加味麻杏石甘湯對(duì)兒童支原體肺炎支原體病菌含量及血清FBG、G-CSF 水平的影響

趙 琦，李珊珊，袁紅亮，孫敬波，劉 冰

（秦皇島市中醫(yī)醫(yī)院，河北 秦皇島 066000）

支原體肺炎其病原體為肺炎支原體，是介于細(xì)菌和病毒之間的一類非常微小的原核細(xì)胞微生物，其結(jié)構(gòu)無細(xì)胞壁，可吸附于宿主呼吸道上皮細(xì)胞從而引發(fā)炎癥反應(yīng)，患兒表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、氣喘、肺部啰音等肺炎癥狀，同時(shí)也可伴發(fā)皮膚損害性皮疹、心肌炎等心血管系統(tǒng)損害、骨骼肌肉疼痛等嚴(yán)重肺外表現(xiàn)[1-2]。目前主要治療藥物為大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，其中阿奇霉素為最常見的治療藥物，一般情況下用藥后2 h 即可達(dá)血藥濃度峰值并維持較高抑菌濃度7～10 d[3]，但也有報(bào)道指出阿奇霉素在部分兒童呼吸道感染病例中存在一定的耐藥率，可能和免疫調(diào)節(jié)機(jī)制有關(guān)[4]。中醫(yī)認(rèn)為，小兒肺炎喘嗽與風(fēng)熱所致的肺氣郁閉、痰熱內(nèi)生關(guān)系密切[5]，麻杏石甘湯出自《傷寒論》，具有辛涼宣泄、清肺平喘的功效，本次研究探討了加味麻杏石甘湯對(duì)兒童支原體肺炎支原體病菌含量、細(xì)胞免疫應(yīng)答、血清FBG 和G-CSF 水平的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019 年1 月－2020 年12 月于秦皇島市中醫(yī)醫(yī)院就診的106 例支原體肺炎患兒進(jìn)行回顧性分析，入院后采用不同治療方案將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的受試患兒分為對(duì)照組與聯(lián)合中藥組，各53 例。對(duì)照組，男28 例，女25 例，平均年齡（7.33±1.26）歲，平均病程（2.13±0.34）d。聯(lián)合中藥組，男27 例，女26 例，平均年齡（7.49±1.20）歲，平均病程（2.08±0.38）d。2 組性別、年齡、病程等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，倫理審查批號(hào)：S00126-03。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》[6]：1）患兒起病急緩不一，一般伴有發(fā)熱癥狀，除部分重癥患兒外一般不表現(xiàn)感染中毒跡象；2）咳嗽劇烈，早期表現(xiàn)為刺激性干咳，后續(xù)發(fā)展為咳痰、痰色白，一般無呼吸困難癥狀；3）胸片呈陰影狀；4）白細(xì)胞計(jì)數(shù)正常或偏低，血沉加快；5）經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢查血清特異性支原體抗體呈陽性且血清冷凝集滴度超過1:32；6）經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)抗生素（b-內(nèi)酰胺類）治療無效，而經(jīng)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療有效。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考《小兒肺炎喘嗽中醫(yī)診療指南》[7]風(fēng)熱閉肺證診斷標(biāo)準(zhǔn)。肺炎喘嗽診斷要點(diǎn)：氣喘或氣促，咳嗽，咯痰，痰鳴，發(fā)熱。風(fēng)熱閉肺證辨證要點(diǎn)：發(fā)熱惡風(fēng)，頭痛有汗，鼻塞流清涕或黃涕，咳嗽，氣喘，咯黃痰，或聞喉間痰嘶，鼻翼煽動(dòng)，聲高息涌，胸膈滿悶，咽紅腫，口渴欲飲，納呆，便秘，小便黃少，面色紅赤，煩躁不安，舌質(zhì)紅，苔黃薄，脈浮數(shù)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）經(jīng)以上中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為支原體肺炎且中醫(yī)辨證類型為風(fēng)熱閉肺證的患兒；2）研究年齡范圍為2～14 歲；3）入院后無大環(huán)內(nèi)酯類抗生素用藥史的患兒；4）可較好地配合研究且患兒家屬知情同意參與本次研究并簽字。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）經(jīng)診斷病原體為鏈球菌感染或結(jié)核桿菌感染的患兒；2）合并有嚴(yán)重心腦血管、肝臟、腎臟等器官性疾病或有血液系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)障礙的患兒；3）有咽喉炎、鼻炎等類似癥狀的患兒；4）用藥依從性較差的患兒。

1.5 治療方法 對(duì)照組患兒入院后靜脈滴注阿奇霉素注射液（廠家：Pfizer Inc.，批準(zhǔn)文號(hào)：H20120326，規(guī)格：0.5 g），劑量為10 mg/（kg·d），每日1 次，連續(xù)治療5 d 后停止用藥4 d，口服阿奇霉素片（廠家：Pliva Croatia Ltd.，批準(zhǔn)文號(hào)：H20160246，規(guī)格：125 mg），劑量為10 mg/（kg·d），連續(xù)用藥3 d，3 d 內(nèi)總量不超過1.5 g。聯(lián)合中藥組患兒第1～5 天靜脈滴注阿奇霉素注射液并每日服用1 劑加味麻杏石甘湯，第6～9 天僅服用中藥治療，第10～12 天口服阿奇霉素片和中藥治療，阿奇霉素用藥方法和劑量同對(duì)照組。加味麻杏石甘湯組方：炙麻黃6 g，炒杏仁12 g，生石膏（先煎）12 g，甘草6 g，桑白皮9 g，全瓜蔞9 g，葶藶子9 g，黃芩9 g，萊菔子6 g，浙貝母6 g，狗肝菜6 g，由秦皇島市中醫(yī)醫(yī)院中藥房代煎，每日1 劑，每劑100 mL，早晚分次溫服。1～3 歲患兒用量減半，3～7 歲患兒用量減至2/3，大于7 歲的患兒正常劑量服藥。

1.6 觀察指標(biāo) 1）對(duì)比2 組患兒治療前后發(fā)熱、咳嗽、痰、氣促（呼吸頻率）、濕啰音、干啰音等各項(xiàng)癥狀積分，根據(jù)嚴(yán)重程度分別記為0、2、4、6 分。2）抽取2 組患兒治療前后肘靜脈血并行血清分離，低溫保存送檢，采用ELISA 法檢測(cè)血清中粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）含量和血漿中纖維蛋白原（FBG）含量。3）分別于治療前后采集2 組患兒咽拭子分泌物MP-DNA載量分級(jí)情況，采集當(dāng)天用生理鹽水漱口并清潔口腔，用舌壓板壓住舌部并迅速將咽部及兩側(cè)腭弓部分泌物插入試管并送檢。采用ABI Prism7300 型PCR 儀（上海宏石醫(yī)療科技有限公司，型號(hào)：SLAN-96S）檢測(cè)MP-DNA 載量，MP-DNA 拷貝數(shù)＜103/mL 為低菌量，103～106/mL 為中等菌量，＞106/mL 為高菌量。4）采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)2 組患兒治療前后CD3+和CD4+/CD8+水平。

1.7 療效標(biāo)準(zhǔn) 參考《中醫(yī)兒科病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[8]肺炎喘嗽療效標(biāo)準(zhǔn)。1）治愈：癥狀消失，體溫正常，肺部啰音消失。X 線復(fù)查肺部病灶吸收，血象恢復(fù)正常；2）好轉(zhuǎn)：癥狀減輕，肺部啰音減少，X 線復(fù)查肺部病灶未完全吸收；3）未愈：患兒癥狀和體征均無改善或有惡化跡象。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 對(duì)本次研究中的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)采用SPSS 23.0 軟件進(jìn)行處理分析，對(duì)符合正態(tài)分布和方差齊性的計(jì)量資料采用組間獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)和組內(nèi)配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，不符合則采用非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 2 組癥狀積分分級(jí)情況 見表1。

表1 2 組癥狀積分分級(jí)情況（n =53） 例

2.2 2 組中醫(yī)證候積分比較 見表2。

表2 2 組中醫(yī)證候積分情況（，n =53） 分

表2 2 組中醫(yī)證候積分情況（，n =53） 分

注：與治療前比較，# P ＜0.05；與對(duì)照組比較，△P ＜0.05

2.3 2 組咽拭子分泌物支原體病菌含量比較 見表3。

表3 2 組咽拭子分泌物支原體病菌含量比較（n =53） n（%）

2.4 2 組臨床療效結(jié)果比較 見表4。

表4 2 組臨床療效結(jié)果比較（n =53） 例（%）

2.5 2 組血清G-CSF 比較 2 組患兒血清G-CSF 含量相較于治療前下降（P＜0.05），且聯(lián)合中藥組明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），見表5。

表5 2 組血清G-CSF 比較（，n =53） mg/L

表5 2 組血清G-CSF 比較（，n =53） mg/L

注：與治療前比較，# P ＜0.05，與對(duì)照組比較，△P ＜0.05

2.6 2 組血漿FBG 比較 2 組患兒血漿FBG 含量相較于治療前下降（P＜0.05），且聯(lián)合中藥組明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），見表6。

表6 2 組血漿FBG 比較（，n =53） g/L

表6 2 組血漿FBG 比較（，n =53） g/L

注：與治療前比較，# P ＜0.05；與對(duì)照組比較，△P ＜0.05

2.7 2 組免疫應(yīng)答指標(biāo)比較 治療后2 組CD3+和CD4+/CD8+均升高（P＜0.05），且聯(lián)合中藥組明顯高于對(duì)照組（P＜0.05），見表7。

表7 2 組免疫應(yīng)答指標(biāo)比較（，n =53）

表7 2 組免疫應(yīng)答指標(biāo)比較（，n =53）

注：與治療前比較，# P ＜0.05；與對(duì)照組比較，△P ＜0.05

3 討論

支原體肺炎是兒科常見的呼吸道疾病，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)證實(shí)其病原體為肺炎支原體，作為一類無細(xì)胞壁微生物，肺炎支原體對(duì)于青霉素類、頭孢菌素類抗菌藥物具有耐藥性，臨床治療中主要采取大環(huán)內(nèi)酯類抗生素進(jìn)行治療[9]。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素較典型的藥物為紅霉素，但紅霉素的應(yīng)用可引發(fā)局部疼痛、靜脈炎、胃腸道反應(yīng)等明顯不良反應(yīng)，不適宜用于患兒的臨床治療；阿奇霉素作為大環(huán)內(nèi)酯類抗生素代表藥物之一，其滲透性較高，吸收入血后可快速分布至組織，在具有較快的吸收效率的同時(shí)半衰期較長，可在體內(nèi)長久保持高濃度的抑菌作用[10]。臨床研究[11]報(bào)道，連續(xù)服用阿奇霉素3～5 d 后停藥第10 天血清血藥濃度仍能達(dá)到0.3～0.6 mg/L，第12 天仍能在白細(xì)胞和吞噬細(xì)胞內(nèi)檢測(cè)到藥物濃度，提示了阿奇霉素具有長期的抗菌活性，從而在保證療效的同時(shí)減少用藥，避免藥物的肝腎毒性以及病菌耐藥性。

本病在中醫(yī)歸屬于“小兒肺炎喘嗽”范疇，中醫(yī)認(rèn)為，小兒臟腑嬌嫩、形氣未充，為“稚陰稚陽之體”，易感寒熱，衛(wèi)外不固，致使六淫之邪入里，肺宣發(fā)肅降功能失司，氣機(jī)上逆，發(fā)而咳喘；加之肺氣不足，病邪引動(dòng)肝臟肺腑，灼爍肺津，煉液為痰，阻滯肺中，加重肺氣郁閉，形成惡性循環(huán)[12]?；趯?duì)本病發(fā)病過程的認(rèn)識(shí)，本次研究以麻杏石甘湯為底方并根據(jù)患兒癥狀進(jìn)行臨床加減運(yùn)用，全方由炙麻黃、炒杏仁、生石膏（先煎）、甘草、桑白皮、全瓜蔞、葶藶子、黃芩、萊菔子、浙貝母、狗肝菜配伍而成，麻杏石甘湯出自《傷寒論》，是歷代醫(yī)家治療風(fēng)熱閉肺證的經(jīng)典藥方，具有卓越的開肺瀉熱之效。其中麻黃味辛性甘溫，具有宣肺平喘、發(fā)汗解表之功，而石膏性寒，有清熱瀉火、除煩止渴之效，既泄了肺胃之熱又制約麻黃之溫，使二藥相制為用，宣肺而不助熱，清肺而不留肺，共奏君藥清熱利肺之效；杏仁性屬苦泄，可降肺氣，具有止咳之效，甘草可調(diào)和麻黃石膏藥性之寒溫，共奏辛涼宣泄、清肺平喘之效。本方在此基礎(chǔ)上進(jìn)行加味，桑白皮泄肺平喘、利水消腫，全瓜蔞、萊菔子理氣寬中，具有導(dǎo)痰下行之功，黃芩、葶藶子為性寒之藥，具有清熱泄肺之效，浙貝母清熱化痰、解毒散結(jié)，狗肝菜清透陰分熱邪，以防熱入營分而生變證?，F(xiàn)代藥理研究表明，李重陽等[13]研究報(bào)道麻黃素可影響小鼠肺組織GSH-Px 活性，影響凋亡基因的表達(dá)；陳光瑋等[14]研究發(fā)現(xiàn)麻黃湯中有效組分可抑制發(fā)熱大鼠TNF-α、IL-6、IL-1b 等制熱因子的表達(dá)，從而發(fā)揮解熱作用；張輝果等[15]研究指出麻杏石甘湯應(yīng)用于肺炎鏈球菌所致肺炎小鼠后其多種拆方均有抑制Bax、Bcl-2 以及Caspase-3 蛋白等表達(dá)的作用，并以麻黃和石膏的藥用效應(yīng)最明顯；方克勇[16]研究表明苦杏仁苷可通過抑制TGF-β/smad 通路抑制氣道內(nèi)存在上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化現(xiàn)象，從而改善氣道重塑并減輕肺部炎癥反應(yīng)。

本次研究結(jié)果表明，聯(lián)合中藥組各項(xiàng)支原體肺炎癥狀評(píng)分均低于對(duì)照組，同時(shí)療效分級(jí)情況優(yōu)于對(duì)照組，說明加味麻杏石甘湯對(duì)支原體肺炎患兒臨床療效較好。治療后聯(lián)合中藥組咽拭子分泌物中支原體病菌含量低于對(duì)照組，具有更好地殺滅支原體病菌作用，其可能與加味麻杏石甘湯中麻黃堿等活性成分的抗病毒和抗菌作用有關(guān)。血清G-CSF 是一種血清糖蛋白，可反映非特異性細(xì)胞免疫反應(yīng)程度，可調(diào)節(jié)粒細(xì)胞、單核細(xì)胞的生長分化過程，一般情況下在血清中表達(dá)較低，當(dāng)機(jī)體發(fā)生炎癥反應(yīng)后在誘導(dǎo)因子作用下快速升高，且反應(yīng)靈敏度高于白細(xì)胞計(jì)數(shù)、C 反應(yīng)蛋白等臨床指標(biāo)[17-18]；FBG 為血漿糖蛋白，是纖維蛋白的前體，參與機(jī)體凝血功能，同時(shí)作為一類急性時(shí)相蛋白，在機(jī)體高應(yīng)激反應(yīng)下可受刺激高表達(dá)并具有一定的促炎效應(yīng)[19]，治療后聯(lián)合中藥組血清G-CSF 含量和血漿FBG 含量均較低，同時(shí)CD4+/CD8+水平升高，說明加味麻杏石甘湯可有效加強(qiáng)機(jī)體免疫功能，抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)。

綜上所述，加味麻杏石甘湯對(duì)支原體肺炎患兒臨床療效較好，可有效降低患兒支原體病菌含量，降低血清FBG 和G-CSF 水平，通過增強(qiáng)非特異性細(xì)胞免疫作用發(fā)揮抗炎作用。