基于數(shù)據(jù)挖掘分析呂仁和教授治療糖尿病的用藥規(guī)律

韋 杰，張萍心，李東陽，張慧杰，美依爾·歡地克，柴立民

（1.北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院藥學部，北京 100007；2.北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院中醫(yī)內(nèi)科學教育部重點實驗室，北京 100007）

中醫(yī)藥治療糖尿病歷史悠久，對糖尿病并發(fā)癥的治療具有突出的優(yōu)勢。大量古代文獻以及現(xiàn)代研究證明，中醫(yī)藥在防治糖尿病方面積累了豐厚的理論基礎(chǔ)和治則治法。國醫(yī)大師呂仁和教授長期從事中醫(yī)藥防治糖尿病的臨床及研究工作，具有豐富的臨床經(jīng)驗并形成其獨特的學術(shù)思想，針對糖尿病腎病創(chuàng)造性地提出了“腎絡(luò)微型癥瘕”的病理假說[1]，創(chuàng)立了以“化瘀散結(jié)”為主的治則治法。本文采用數(shù)據(jù)挖掘的方法，將呂仁和教授治療糖尿病的臨床處方進行系統(tǒng)的整理及分析，探討其治療糖尿病的用藥規(guī)律，旨在為臨床治療糖尿病提供可供借鑒的防治經(jīng)驗。

1 資料與方法

1.1 資料來源 收集2010－2020 年北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院特需門診呂仁和診治糖尿病的相關(guān)病例。

1.2 診斷標準 參考中華醫(yī)學會糖尿病學分會《中國2 型糖尿病防治指南（2020 年版）》為診斷標準[2]。

1.3 納入與排除標準

1.3.1 納入標準 1）符合診斷標準；2）年齡、性別不限；3）患者基本信息、現(xiàn)病史、四診信息、處方用藥齊全者。

1.3.2 排除標準 1）不符合糖尿病診斷標準；2）病例資料記錄不完整及未經(jīng)呂仁和本人開具處方者；3）合并有惡性高血壓病、心肌梗死、腦血管意外、糖尿病酮癥酸中毒等危急重癥病史者；4）妊娠或哺乳期婦女。

2 方法

2.1 數(shù)據(jù)庫建立及數(shù)據(jù)處理 篩選及規(guī)范化處理病案資料信息，包括姓名、性別、年齡、中醫(yī)診斷、西醫(yī)診斷以及處方用藥等，并由一人錄入至Microsoft Excel 2019 軟件中，建立數(shù)據(jù)庫。錄入完成后，為避免數(shù)據(jù)錄入發(fā)生遺漏、錯錄、重復等情況，再由雙人進行數(shù)據(jù)審查，以保證錄入數(shù)據(jù)的真實性和準確性。處方所用中藥參照《中藥學》[3]和《中華人民共和國藥典（2020年版）》[4]對中藥的名稱、性味、歸經(jīng)進行規(guī)范化處理。

2.2 統(tǒng)計學方法 將數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)批量導入至“古今醫(yī)案云平臺”分析軟件進行數(shù)據(jù)挖掘；運行“統(tǒng)計分析”選項卡對數(shù)據(jù)（診次、藥物等）進行頻次、頻率的初步統(tǒng)計分析；運行“關(guān)聯(lián)分析”選項卡對數(shù)據(jù)進行分析，以支持度、置信度和提升度的形式表達四診信息、藥物及兩者自身之間的關(guān)聯(lián)性；運用SPSS 20.0 軟件對高頻藥物進行系統(tǒng)聚類分析。

3 結(jié)果

3.1 處方藥物頻次、頻率、使用劑量范圍分析 本研究共納入1 134 例首診患者的處方，涉及藥物508 味，累計用藥60 418 次。用藥頻次前 3 位的藥物依次為丹參、牡丹皮、赤芍，見表1。

表1 藥物頻次、頻率、劑量情況（頻次≥500 次）

3.2 處方藥物四氣、五味組成分析 通過統(tǒng)計分析處方所用藥物的四氣五味歸屬，結(jié)果顯示：四氣以微寒（26.17%）居多，其次是平（20.29%）；五味以苦（43.54%）、甘（29.95%）、辛（29.94%）居多，見圖 1，圖2。

圖1 處方藥物四氣分布情況

圖2 藥物五味分布情況

3.3 基于關(guān)聯(lián)分析的用藥規(guī)律分析結(jié)果 采用“古今醫(yī)案云平臺”軟件，設(shè)置支持度為 0.3～1，置信度為 0.5～ 1，支持度和置信度越高，說明二者的關(guān)聯(lián)越緊密。提升度反映了關(guān)聯(lián)規(guī)則中兩者的相關(guān)性：提升度＞1 且數(shù)值越高，表明正相關(guān)性越高；提升度＜1且數(shù)值越低，表明負相關(guān)性越高；提升度=1 表明沒有相關(guān)性，見表2。通過對5 571 個處方的藥物進行藥物-藥物關(guān)聯(lián)性分析，可得藥物-藥物之間的關(guān)聯(lián)，見圖 3。

圖3 藥物-藥物關(guān)聯(lián)性分析

表2 基于關(guān)聯(lián)分析處方用藥規(guī)律結(jié)果

3.4 藥物聚類分析（clusters analysis）采用SPSS 20.0 軟件對用藥頻次前10 的中藥進行系統(tǒng)聚類分析，聚類方法為組間連接，度量標準為Pearson 相關(guān)性，得到聚類分析樹狀圖。分析結(jié)果顯示：以距離≥5 為分組界限，可將中藥分為3 組，具體分組如下：第1 組為澤蘭、生甘草、川牛膝、炒梔子；第2 組為太子參、川芎、豬苓；第3 組為牡丹皮、赤芍（見圖4）。

圖4 高頻藥物聚類分析樹狀圖

4 討論

中醫(yī)藥對糖尿病進行個體化診療具有悠久的歷史。如《素問·奇病論》云：“此肥美之所發(fā)也，此人必數(shù)食甘美而多肥也，肥者令人熱，甘者令人中滿，故其氣上溢，轉(zhuǎn)為消渴”?！端貑枴ねㄔu虛實論》曰：“凡治消癉、仆擊、偏枯、痿厥、氣滿發(fā)逆，肥貴人，則高梁之疾也。”這里所提到的“消癉”，實際上相當于糖尿病并發(fā)癥期?！夺t(yī)學心悟·三消》云：“治上消者，宜潤其肺，兼清其胃”“治中消者，宜清其胃，兼滋其腎”“治下消者，宜滋其腎，兼補其肺”。明確提示要根據(jù)消渴的具體病機，進行辨證論治。近現(xiàn)代醫(yī)家對于糖尿病疾病形成了更加系統(tǒng)的理論基礎(chǔ)和治療法則。呂仁和將消渴分為脾癉期、消渴期、消癉期三期，認為肥胖是脾癉期的核心癥狀，除陳氣是消渴期的治療法則，微型癥瘕形成是消渴期發(fā)展為消癉期的關(guān)鍵，臟腑辨證和經(jīng)絡(luò)辨證是消癉期的主要辨證方法[5]。

糖尿病合并微血管病變患者在持續(xù)高血糖的狀態(tài)下，血小板聚集率、血液凝固性升高，凝血指標及血流變學指標與正常相比均出現(xiàn)異常[6]。現(xiàn)代藥理作用表明，丹參、牡丹皮與赤芍均具有抑制血小板聚集、調(diào)節(jié)血糖的功能[7-9]。通過藥物頻次、頻率、使用劑量范圍分析顯示，呂仁和的臨證處方中丹參是使用頻率最高的藥物，其次是牡丹皮、赤芍。丹參味苦微寒，專入血分，善能通行血脈祛瘀止痛，其功在于活血行血，內(nèi)之臟腑而化瘀滯，外之利關(guān)節(jié)而通脈絡(luò)。赤芍苦寒，清熱涼血，散瘀止痛；二藥配對，相須為用，共奏活血通經(jīng)，祛瘀止痛之功。牡丹皮清熱涼血，活血散瘀，故呂仁和在臨床治療的同時常加用上述藥材配伍治療。藥物四氣五味分析顯示，以“微寒”“苦”為主。糖尿病的發(fā)病與過食肥甘厚膩等飲食密切相關(guān)。早在《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問》就已經(jīng)有了“五谷為養(yǎng)，五果為助，五畜為益，五菜為充，氣味合而服之，以補精益氣”及“谷肉果菜，食養(yǎng)盡之，無使過之，傷其正也”的記載。

關(guān)聯(lián)分析結(jié)果顯示：處方所用藥物中牡丹皮與赤芍的關(guān)聯(lián)度最高，其次依次為牡丹皮與丹參、赤芍與丹參、豬苓與丹參、太子參與丹參、川芎與丹參，且關(guān)聯(lián)度較高的幾乎均與丹參相關(guān)。牡丹皮配丹參，牡丹皮氣清芳香疏散，既能入血，清熱化滯，又善清透陰分之伏火；丹參能活血祛瘀、涼血消腫、清熱除煩，具有涼血而不留瘀、散瘀而不致血液妄行的特點。赤芍配伍丹參，取補血養(yǎng)血、活血化瘀之功。豬苓配丹參，取豬苓清熱養(yǎng)陰利水滲濕之意。太子參配丹參，取太子參補氣養(yǎng)陰生津之意。川芎配丹參，川芎辛溫善走善竄，又能入氣血，行氣中之血；而丹參苦寒，活血的同時兼能涼血、養(yǎng)血，又能排膿生肌。糖尿病病程遷延，陰虛津虧、燥熱內(nèi)亢，津血同源，津虧血少，燥熱血稠，煎熬成瘀，且陰津虧耗傷及元氣，氣虛無力鼓動血行，或多食肥甘，氣機郁滯而成痰瘀，或久病入絡(luò)，致微型癥瘕。

藥物聚類分析結(jié)果顯示：聚類后分組主要以活血化瘀、清熱涼血、利水消腫、益氣養(yǎng)陰為主要治則。澤蘭、生甘草、川牛膝、炒梔子可以清熱瀉火、利水滲濕又引火下行，太子參、川芎、豬苓利水消腫、活血行氣又補氣。牡丹皮、赤芍涼血活血、散瘀止痛。與前期研究[10]相比再次證實，呂仁和治療糖尿病的基本治則治法為清熱、活血、補虛；常用藥物組合多為活血止痛藥、利水滲濕藥及補氣藥之間的配伍，形成了活血行血、補氣養(yǎng)陰、清熱利水等臨床行之有效的糖尿病及其并發(fā)癥的治則治法。糖尿病屬中醫(yī)“消渴病”范疇，燥熱陰虛，纏綿日久，痰、郁、熱、瘀膠結(jié)，導致“微型癥瘕”[11]形成。呂仁和用藥以活血化瘀藥為主，配伍利水滲濕藥、補氣藥等，補泄兼施，巧妙配合。通過數(shù)據(jù)挖掘分析呂仁和治療糖尿病的用藥經(jīng)驗，學習并傳承國醫(yī)大師的臨床經(jīng)驗，可為糖尿病及其并發(fā)癥的臨床診治用藥提供有力的指導依據(jù)。