阿達木單抗治療幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎的療效分析

張洲，王秀麗，趙成廣，杜悅

（中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院小兒腎臟風(fēng)濕免疫科，沈陽 110004）

幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（juvenile idiopathic arthritis，JIA）是16歲以下兒童以不明原因、持續(xù)6周以上關(guān)節(jié)腫脹或積液為特征的自身免疫性疾病。JIA病因尚不明確，可能與遺傳、環(huán)境、免疫及感染等多種因素有關(guān)。JIA發(fā)病機制復(fù)雜且存在異質(zhì)性，各亞型間致病的炎癥通路不完全相同，腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）、白細胞介素（interleukin，IL）-6、IL-1、IL-18等細胞因子及其下游JAK-STAT通路、免疫活性細胞（T、B淋巴細胞）均參與其中［1-2］。

與傳統(tǒng)改善病情的抗風(fēng)濕藥物廣泛抗炎的作用不同，生物制劑通過特異性拮抗某種細胞因子或抑制某種免疫細胞活性，阻斷炎癥通路，從而達到治療作用。目前臨床常用的TNF-α抑制劑包括英夫利昔單抗、依那普利和阿達木單抗。其中，阿達木單抗是全人源化的抗TNF-α單克隆抗體，可特異性與TNF-α結(jié)合并阻斷其與p55和p75細胞表面TNF受體相互作用，降低生物活性［2-3］。國外已有多項研究［4-8］證實阿達木單抗治療JIA具有很好的療效和耐受性。2009年美國食品及藥品管理局批準阿達木單抗治療4歲以上多關(guān)節(jié)型JIA［2］。隨后歐洲通過了阿達木單抗與甲氨蝶呤聯(lián)合用于2歲以上對傳統(tǒng)抗風(fēng)濕藥物效果不佳的多關(guān)節(jié)型JIA的治療［9］。我國也在2019年通過了阿達木單抗用于2歲以上多關(guān)節(jié)型JIA的治療［2］。目前，國內(nèi)關(guān)于阿達木單抗治療JIA的臨床效果及安全性的研究鮮有報道。2019年1月至2021年1月我院收治的7例JIA患兒采用阿達木單抗治療，療效顯著，且未發(fā)生嚴重不良反應(yīng)，現(xiàn)報道如下：

1 材料與方法

1.1 臨床資料

收集2019年1月至 2021年1月中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院小兒風(fēng)濕免疫科收治的JIA患兒的臨床資料。納入標準：（1）JIA確診（除外全身型）；（2）常規(guī)治療無效；（3）既往應(yīng)用抗風(fēng)濕藥物和其他生物制劑療效不佳或存在預(yù)后不良因素或并發(fā)癥（重要關(guān)節(jié)受累或出現(xiàn)骨破壞、伴有眼虹膜睫狀體炎等）；（4）治療方案均符合2019年美國兒科學(xué)會提出的應(yīng)用生物制劑治療建議［4］；（5）患兒監(jiān)護人均知情同意并簽署知情同意書。排除標準：急性感染和存在活動性結(jié)核感染。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準。

共納入7例。男4例、女3例；附著點炎型3例，少關(guān)節(jié)型2例，多關(guān)節(jié)型2例；年齡 6～13歲；病程2個月～1.5年。6例患兒曾應(yīng)用過依那西普或英夫利昔單抗治療不緩解，其中4例重要關(guān)節(jié)受累，1例骨破壞，1例虹膜睫狀體炎。

1.2 治療

阿達木單抗（24 mg/m2）皮下注射，1次/2周。療程24周以上。同時均給予口服非甾體類抗炎藥、甲氨蝶呤和（或）來氟米特；患兒均進行相應(yīng)的理療和功能鍛煉。

1.3 療效及不良反應(yīng)

以28處關(guān)節(jié)疾病活動度（disease activity score based on 28 joints，DAS28）［10］和幼年關(guān)節(jié)炎活動性系統(tǒng)評分（juvenile arthritis disease activity score，JADAS）［11］為標準評估疾病活動度，評估指標包括壓痛關(guān)節(jié)數(shù)量、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)量、醫(yī)生與患者基于100 mm視覺模擬評分（visual analogue scale，VAS）以及急性期反應(yīng)［紅細胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）和C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）］。DAS28評分標準：DAS28-CRP≥4.1，高度活動；2.7～＜4.1，中度活動；2.3～＜2.7，低度活動；＜2.3，緩解。DAS28-ESR≥5.1，高度活動；3.2～＜5.1，中度活動；2.6～＜3.2，低度活動；＜2.6，緩解。JADAS評分標準：多關(guān)節(jié)型＞8.5或少關(guān)節(jié)型＞4.2提示疾病處于高度活動狀態(tài)，≤1.0提示疾病處于非活動狀態(tài)。隨訪6個月，在治療前、治療24周后采用 JADAS評分評估，治療中1次/月采用DAS28評分評估。記錄不良反應(yīng)（注射過敏反應(yīng)，血常規(guī)、肝、腎功能，并發(fā)感染、腫瘤等）發(fā)生情況。

2 結(jié)果

患兒在應(yīng)用阿達木單抗治療后病情逐漸減輕。治療4周后，2例（28.57%）癥狀達到臨床緩解。治療12周后，6例（85.71%）癥狀達到臨床緩解。治療24周后1例失訪脫落，其余5例病情持續(xù)緩解，用藥時間最長達16個月，未出現(xiàn)復(fù)燃情況。1例患兒在足量應(yīng)用阿達木單抗12周癥狀持續(xù)不緩解，DAS28評分與JADAS評分均提示高度活動，遂停用阿達木單抗，改為托珠單抗治療。2周后患兒關(guān)節(jié)壓痛消失，CRP和ESR降至正常，8周后關(guān)節(jié)腫脹緩解，但12周后病情再次復(fù)燃。

不良反應(yīng)發(fā)生情況的統(tǒng)計結(jié)果顯示，7例均未見局部注射反應(yīng)、過敏反應(yīng)，隨訪時間內(nèi)均未見活動性結(jié)核感染、腫瘤等嚴重不良反應(yīng)。1例在治療4個月后出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶輕度增高，給予口服保肝藥物，1個月后復(fù)查肝功能恢復(fù)正常。其他患兒血常規(guī)、肝腎功能未發(fā)現(xiàn)異常。

3 討論

近年來JIA治療快速發(fā)展，治療藥物包括傳統(tǒng)非甾體類抗炎藥、以甲氨蝶呤為代表的抗風(fēng)濕藥物、免疫抑制劑等。研究［4］顯示，部分JIA患兒傳統(tǒng)治療效果不佳、緩解后易復(fù)燃或不能耐受等。TNF-α是一種促炎性細胞因子，可由幾種不同的免疫細胞（巨噬細胞和淋巴細胞等）和非免疫細胞分泌。TNF-α與靶細胞表面的TNF受體結(jié)合后可激活多條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，促進IL-1、IL-6等細胞因子的表達，激活細胞凋亡的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，激活趨化因子及其受體等的表達，趨化炎癥細胞的聚集浸潤，產(chǎn)生炎癥反應(yīng)［12］。TNF-α在JIA的發(fā)病過程中具有重要作用，相關(guān)生物制劑的問世給JIA的治療帶來重大改變，使其有可能長期維持最小疾病活動度甚至完全緩解。

目前，臨床上拮抗TNF-α的生物制劑有英夫利昔單抗、依那西普和阿達木單抗3種。其中，阿達木單抗與含有鼠源成分的英夫利昔單抗相比，不存在種屬間的免疫原性，較少引起過敏和自身免疫樣綜合征。另外，阿達木單抗是皮下注射，在家里就能夠完成；而且相對于依那西普（2次/周），阿達木單抗（1次/2周）降低了用藥頻率，更適合兒童使用，減少了患兒對治療的恐懼心理，獲得更好的依從性。經(jīng)濟治療負擔(dān)也低于依那西普［13］。

本研究6例患兒既往應(yīng)用依那西普或英夫利昔單抗療效不佳，屬于難治性JIA。應(yīng)用阿達木單抗治療結(jié)果顯示，阿達木單抗可誘導(dǎo)活動性JIA快速緩解，治療12周后患兒關(guān)節(jié)腫脹疼痛癥狀迅速消失，血清學(xué)急性期反應(yīng)指標降至正常，達到臨床緩解。可見阿達木單抗對于既往應(yīng)用過依那西普或英夫利昔單抗治療效果不佳的患兒有良好的效果。JIA發(fā)病機制復(fù)雜，阿達木單抗治療也存在局限性。本研究1例少關(guān)節(jié)型JIA患兒在先后應(yīng)用依那西普和阿達木單抗后，疾病活動均未得到很好控制，更換妥珠單抗治療后，關(guān)節(jié)癥狀明顯緩解。由此可見JIA發(fā)病機制的異質(zhì)性是臨床治療中的棘手問題，但目前越來越多的用藥選擇為患者帶來了希望。

國內(nèi)外已有多項臨床研究證實了阿達木單抗對于JIA治療的有效性和安全性。在應(yīng)用非甾體類抗炎藥和抗風(fēng)濕藥物治療基礎(chǔ)上加用阿達木單抗，關(guān)節(jié)癥狀明顯改善，相關(guān)炎癥指標明顯下降，多數(shù)患兒在用藥最初的3個月內(nèi)癥狀明顯改善，并可長期維持疾病低或非活動狀態(tài)，停藥后最長維持癥狀緩解可達5年，且不良反應(yīng)少［5-6，11，14］。一項對729例JIA患者回顧性研究［15］顯示，236例患兒接受了阿達木單抗的治療，依據(jù)美國風(fēng)濕病學(xué)會兒科達標率30、50、70、100的緩解標準，阿達木單抗的緩解率為67%、59%、43%、27%。對比分析發(fā)現(xiàn)阿達木單抗、依那西普、托珠單抗治療JIA的療效相當(dāng)，均未出現(xiàn)結(jié)核菌感染、機會致病菌感染或惡性腫瘤。而且阿達木單抗治療JIA并發(fā)的慢性眼葡萄膜炎有很好的療效［16］。BIESTER等［17］應(yīng)用阿達木單抗治療16例對激素、甲氨蝶呤、環(huán)孢素、來氟米特、依那西普或英夫利昔均無效的慢性葡萄膜炎患兒均有很好的療效。本研究中1例虹膜睫狀體炎在應(yīng)用常規(guī)藥物和依那西普后治療無效后改為阿達木單抗治療，眼部癥狀和體征明顯改善，與以往研究結(jié)果一致。阿達木單抗治療JIA相關(guān)性葡萄膜炎療效確切，但遠期療效還需要大樣本、多中心的隨機對照研究進一步證實。

國外多項大樣本臨床研究發(fā)現(xiàn)，由于阿達木單抗拮抗TNF，抑制免疫系統(tǒng)，且需要反復(fù)皮下注射，因此不良反應(yīng)事件以感染和注射部位局部反應(yīng)最常見，也易誘發(fā)腫瘤發(fā)生。LOVELL等［8］對171例應(yīng)用阿達木單抗治療JIA的患兒進行了長達6年以上的隨訪中發(fā)現(xiàn)，有12例嚴重感染，但無充血性心力衰竭相關(guān)不良事件、脫髓鞘疾病、狼瘡樣綜合征、惡性腫瘤、肺結(jié)核或死亡病例。本研究所有患兒在用藥后均未出現(xiàn)嚴重的不良反應(yīng)，無腫瘤、結(jié)核及其他病源感染事件的發(fā)生，因此認為阿達木單抗具有很好的安全性，但機會性感染和發(fā)生腫瘤的可能性尚需長期隨訪。

綜上所述，阿達木單抗治療JIA療效顯著，對于依那西普和英夫利昔單抗治療無效的JIA仍有較好的效果；可以緩解JIA患兒的骨質(zhì)損傷和虹膜睫狀體炎癥狀。另外，阿達木單抗不良反應(yīng)輕微，使用方式簡單，價格合理，增加了患兒的依從性，值得臨床推廣應(yīng)用。本研究樣本量較小，隨訪時間較短，關(guān)于阿達木單抗治療JIA的遠期療效和安全性，減量停藥后病情是否長期維持緩解等問題仍需進一步研究論證。