后皮損全部消退，僅遺留色素沉著及萎縮性瘢痕，未出現(xiàn)復(fù)發(fā)。

4.3.9 柳氮磺胺吡啶 柳氮磺胺吡啶(sulphasalazine)在GA的治療上顯示出一定的療效。一項(xiàng)對(duì)13名使用柳氮磺胺吡啶治療(500 mg～1.5 g bid)6個(gè)月的GA患者進(jìn)行的回顧性研究[43]發(fā)現(xiàn)，11例患者對(duì)治療有反應(yīng)。盡管有3例患者因不良反應(yīng)(肝功異常、胃腸道不適、中性粒細(xì)胞減少和口干癥)而停止治療，但總體上耐受性良好。

4.3.11 其他 環(huán)孢素屬于鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑家族，具有選擇性抑制T細(xì)胞的能力。其針對(duì)GA的治療劑量是個(gè)體化的，應(yīng)注意監(jiān)測(cè)腎毒性和高血壓。系統(tǒng)應(yīng)用潑尼松龍目前已成功治療了合并有巨細(xì)胞動(dòng)脈炎的GGA。咪唑立賓(一種嘌呤抗代謝免疫抑制劑)可作為激素的替代藥物治療[46]。其他藥物包含異維A酸、維生素D、煙酰胺、齊留頓、骨化三醇等。

5 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，GA的誘發(fā)因素眾多，發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，由于病程長(zhǎng)和缺乏有效的治療選擇，GGA尤其難以治療。因其可與多種疾病共存，在確診后應(yīng)對(duì)患者的血常規(guī)、血脂、甲狀腺功能、血糖、腫瘤標(biāo)志物和抗核抗體等進(jìn)行全面篩查，以早期發(fā)現(xiàn)并積極控制共病。2021年Joshi等[47]提出GA的梯度治療方案，首先是局部使用糖皮質(zhì)激素，二級(jí)治療即氨苯砜、羥氯喹、甲氨蝶呤、己酮可可堿和柳氮磺胺吡啶，如仍難以治療，則考慮采用光療和靶向免疫調(diào)節(jié)劑(如阿普斯特和托法替尼)或生物制劑(阿達(dá)木單抗、度普利尤單抗、依那西普和英夫利昔單抗)。對(duì)于有自愈傾向的GA治療無(wú)需過(guò)于激進(jìn)，可長(zhǎng)期觀察隨訪(fǎng)。外用和口服JAK抑制劑是傳統(tǒng)治療無(wú)效的GA患者的新的治療選擇，度普利尤單抗也展示了較好治療前景。因GA發(fā)病率較低，是否可建立全國(guó)或世界范圍內(nèi)的病例庫(kù)進(jìn)行大規(guī)模、多中心的臨床研究，進(jìn)一步探究其發(fā)病機(jī)制和治療靶點(diǎn)，是我們未來(lái)努力的方向。