維奈克拉聯(lián)合阿扎胞苷治療老年復(fù)發(fā)急性髓系白血病的療效分析

王妮

(南陽市中心醫(yī)院 血液內(nèi)科，河南 南陽 473000)

急性髓系白血病(AML)作為臨床血液系統(tǒng)惡性腫瘤，目前在老年患者中發(fā)病率較高，65歲以上患者發(fā)病率可達(dá)到50%，發(fā)病特點(diǎn)在于其骨髓內(nèi)造血干細(xì)胞增殖異常[1]。由于老年患者器官功能退化，自身抵抗力不足，患者對于化療藥物整體耐受性較差，合并相關(guān)基礎(chǔ)性疾病，且疾病自身存在多耐藥及高不良細(xì)胞遺傳學(xué)頻率，導(dǎo)致老年患者在治療期間療效不佳[2]。AML患者長期生存不良，其主要因素就在于疾病具有較高的復(fù)發(fā)率，老年人群無法接受高強(qiáng)度化療，進(jìn)而導(dǎo)致其早期病死率較高。既往臨床指出[3]，以地西他濱(DAC)為基礎(chǔ)的治療方案針對復(fù)發(fā)AML具有良好的治療效果。相關(guān)研究[4]指出維奈克拉片(VEN)結(jié)合阿扎胞苷(AZA)同樣具有較高的療效，且治療期間安全性較高[4]。因此本文通過將南陽市中心醫(yī)院收入的70例患者以兩者不同方案進(jìn)行分析，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

此次回顧性分析本院2019年1月至2022年3月期間收入的70例老年復(fù)發(fā)AML患者。此次研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且所有患者或家屬均知情同意。

診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：(1)所有患者均經(jīng)過免疫學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)、分子生物學(xué)分型確診；(2)完全緩解(CR)后，外周血再次白血病細(xì)胞或骨髓中原始細(xì)胞＞0.050。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡均超過60歲；(2)美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評分≤2分。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并存在抗感染治療、嚴(yán)重感染無法控制；(2)合并其他類型惡性腫瘤者；(3)難以耐受化療；(4)研究期間無法配合治療或中途退出。

1.2 方法

所有患者入院后需要及時(shí)入住消毒隔離病房，醫(yī)護(hù)人員需注重對患者的口腔肛周護(hù)理，當(dāng)患者出現(xiàn)畏寒、粒缺期體溫＞38.5℃時(shí)，需要積極進(jìn)行病原學(xué)檢測，采取抗感染治療。醫(yī)院完善血常規(guī)數(shù)據(jù)監(jiān)測，骨髓抑制期采取成分血輸注，病人積極配合營養(yǎng)支持。

對照組采取DAC聯(lián)合CAG方案治療，靜脈滴注地西他濱(連云港杰瑞藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20143040，規(guī)格：50 mg)15 mg/m2，第1天至第5天；靜脈滴注阿克拉霉素(Acla)(揚(yáng)州奧賽康藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20060196，規(guī)格：20 mg)8 mg/m2，第3天至第6天；皮下注射阿糖胞苷(Ara-C)(國藥一心制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20055127，規(guī)格：0.1 g)10 mg/m2，1次/12 h，第3天至第9天；皮下注射重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)(齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字S19990050，規(guī)格：150 μg)300 μg/d，1次/d。

研究組采取VEN聯(lián)合AZA治療，皮下注射阿扎胞苷(四川匯宇制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20193280，規(guī) 格：100 mg)75 mg/m2，第3天 至 第7天，口服維奈克拉(AbbVic Ireland NL B.V，國藥準(zhǔn)字HJ20200055，規(guī) 格：10 mg)第1天100 mg，第2天200 mg，第3天至第28天400 mg，第1天至第28天，維奈克拉需要根據(jù)患者不良反應(yīng)及時(shí)調(diào)整劑量。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[6]：完全緩解(CR)：臨床癥狀相關(guān)體征均消失，骨髓原始細(xì)胞比例＜5%；部分緩解(PR)：臨床癥狀體征明顯改善，骨髓原始細(xì)胞比例＜5%～20%；未緩解(NR)：骨髓原始細(xì)胞比例＞20%。緩解率=(CR例數(shù)+PR例數(shù))/總例數(shù)×100%。

(2)血液學(xué)指標(biāo)：晨起空腹靜脈血液樣本5 mL，血細(xì)胞分析儀對血小板計(jì)數(shù)檢測，以及白細(xì)胞計(jì)數(shù)、骨髓原始細(xì)胞比例，均在治療前以及治療后1周開展[7]。

(3)免疫功能：在全血中通過流式細(xì)胞儀，利用檢測試劑盒檢測CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+，均在治療前及治療后1周開展。

(4)對治療后(1個(gè)月內(nèi))相關(guān)不良反應(yīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，包括白細(xì)胞減少、血紅蛋白減少、血小板減少、感染等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件對本文數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料用±s表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用%表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者一般資料比較

兩組患者在性別、平均年齡、ECOG評分、首診中位白細(xì)胞計(jì)數(shù)、首診中位原始細(xì)胞計(jì)數(shù)、疾病狀態(tài)資料上，兩組組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較[n(%)，± s ]

表1 兩組患者一般資料比較[n(%)，± s ]

組別 例數(shù) 性別 平均年齡/歲ECOG評分/分首診中位白細(xì)胞計(jì)數(shù)/(109/L)首診中位原始細(xì)胞計(jì)數(shù)/%疾病狀態(tài)/%男女復(fù)發(fā)=1 復(fù)發(fā)≥2對照組 31 17(54.84) 14(45.16) 68.54±4.12 1.21±0.32 11.65±2.54 45.98±2.46 21(67.74) 10(32.26)研究組 39 23(58.97) 16(41.03) 67.14±4.32 1.16±0.31 12.14±2.01 45.25±2.54 26(66.67) 13(33.33)χ2/t 0.121 1.375 0.661 0.901 1.211 0.009 P 0.728 0.174 0.511 0.371 0.230 0.924

2.2 兩組治療緩解情況比較

研究組治療緩解率(79.49%)相比對照組(41.94%)更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組治療緩解情況比較[n(%)]

2.3 兩組治療前后各項(xiàng)血液指標(biāo)比較

治療前兩組血液指標(biāo)之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后研究組血小板計(jì)數(shù)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)均高于對照組，骨髓原始細(xì)胞比例低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后各項(xiàng)血液指標(biāo)比較(± s )

表3 兩組治療前后各項(xiàng)血液指標(biāo)比較(± s )

組別 例數(shù) 血小板計(jì)數(shù)/(109/L) 白細(xì)胞計(jì)數(shù)/(109/L) 骨髓原始細(xì)胞比例/%治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 31 76.54±8.65 160.58±10.54 2.36±0.36 5.24±1.02 22.65±2.65 18.42±3.14研究組 39 75.89±8.41 198.05±12.66 2.41±0.35 6.98±1.11 22.41±2.45 10.09±2.01 t 0.317 13.228 0.586 6.750 0.393 13.468 P 0.752 ＜0.001 0.560 ＜0.001 0.696 ＜0.001

2.4 兩組治療前后免疫功能比較

治療前兩組免疫功能差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后兩組患者免疫功能均出現(xiàn)好轉(zhuǎn)，研究組下降幅度更大，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后免疫功能比較(± s )

表4 兩組治療前后免疫功能比較(± s )

注：與本組治療前比較，①P＜0.05。

組別 例數(shù) CD3+/% CD4+/% CD8+/% CD4+/ CD8+治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 31 58.54±5.68 48.98±4.14① 38.98±3.41 36.42±2.85① 29.98±2.56 24.21±2.01① 1.39±0.36 1.36±0.31①研究組 39 58.41±5.47 45.24±3.25① 38.41±3.55 30.65±2.46① 29.47±2.51 21.09±1.89① 1.41±0.34 1.12±0.25①t 0.097 4.236 0.679 9.086 0.837 6.670 0.238 3.587 P 0.923 ＜0.001 0.499 ＜0.001 0.406 ＜0.001 0.812 0.001

2.5 兩組治療后不良反應(yīng)情況比較

兩組患者不良反應(yīng)中發(fā)熱、腹瀉、便秘發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；研究組白細(xì)胞減少(64.10%)、血紅蛋白減少(66.67%)、血小板減少(64.10%)、感染(17.95%)、乏力(12.82%)、惡心嘔吐(15.38%)、腹痛(5.13%)、低鉀血癥(15.38%)發(fā)生率均低于對照組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表5。

3 討 論

3.1 老年AML治療現(xiàn)狀

老年AML是血液系統(tǒng)惡性疾病，發(fā)病高峰年齡段為65～70歲，我國每年AML新增人數(shù)約為1.6萬，歐洲每年新增1.8萬例，美國新增每年約為1.45萬[8]。當(dāng)前治療以化療為主，由于老年患者合并基礎(chǔ)疾病，器官功能不佳，導(dǎo)致其對該病標(biāo)準(zhǔn)化化療方案存在較大反應(yīng)，且并發(fā)癥多，老年患者難以耐受，化療后長期生存率較低，多數(shù)在化療后會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)。由于老年患者化療期間耐受性較差，故老年復(fù)發(fā)性AML一直成為臨床研究難點(diǎn)[9]。由于復(fù)發(fā)性AML患者預(yù)后較差，因此經(jīng)典的治療主要為強(qiáng)化化療，隨后開展異體造血細(xì)胞抑制，選擇低甲基化藥物及單獨(dú)姑息干預(yù)，但單獨(dú)用藥期間存在一定局限性，持續(xù)緩解時(shí)間較短[10]。Juliusson G[11]研究中認(rèn)為強(qiáng)烈化療能夠使70～79歲AML患者受益，并建議高齡患者同樣進(jìn)行強(qiáng)烈化療，2個(gè)月病死率僅為8%。為進(jìn)一步增加對這類患者的治療分析，研究指出[12]Bcl-2是調(diào)控腫瘤細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵，也是白血病治療期間的新方向。維奈克拉是臨床新上市的Bcl-2抑制劑，但該藥存在較高的復(fù)發(fā)率，難以產(chǎn)生持久反應(yīng)，聯(lián)合其他藥物可延緩耐藥產(chǎn)生。

3.2 VEN聯(lián)合AZA對緩解率及不良反應(yīng)的效果

VEN屬于一種廣泛抗腫瘤活性藥物，，由抗凋亡分子、促凋亡分子、效應(yīng)蛋白三個(gè)亞群間的蛋白與蛋白相互作用，且其主要負(fù)責(zé)調(diào)控內(nèi)源性(線粒體)細(xì)胞凋亡信號通路，能夠激活caspase級聯(lián)反應(yīng)，促進(jìn)細(xì)胞凋亡[13]。在此次回顧性分析中，所有患者均完成1個(gè)療程后開展療效評估，研究發(fā)現(xiàn)患者疾病緩解率達(dá)到79.49%，與對照組相比這一數(shù)據(jù)較為理想，結(jié)合臨床實(shí)際情況，認(rèn)為達(dá)到這一緩解率較為可觀。在此次研究中，將VEN與AZA結(jié)合，二者存在一定協(xié)同作用，其中AZA能夠延緩VEN耐藥性出現(xiàn)，并激活A(yù)ML細(xì)胞中的BAX，使線粒體凋亡，二者具有良好的協(xié)同殺傷白血病細(xì)胞作用，并在體內(nèi)表現(xiàn)為聯(lián)合抗腫瘤活性[14]。VEN可在短時(shí)間內(nèi)啟動(dòng)AML細(xì)胞凋亡，使得AML細(xì)胞對去甲基化藥物敏感性明顯提高，對兩者結(jié)合提供重要理論基礎(chǔ)。在此次不良反應(yīng)研究中，大多為白細(xì)胞減少、血紅蛋白減少、血小板減少，其他發(fā)生率為感染(17.95%)、乏力(12.82%)、惡心嘔吐(15.38%)、腹痛(5.13%)、低鉀血癥(15.38%)，上述不良反應(yīng)經(jīng)過積極輸血、抗感染等對癥支持治療后，均獲得了良好控制與恢復(fù)。但結(jié)果中VEN 聯(lián)合AZA方案部分不良反應(yīng)發(fā)生率相比DAC 聯(lián)合預(yù)激方案會(huì)更低。這也同樣證實(shí)了VEN聯(lián)合AZA治療期間安全性更高，感染發(fā)生率更低，其中也出現(xiàn)了患者由于重度粒缺合并感染，暫停口服VEN后好轉(zhuǎn)的現(xiàn)象。婁典[15]同樣在研究中證實(shí)，所有患者均發(fā)生Ⅲ～Ⅳ級血液學(xué)不良反應(yīng)，主要出現(xiàn)在第1個(gè)療程，非血液學(xué)不良反應(yīng)主要為肺部感染，患者基本可以耐受，僅1例患者因合并嚴(yán)重肺部感染于早期死亡，整體治療期間安全性較高。

3.3 VEN聯(lián)合AZA對血液指標(biāo)及免疫功能影響

在此研究結(jié)果中，治療前患者血小板計(jì)數(shù)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)均出現(xiàn)降低的情況，但經(jīng)過一療程治療后患者數(shù)據(jù)血小板計(jì)數(shù)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)均出現(xiàn)明顯回升的情況[16]，因此認(rèn)為VEN聯(lián)合AZA聯(lián)合后能夠使得各項(xiàng)血液指標(biāo)趨于正?；Ｍ瑫r(shí)治療前骨髓原始細(xì)胞比例上升，治療后骨髓原始細(xì)胞比例也明顯下降，骨髓原始細(xì)胞比例可用于判斷療效，而原始細(xì)胞指未分化的骨髓細(xì)胞，能夠在骨髓與患者外周血中積累，比例＞20%時(shí)會(huì)導(dǎo)致造血功能出現(xiàn)變化。另外VEN能夠增加T細(xì)胞抗白血病功能，AZA誘導(dǎo)白血胞細(xì)胞的病毒模仿，導(dǎo)致AML細(xì)胞進(jìn)一步受到T細(xì)胞的干預(yù)[17]。CD3+T細(xì)胞主要是針對惡性細(xì)胞，及其獨(dú)立的免疫反應(yīng)，CD4+細(xì)胞亞群能夠保證外周穩(wěn)態(tài)，并對自身抗原達(dá)到良好的耐受性，控制過度反應(yīng)性出現(xiàn)的有害免疫反應(yīng)，具有關(guān)鍵意義，并能夠?qū)箍鼓[瘤特異性T細(xì)胞反應(yīng)。CD8+是消除白血病細(xì)胞的主要因子，在淋巴細(xì)胞的分化中T細(xì)胞數(shù)量有限，因此CD4+、CD8+細(xì)胞比值能夠直接說明患者免疫功能的情況[18]。自身免疫反應(yīng)淋巴細(xì)胞亞群，CD4+調(diào)節(jié)細(xì)胞在出現(xiàn)減少后，能夠再次出現(xiàn)自身免疫反應(yīng)。本文結(jié)果也證實(shí)治療后兩組患者免疫功能均出現(xiàn)好轉(zhuǎn)，研究組下降幅度更大。證實(shí)了AZA在聯(lián)合VEN后效果理想，可促進(jìn)患者免疫功能及造血肝細(xì)胞的恢復(fù)正常的生長與分化能力，可與RNA和DNA結(jié)合產(chǎn)生細(xì)胞毒性，使得快速分裂的細(xì)胞死亡，聯(lián)合用藥更能夠增強(qiáng)化療藥物的抗腫瘤作用。符麗梅[19]指出，結(jié)果中觀察組治療緩解率更高，治療后骨髓原始細(xì)胞比例、CD3+、CD4+、CD8+和CD4+/CD8+比率，相比對照組更低，該結(jié)果與本文一致。而本文對照組中地西他濱作為特異性DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制類藥物，并參與細(xì)胞甲基化過程，達(dá)到殺滅惡性細(xì)胞，促使惡性細(xì)胞轉(zhuǎn)向正常細(xì)胞。結(jié)合預(yù)激治療方案后同樣可達(dá)到一定效果，但相比VEN聯(lián)合AZA治療，不良反應(yīng)更多，且治療期間患者免疫功能及血液指標(biāo)改善情況良好。

綜上所述，維奈克拉聯(lián)合阿扎胞苷治療老年復(fù)發(fā)急性髓系白血病效果理想，血液指標(biāo)好轉(zhuǎn)，期間患者免疫功能可明顯改善，安全性更高。