納武利尤單抗聯(lián)合替莫唑胺同步放療治療老年晚期小細胞肺癌腦轉移的療效

石 玲 梅耀國 李道生

1.九江市第一人民醫(yī)院腫瘤科，江西九江 332000；2.九江市中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科，江西九江 332000

小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）侵襲性強，約10%的SCLC 患者首次確診時已合并腦轉移，2 年內發(fā)生腦轉移的SCLC 患者高達50%，預后較差，中位生存時間僅4～5 個月。SCLC 腦轉移患者的治療手段有限，全腦放療為治療SCLC 腦轉移的重要手段，可延長患者的生存期，但放療后顱內病灶仍會出現(xiàn)不同程度的進展，故單純實施腦部放療治療效果不佳。替莫唑胺（temozolomide，TMZ）是一種口服烷化劑，可透過血-腦脊液屏障進入腦脊液，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中達到有效藥物濃度，可作用于腫瘤細胞分裂的各個時期。納武利尤單抗是全人源化免疫球蛋白4（immunoglobulin G4，IgG4）單克隆抗體，通過抑制T 細胞表面的程序性死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1），激活T 細胞的腫瘤識別功能，達到消滅腫瘤細胞的目的。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡指南推薦將納武利尤單抗聯(lián)合或不聯(lián)合伊匹木單抗作為復發(fā)性SCLC 的二線治療方案，已被用于多瘤種的腦轉移治療。鑒于此，本研究將分析納武利尤單抗聯(lián)合TMZ 同步放療治療老年晚期SCLC 腦轉移的療效，并與單純TMZ 同步放療治療進行比較，為老年晚期SCLC 腦轉移患者治療方案的制訂提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年1 月至2020 年12 月于九江市第一人民醫(yī)院治療的72 例老年晚期SCLC 腦轉移患者作為研究對象。納入標準：①均經(jīng)病理檢查確診為SCLC；②年齡≥60 歲；③經(jīng)磁共振成像、CT 檢查確診有腦轉移；④腦部有可測量的轉移灶。排除標準：①預計生存期＜6 個月；②精神行為異常，依從性較差，無法積極配合臨床診治；③卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評分＜60 分；④合并其他嚴重的內科疾病；⑤無法耐受納武利尤單抗、TMZ 同步放療治療。根據(jù)隨機數(shù)字表法將納入患者分為兩組，每組各36 例。觀察組患者男20例，女16 例；年齡60～78 歲，平均（68.90±2.11）歲；病灶數(shù)量3～5 個，平均（4.05±0.22）個；腦轉移瘤最大徑1.5～4.0mm，平均（2.41±0.30）mm；病理分期：Ⅲ期12 例，Ⅳ期24 例。對照組患者男22例，女14 例；年齡60～79 歲，平均（69.02±2.08）歲；病灶數(shù)量3～5 個，平均（4.01±0.23）個；腦轉移瘤最大徑1.5～3.8mm，平均（2.39±0.31）mm；病理分期：Ⅲ期15 例，Ⅳ期21 例。兩組患者的一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（＞0.05），具有可比性。所有患者簽署知情同意書，本研究經(jīng)九江市第一人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準（批件號：JJSDYRMYY-YXLL-2021-255）。

1.2 方法

對照組患者采用TMZ（批準文號：國藥準字H20194029，生產(chǎn)單位：江蘇天士力帝益藥業(yè)有限公司，規(guī)格：20mg）同步放療，患者采用常規(guī)全腦放療，放療總劑量40Gy，2Gy/次，5 次/周，全腦放療后，根據(jù)腫瘤反應情況，對局部病灶三維適形局部加量至50～60Gy；放療同期口服TMZ 75mg/m，1次/d，5d 1 個療程，間隔1 個月后開始第2 個療程的治療，共治療6 個療程，若患者不良反應不可耐受則停藥。觀察組患者采用納武利尤單抗[注冊證號：S20180014，生產(chǎn)單位：Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG，規(guī)格：40mg/4ml（10mg/ml）]聯(lián)合TMZ 同步放療，TMZ 同步放療治療同對照組，納武利尤單抗3mg/kg +生理鹽水100ml 靜脈滴注60min，每2 周1次，用藥直至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應或患者要求終止治療。

1.3 觀察指標及評價標準

比較兩組患者的臨床療效、血清腫瘤標志物水平、總生存（overall survival，OS）時間、無進展生存（progress free survival，PFS）時間、生存質量及不良反應。①臨床療效：患者治療12 個月后，依據(jù)腫瘤最大徑變化情況評估療效，病灶完全消失且持續(xù)≥4 周為完全緩解（complete response，CR）；病灶最大直徑、最大垂直徑乘積降低≥50%且持續(xù)時間≥4 周為部分緩解（partial response，PR）；病灶最大直徑、最大垂直徑乘積降低≥25%但＜50%或增加＜25%且持續(xù)時間≥4 周為疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）；出現(xiàn)新病灶或病灶最大直徑、最大垂直徑乘積增加≥25%為疾病進展（progressive disease，PD）；疾病控制率（disease control rate，DCR）=（SD 例數(shù)+PR 例數(shù)+CR 例數(shù)）/總例數(shù)×100%。②血清腫瘤標志物：分別于治療前、治療12 個月后采集兩組患者的空腹靜脈血3ml，以3000轉/min 離心15min，離心半徑10cm，取上層血清備用，采用酶聯(lián)免疫吸附測定檢測胃泌素釋放肽前體（progastrin releasing peptide，ProGRP）水平；采用電化學發(fā)光法測定神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）水平。③生存質量：治療12 個月后依據(jù)KPS 評分變化評估生存質量，與治療前相比，KPS 評分升高≥10 分為升高；KPS 評分升高或降低＜10 分為穩(wěn)定；KPS 評分降低≥10分為下降。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 兩組患者的臨床療效比較

治療后，觀察組患者的DCR 顯著高于對照組（＜0.05），見表1。

表1 兩組的臨床療效對比

2.2 兩組患者的ProGRP 及NSE 水平比較

治療前兩組患者的ProGRP 及NSE 水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（＞0.05）；治療后觀察組患者的ProGRP 及NSE 水平均顯著低于對照組（＜0.05），見表2。

表2 兩組患者的ProGRP 及NSE 水平比較（）

2.3 兩組患者的OS、PFS 時間比較

治療后，觀察組患者的OS、PFS 時間均顯著長于對照組（＜0.05），見表3。

表3 兩組患者的OS、PFS 時間比較（，月）

2.4 兩組患者的生存質量比較

治療后，觀察組患者的生存質量顯著優(yōu)于對照組（＜0.05），見表4。

表4 兩組患者的生存質量比較[n（%）]

2.5 兩組患者的不良反應比較

治療后，兩組患者的肝功能損害、消化道反應、血小板減少、白細胞減少、骨髓抑制發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（＞0.05），見表5。

表5 兩組患者的不良反應比較[n（%）]

3 討論

肺癌患者容易發(fā)生腦轉移，其中SCLC 患者的腦轉移發(fā)生率最高，SCLC 腦轉移患者預后不良，生存期較短。目前，SCLC 腦轉移患者的治療方法包括手術治療、化療及放療等，其中手術治療適用于能夠耐受手術且腫瘤與周圍組織邊界清晰的單發(fā)病灶，針對全身轉移且機體狀況不佳的患者，手術治療效果欠佳?；熓荢CLC 的重要治療模式，但由于血-腦脊液屏障的存在，多數(shù)化療藥物難以進入腦部作用于病灶。全腦放療是治療SCLC 腦轉移的標準療法，但單純全腦放療治療有效率不高，多數(shù)患者放療后仍出現(xiàn)腫瘤復發(fā)進展。

TMZ 是一種小分子脂溶性的烷化劑，屬于咪唑并四嗪類衍生物，TMZ 的血-腦脊液屏障透過性好，中樞神經(jīng)系統(tǒng)血藥濃度較高，具有抗中樞神經(jīng)系統(tǒng)及全身惡性腫瘤的作用。TMZ 口服給藥方便、不良反應小，TMZ 在SCLC 腦轉移治療中的安全性已獲臨床證實。免疫治療是近年來腫瘤治療新的突破點，納武利尤單抗可與PD-1 受體結合，阻斷其與程序性死亡蛋白配體-1（programmed death ligand-1，PD-L1）和程序性死亡蛋白配體-2（programmed death ligand-2，PD-L2）間的相互作用，阻斷PD-1 通路介導的免疫抑制反應，抑制腫瘤生長，已被用于多種腫瘤的治療。ProGRP 和NSE 是廣泛用于臨床的SCLC 相關血清腫瘤標志物，其水平變化先于形態(tài)學改變，可為SCLC 的診斷提供指導，反映疾病的進展及治療效果。沈丹等研究指出，在培美曲塞的基礎上，輔以納武利尤單抗治療老年Ⅲb～Ⅳ期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的效果及安全性均較高，可降低血清轉化生長因子-β1、血管內皮生長因子水平，延長患者的生存期。本研究結果顯示，觀察組患者治療后的DCR 顯著高于對照組，ProGRP 及NSE 水平均顯著低于對照組，OS、PFS 時間均顯著長于對照組，生存質量優(yōu)于對照組；兩組患者的肝功能損害、消化道反應、血小板減少、白細胞減少、骨髓抑制發(fā)生率比較均無統(tǒng)計學意義。提示納武利尤單抗聯(lián)合TMZ 同步放療治療老年晚期SCLC 腦轉移療效確切，有利于控制顱內轉移瘤，縮小顱內病灶，降低ProGRP 及NSE 水平，延長患者的OS、PFS 時間，提高患者的生活質量，且不良反應并未增加，臨床應用安全可靠，可作為老年晚期SCLC 腦轉移患者的一種安全、有效的治療方案。但納武利尤單抗在國內僅批準用于肺癌的晚期治療，其作為新型抗腫瘤藥物，臨床應用效果和安全性還有待進一步評價。同時本研究僅納入72 例老年晚期SCLC 腦轉移患者，樣本量小，可能會對研究結果的準確性造成一定影響，還有待臨床深入分析研究，以進一步證實納武利尤單抗聯(lián)合TMZ 同步腦部放療治療老年晚期SCLC 腦轉移的療效及安全性。

綜上所述，納武利尤單抗聯(lián)合TMZ 同步腦部放療治療老年晚期SCLC 腦轉移患者可縮小顱內病灶，降低血清腫瘤標志物水平，延長患者的生存期，提高患者的生活質量，且安全性較高。