急性腦梗死患者血清UCHL1、FIB 與認(rèn)知功能及預(yù)后的關(guān)系分析

姜 煒 方 飛 袁 園

1.湖州市第三人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，浙江湖州 313000；2.湖州市第三人民醫(yī)院心腦血管內(nèi)科，浙江湖州 313000；3.杭州師范大學(xué)附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科，浙江杭州 310015

腦梗死發(fā)病機(jī)制尚未完全闡述清楚，但有學(xué)者認(rèn)為該病是因外界及本身多種因素所致腦部供血障礙，引起腦組織缺血缺氧，誘發(fā)神經(jīng)功能缺損性血管病變，其中急性腦梗死是最嚴(yán)重的類型，因具有高致死率、高致殘率、進(jìn)展快、發(fā)病急驟等特點(diǎn)，還需盡早明確診斷，以便為病情變化評(píng)估、治療方案擬定提供關(guān)鍵依據(jù)。近年來，有研究發(fā)現(xiàn)生長因子、蛋白、炎性細(xì)胞均在急性腦梗死患者中有異常表達(dá)，其中纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）是一種糖蛋白，參與生理凝血關(guān)鍵環(huán)節(jié)，在凝血酶作用下可降解為纖維蛋白。有研究顯示，高水平FIB 可增加癡呆、阿爾茨海默病的發(fā)生，故推測其與腦血管病變有關(guān)；血清泛素羧基端酯酶L1（ubiquitin carboxy–terminal hydrolase L1，UCHL1）廣泛分布于神經(jīng)系統(tǒng)，是一種重要的去泛素化酶，常參與腦損傷后神經(jīng)再生修復(fù)。有研究報(bào)道，UCHL1 能夠調(diào)控胚腦組織神經(jīng)產(chǎn)生過程，與認(rèn)知功能、神經(jīng)缺損密切相關(guān)。目前雖已有研究顯示UCHL1、FIB 與神經(jīng)功能有關(guān)，但關(guān)于其與急性腦梗死關(guān)系研究報(bào)道較少，尤其是關(guān)于與疾病認(rèn)知功能、預(yù)后的關(guān)系更少。因此，本文著重分析UCHL1、FIB 在急性腦梗死患者中的表達(dá)情況，并深入探討兩種指標(biāo)與急性腦梗死患者的認(rèn)知功能、預(yù)后的關(guān)系，從而加深對(duì)急性腦梗死的了解，為日后疾病評(píng)估、治療方案擬定提供科學(xué)依據(jù)。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性選擇2018 年1 月至2021 年1 月期間150例急性腦梗死患者（觀察組）、147 例健康體檢者（對(duì)照組）作為研究對(duì)象。觀察組男89 例，女61 例；平均年齡（62.35±5.12）歲；平均體重（64.74±10.24）kg；收縮壓（systolic blood pressure，SBP）（138.95±14.75）mmHg（1mmHg=0.133kPa）；空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）（6.13±2.13）mmol/L。對(duì)照組男85例，女62 例；平均年齡（62.44±5.83）歲；平均體重（64.56±10.31）kg；SBP（138.78±14.31）mmHg；FPG（6.22±2.45）mmol/L。兩組的一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05），具有可比性。觀察組根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）評(píng)分分為輕度組（=49）、中度組（=55）、重度組（=46）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①觀察組符合2017 年新版《中國腦梗死診治指南》中腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)頭顱MRI 檢查確診為腦梗死急性期；②對(duì)照組具備一定的溝通、交流能力；③受檢者臨床資料齊全。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有影響認(rèn)知功能障礙相關(guān)疾病，如一氧化碳中毒史、阿爾茨海默病、帕金森病；②神經(jīng)功能缺損或意識(shí)障礙無法配合量表評(píng)定；③藥物濫用或酒精依賴者；④精神異常者；⑤合并重要臟器功能異常者；⑥惡性腫瘤者。

1.2 分組依據(jù)和判定標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 NIHSS 評(píng)分由意識(shí)水平、視野、凝視、上下肢運(yùn)動(dòng)、面癱、感覺、肢體共濟(jì)運(yùn)動(dòng)、構(gòu)音障礙、語言等指標(biāo)組成，最高分42 分。根據(jù)NIHSS 評(píng)分分為三組：輕度組NIHSS 評(píng)分＜7 分，中度組NIHSS評(píng)分7～15 分，重度組NIHSS 評(píng)分＞15 分。

1.2.2 蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）評(píng)分由七個(gè)維度組成，即定向力、延遲回憶、抽象思維、語言、執(zhí)行能力、命名、注意與計(jì)算力，最高分30分，分?jǐn)?shù)越高，提示認(rèn)知功能越佳，分?jǐn)?shù)≥26 分即為認(rèn)知正常，對(duì)于受教育年限未超過12 年者，可加1 分矯正偏差。

1.2.3 預(yù)后不良 患者均隨訪6 個(gè)月，腦梗死后6個(gè)月內(nèi)因疾病相關(guān)因素發(fā)生死亡。

1.3 檢測方法

抽取受檢者肘靜脈血3mL，使用濟(jì)南鑫貝西公司提供的BYC310 型高速離心機(jī)分離血清樣本，3000轉(zhuǎn)/min 離心10min，檢測UCHL1 時(shí)采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法，檢測血漿FIB 時(shí)采用凝血酶凝固法（Clauss 法），試劑盒分別由上海瑞番生物科技有限公司和德國西門子醫(yī)學(xué)診斷產(chǎn)品有限公司提供。原裝質(zhì)控品，并做試劑性能比對(duì)驗(yàn)證。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組血清指標(biāo)和MoCA 評(píng)分比較

觀察組UCHL1、FIB 水平高于對(duì)照組，MoCA評(píng)分低于對(duì)照組（＜0.05），見表1。

表1 兩組血清指標(biāo)和MoCA 評(píng)分比較（）

2.2 觀察組患者血清指標(biāo)和認(rèn)知功能評(píng)分比較

重度組UCHL1、FIB 水平高于輕度組、中度組，MoCA 評(píng)分低于輕度組、中度組（＜0.05），見表2。

表2 觀察組患者血清指標(biāo)和認(rèn)知功能評(píng)分比較（）

2.3 MoCA 評(píng)分與各項(xiàng)指標(biāo)的相關(guān)性

經(jīng)Pearson 法分析，MoCA 評(píng)分與UCHL1、FIB呈負(fù)相關(guān)，見表3。

表3 MoCA 評(píng)分與各項(xiàng)指標(biāo)的相關(guān)性

2.4 分層回歸分析

以MoCA 評(píng)分作為因變量，UCHL1 作為自變量，通過檢驗(yàn)（=22.541，＜0.05），回歸系數(shù)值為–3.788，=–4.748，＜0.01，UCHL1 可對(duì)MoCA 評(píng)分產(chǎn)生顯著的負(fù)向影響。針對(duì)分層2：在模型1 的基礎(chǔ)上加入FIB 后，值變化呈現(xiàn)出顯著性，回歸系數(shù)值–0.698，=–5.300，＜0.01，表示FIB 會(huì)對(duì)MoCA評(píng)分產(chǎn)生顯著的負(fù)向影響關(guān)系，見表4。

表4 MoCA 評(píng)分與各項(xiàng)指標(biāo)分層回歸分析

2.5 單因素分析

經(jīng)隨訪后，150 例急性腦梗死患者預(yù)后不良共20 例（13.33%），預(yù)后良好130 例（86.67%）。單因素結(jié)果顯示，患者的性別、年齡、BMI、合并癥、血脂、FPG 對(duì)預(yù)后均無影響（＞0.05），而發(fā)病至入院時(shí)間、UCHL1、FIB 水平對(duì)預(yù)后有影響（＜0.05），見表5。

表5 不同預(yù)后急性腦梗死患者單因素分析

2.6 血清UCHL1、FIB 水平與預(yù)后的關(guān)系

以中位數(shù)為分界點(diǎn)，結(jié)果顯示UCHL1≤0.60μg/L者78 例、＞0.60μg/L 者72 例；FIB≤5.35g/L 者75例、＞5.35g/L 者75 例。Kaplan–Meier 生存分析顯示，150例急性腦梗死患者的總生存時(shí)間為（167.94±2.56）d，且UCHL1≤0.60μg/L、FIB≤5.35g/L 者生存時(shí)間顯著高于預(yù)后不良者（＜0.05），見表6、圖1、圖2。

圖1 UCHL1 水平與預(yù)后的生存曲線

圖2 FIB 水平與預(yù)后的生存曲線

表6 血清UCHL1、FIB 水平與預(yù)后的關(guān)系

2.7 Cox 回歸分析

Cox 分析結(jié)果顯示，UCHL1 β=0.917，=2.503，＜0.05；FIB β=1.400，=4.056，＜0.05，提示UCHL1、FIB 升高是影響急性腦梗死患者預(yù)后的獨(dú)立因素，見表7。

表7 預(yù)后Cox 回歸分析

3 討論

經(jīng)流行病學(xué)調(diào)查，亞洲國家相比于西方國家，腦梗死發(fā)病率更高，且我國是腦梗死高發(fā)地區(qū)，目前患病人數(shù)超過1000 萬，每年因急性腦梗死死亡者高達(dá)100 多萬，且近年來隨著人們生活方式和環(huán)境改變，發(fā)病率不斷增多，具有預(yù)后差、病死率高的特點(diǎn)，風(fēng)險(xiǎn)性大、發(fā)病急驟，還需盡早確診、治療、控制。在對(duì)腦梗死深入探討期間，學(xué)者發(fā)現(xiàn)急性腦梗死突發(fā)與供血、供氧量不足有關(guān)，初期可因腦部血液突然中斷導(dǎo)致局部缺血缺氧，出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)、感覺障礙、嘔吐、頭痛、頭暈等，后期可累及神經(jīng)功能，出現(xiàn)認(rèn)知障礙。認(rèn)知功能障礙是急性腦梗死進(jìn)展期間的關(guān)鍵指標(biāo)，還需重點(diǎn)評(píng)估，以便對(duì)預(yù)后判定提供依據(jù)。當(dāng)下常使用中文版MoCA量表評(píng)估患者的認(rèn)知狀態(tài)，通過檢測受試者的注意力、語言功能、執(zhí)行能力、定向力、抽象思維等項(xiàng)目，能夠了解患者當(dāng)前認(rèn)知狀態(tài)，但量表評(píng)估較客觀，故需配合主觀性指標(biāo)共同判定。近年來，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)血清相關(guān)性細(xì)胞因子在評(píng)估患者神經(jīng)功能損傷中具有一定效能，但相關(guān)研究報(bào)道較少，說法不一，故本文就UCHL1、FIB 指標(biāo)展開深入研究。

FIB 是一種具有凝血功能的糖蛋白，主要由肝臟合成，參與生理凝血過程，也是其中關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一，在凝血酶作用下可降解為纖維蛋白。纖維蛋白能增加血液黏滯性，促進(jìn)血小板聚集，引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷，促進(jìn)血栓形成。有研究表明，體內(nèi)過高FIB 可增加腦血管病變發(fā)生率。本研究結(jié)果顯示，觀察組FIB 水平高于對(duì)照組，且重度組FIB 水平更高，說明FIB 水平可因腦梗死病變而變化，神經(jīng)功能受損越嚴(yán)重，F(xiàn)IB 水平越高，與李佩湖等研究報(bào)道一致。分析原因：FIB 水平升高可加速腦血管血小板聚集，形成血栓塞，加重腦白質(zhì)疏松病變，導(dǎo)致腦內(nèi)低灌注，損傷神經(jīng)功能。又因腦白質(zhì)與機(jī)體智能活動(dòng)密切相關(guān)，當(dāng)腦白質(zhì)功能減弱時(shí)，神經(jīng)功能受損越明顯，認(rèn)知功能下降越明顯。因此，本文通過建立分層模型和Pearson 法分析，顯示MoCA 評(píng)分與FIB 水平有一定相關(guān)性，且呈負(fù)相關(guān)，由此證實(shí)FIB水平與認(rèn)知功能存在一定相關(guān)性。目前關(guān)于FIB 導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的具體機(jī)制尚未明確，王述菊等通過大鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)FIB 水平升高時(shí)，可影響血管內(nèi)皮細(xì)胞功能和血小板聚集，促進(jìn)血液凝血功能改變，增加腦白質(zhì)疏松，造成認(rèn)知功能下降。

UCHL1 屬于一種神經(jīng)元胞質(zhì)去泛素化酶，富集于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，與腦損傷后自我修復(fù)及突觸可塑性、穩(wěn)態(tài)有關(guān)。由于該物質(zhì)在神經(jīng)元中大量存在，故被當(dāng)做神經(jīng)元組織學(xué)標(biāo)志物。有研究報(bào)道，UCHL1可調(diào)控胚腦組織神經(jīng)產(chǎn)生過程，干預(yù)神經(jīng)母細(xì)胞分化、發(fā)育，與神經(jīng)功能缺損密切相關(guān)。分析本研究結(jié)果，觀察組相比于對(duì)照組UCHL1 水平更高，且重度組UCHL1 水平高于輕度組、中度組，說明UCHL1 可在一定程度上評(píng)估急性腦梗死病情嚴(yán)重程度。結(jié)合以往研究可知，UCHL1 屬于蛋白質(zhì)的一種，也被稱為特異性神經(jīng)元蛋白產(chǎn)物，主要存在于神經(jīng)元胞體內(nèi)。正常情況下，體內(nèi)UCHL1 可被降解后排出體外，難以檢測到。但當(dāng)UCHL1 降解過程中受到影響，殘留于腦脊液內(nèi)，導(dǎo)致NF–κB 信號(hào)通路被激活，增強(qiáng)炎性反應(yīng)，導(dǎo)致神經(jīng)功能受損。同時(shí)本研究經(jīng)相關(guān)性分析，MoCA 評(píng)分與UCHL1 水平均有一定相關(guān)性，且呈負(fù)相關(guān)，說明兩者存在一定關(guān)聯(lián)，體內(nèi)UCHL1 水平越高，認(rèn)知功能受損越嚴(yán)重。為進(jìn)一步研究UCHL1、FIB 與急性腦梗死的關(guān)系，本研究建立了Cox 預(yù)后模型，結(jié)果顯示，UCHL1、FIB升高是影響急性腦梗死患者預(yù)后的獨(dú)立因素，且UCHL1≤0.60μg/L、FIB≤5.35g/L 者生存時(shí)間顯著高于預(yù)后不良者，進(jìn)一步說明UCHL1、FIB 是影響急性腦梗死的主要因素之一，水平越高，預(yù)后情況越不佳，對(duì)此需注重血清UCHL1、FIB 水平監(jiān)測，為后期病情評(píng)估、預(yù)測提供依據(jù)。

綜上所述，急性腦梗死患者存在明顯UCHL1、FIB 水平升高，且上升幅度與疾病嚴(yán)重程度、認(rèn)知功能有關(guān)，可作為影響預(yù)后的獨(dú)立因素，故有望成為早期預(yù)測急性腦梗死認(rèn)知功能受損的重要指標(biāo)。但本研究也存在不足，首先樣本量較少，其次作為回顧性分析納入人群有限，故UCHL1、FIB 與急性腦梗死的關(guān)系還有待進(jìn)一步研究。