輔助生殖技術(shù)治療后宮內(nèi)外復(fù)合妊娠的診治及妊娠結(jié)局分析

李宏睿，楊杰，馬曉玲，3，趙麗輝，3，石馨，3，賈學(xué)玲，3，楊媛，3*

(1.蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州 730000；2.甘肅省婦幼保健院，蘭州 730000；3.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，蘭州 730000)

宮內(nèi)外復(fù)合妊娠(heterotopic pregnancy，HP)是一種罕見的病理性妊娠疾病，指宮內(nèi)妊娠和異位妊娠同時(shí)并存。HP的自然發(fā)病率僅為1/30 000[1]。然而，隨著輔助生殖技術(shù)(ART)的迅速發(fā)展，其發(fā)病率上升至1.5/1 000～1/100[2]。ART治療后的HP患者大多數(shù)希望在保留宮內(nèi)妊娠囊的同時(shí)去除異位妊娠病變[3]。因此，HP的早期診斷和治療對(duì)于患者的預(yù)后尤為重要。研究發(fā)現(xiàn)，連續(xù)監(jiān)測(cè)血清人絨毛膜促性腺激素(HCG)的有效性受到限制，易造成漏診或延遲診斷，從而增加患者不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)[4]。因此，有效及時(shí)的診斷顯得尤為重要。然而近年來國內(nèi)外關(guān)于ART術(shù)后HP的診治現(xiàn)狀及妊娠結(jié)局鮮有報(bào)道。本文通過回顧性分析ART術(shù)后HP患者的臨床資料，總結(jié)該類患者的臨床特征、診療方式及時(shí)機(jī)，以期對(duì)臨床診療提供參考。

資料與方法

一、研究對(duì)象

回顧性分析2011年1月至2021年8月于蘭州大學(xué)第一醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心接受ART治療后發(fā)生HP的患者的臨床資料。所有患者術(shù)前陰道超聲均提示宮內(nèi)妊娠及附件區(qū)包塊，術(shù)后均經(jīng)病理證實(shí)。

本研究共納入35例患者。

二、結(jié)局隨訪

所有患者均于移植后14 d檢測(cè)血HCG以確診是否為HCG陽性(血HCG>10 U/L)。HCG陽性患者于移植后不遲于28 d行首次陰道超聲(TVS)檢查，記錄胎兒胚芽及心管搏動(dòng)以確定臨床妊娠情況。明確臨床妊娠后1～2周常規(guī)進(jìn)行重復(fù)陰道超聲檢查并記錄，以排除異位妊娠，告知患者出現(xiàn)腹痛、陰道出血、腹瀉、肛門墜脹感等癥狀時(shí)隨時(shí)來院就診。

三、資料收集

收集納入35例患者的臨床資料，包括年齡、不孕年限、不孕類型、既往輸卵管病史、不良孕產(chǎn)史、助孕方式、移植胚胎類型及數(shù)目、超聲下異位妊娠部位、治療方式及妊娠結(jié)局等。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、一般資料

本研究ART治療后發(fā)生臨床妊娠的周期中凍融胚胎移植周期共13 196例，發(fā)生HP 18例(1.4‰)，鮮胚移植周期共10 399例，發(fā)生HP 17例(1.6‰)。

35例HP患者年齡23～48歲，平均(32.86±4.50)歲；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)18.07～27.43 kg/m2，平均(22.47±2.33)kg/m2。孕次0～5次，1(0，2)次；不孕年限0.5～12年，平均(3.99±3.08)年；不孕類型：原發(fā)不孕14例(40.00%)，繼發(fā)不孕21例(60.00%)。

輸卵管功能障礙(包括輸卵管梗阻、積水、傘端粘連及通而不暢)32例(91.42%)，其中既往行盆腔粘連松解術(shù)+輸卵管插管通液術(shù)3例、卵巢囊腫剝除術(shù)1例、輸卵管巧克力囊腫剝除術(shù)1例、輸卵管結(jié)扎術(shù)1例、異位妊娠行開窗取胚術(shù)2例、異位妊娠行輸卵管切除術(shù)5例、右側(cè)異位妊娠行輸卵管切除術(shù)+左側(cè)異位妊娠行開窗取胚術(shù)1例，18例無盆腔手術(shù)史；梗阻性無精子癥導(dǎo)致不孕3例(8.58%)。

不良孕產(chǎn)史(胚胎停育、流產(chǎn)、引產(chǎn)、異位妊娠)20例(57.14%)；異位妊娠史8例(22.86%)，其中1次異位妊娠7例(20.00%)，2次異位妊娠1例(2.86%)。受孕方式：新鮮周期中IVF助孕12例(34.29%)，ICSI助孕5例(14.29%)；凍融周期中IVF助孕13例(37.14%)，ICSI助孕5例(14.29%)；移植卵裂胚2枚者20例(57.14%)，移植卵裂胚3枚者9例(25.71%)，移植囊胚2枚者3例(8.58%)，移植囊胚3枚者3例(8.58%)。移植日患者內(nèi)膜厚度5.5～13.0 mm，平均(10.09±1.96)mm；移植管距宮底深度11.0～21.0 mm，平均(14.91±1.63)mm(表1)。

表1 患者一般資料

二、患者臨床特征

35例HP患者中7例(20.00%)無明顯癥狀，9例(25.71%)表現(xiàn)陰道流血，10例(28.57%)出現(xiàn)下腹痛或腹脹，8例(22.86%)出現(xiàn)陰道流血伴下腹痛或腹脹，1例(2.86%)出血伴休克。移植后14 d尿HCG陽性，血HCG平均水平(881.62±725.08)U/L。

35例患者均經(jīng)陰道超聲(TVS)檢查提示宮內(nèi)妊娠合并一側(cè)附件區(qū)或?qū)m角混合性回聲，異位妊娠可能性大。23例(65.71%)患者于首次接受經(jīng)陰道超聲檢查時(shí)被懷疑HP，診斷HP時(shí)間為胚胎移植術(shù)后19～32 d，平均(29.73±7.84)d，宮內(nèi)活產(chǎn)13例(56.52%)；23例患者中有臨床癥狀者17例(73.91%)，其中7例(30.43%)患者最早因出現(xiàn)臨床癥狀而就診，診斷HP時(shí)間為胚胎移植術(shù)后19～26 d，平均(22.57±2.38)d；6例(26.01%)患者于約定首次經(jīng)陰道超聲檢查時(shí)間就診，診斷HP時(shí)間為胚胎移植術(shù)后22～32 d，平均(28.17±3.48)d。另外12例(34.29%)患者為非首次經(jīng)陰道超聲檢查確診，診斷HP時(shí)間為胚胎移植術(shù)后21～53 d，平均(31.15±8.69)d，宮內(nèi)活產(chǎn)6例(50.00%)；12例患者中有臨床癥狀者11例(91.67%)。

35例患者異位妊娠孕囊超聲位置中，30例(85.71%)位于附件區(qū)，5例(14.29%)位于宮角；35例異位妊娠孕囊超聲征象中，13例(37.14%)表現(xiàn)為附件區(qū)或?qū)m角包塊，13例(37.14%)表現(xiàn)為孕囊或胚芽，9例(25.71%)可見胎心及心管搏動(dòng)(表2)。

表2 患者臨床特征

三、術(shù)中所見和宮內(nèi)妊娠結(jié)局

35例患者復(fù)合妊娠類型均為宮內(nèi)外復(fù)合，其中復(fù)合壺腹部妊娠19例(54.29%)、間質(zhì)部妊娠8例(22.86%)、峽部妊娠1例(2.86%)、宮角妊娠5例(14.29%)、卵巢妊娠2例(5.71%)。

35例HP患者經(jīng)腹腔鏡切除患側(cè)輸卵管或卵巢28例，術(shù)后17例(60.71%)宮內(nèi)妊娠存活，隨訪妊娠結(jié)局為早產(chǎn)4例，足月活產(chǎn)12例，繼續(xù)妊娠1例；11例終止妊娠(均流產(chǎn))。

5例宮角妊娠患者，經(jīng)腹腔鏡切除患側(cè)部分宮角4例，術(shù)后1例宮內(nèi)妊娠存活，隨訪妊娠結(jié)局為足月活產(chǎn)，3例終止妊娠(均流產(chǎn))；1例宮角妊娠因患者要求終止妊娠行人工流產(chǎn)鉗刮術(shù)。

保守治療2例(5.71%)，其中宮內(nèi)雙胎妊娠早產(chǎn)1例，流產(chǎn)1例。

本中心35例HP治療后宮內(nèi)妊娠總存活率為54.29%(19/35)，隨訪足月及早產(chǎn)嬰兒均體健，未發(fā)現(xiàn)胎兒畸形(表3)。

表3 患者術(shù)中所見及妊娠結(jié)局(n=35)

討 論

截至目前，異位妊娠病灶破裂仍然是孕早期女性死亡的重要原因；盡管ART技術(shù)在改進(jìn)，診療水平在不斷提高，但在異位妊娠病灶破裂前有效地治療異位妊娠并同時(shí)維持宮內(nèi)妊娠對(duì)于臨床醫(yī)生來說仍然是一個(gè)艱巨的挑戰(zhàn)[5]。HP發(fā)生部位多樣，最常見于輸卵管，其次為宮角、宮頸、卵巢、腹腔和剖宮產(chǎn)瘢痕部位等[6]。研究發(fā)現(xiàn)，約50%的HP患者可能因?yàn)锳RT助孕后大劑量黃體支持藥物的使用使子宮或輸卵管的收縮受到抑制，表現(xiàn)為臨床無癥狀或僅表現(xiàn)為少量的陰道出血和輕微腹痛而考慮為宮內(nèi)妊娠導(dǎo)致的先兆流產(chǎn)[7]。這使得相當(dāng)比例的患者被漏診。除此之外，HP很容易與其他疾病混淆，如宮內(nèi)早孕合并黃體破裂出血和體外受精后卵巢過度刺激綜合征[8]。因此，總結(jié)分析HP的臨床特征、治療方式及妊娠結(jié)局顯得尤為重要。

本研究共納入23 595例ART治療后發(fā)生臨床妊娠的周期，HP發(fā)病率為1.5/1 000，與文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果相近。劉瑾等[9]研究發(fā)現(xiàn)，ART術(shù)后宮內(nèi)妊娠合并輸卵管妊娠患者的平均年齡為(32.5±7.9)歲，BMI為(22.6±3.15)kg/m2；盧玉婷等[10]有相似報(bào)道。本研究結(jié)果顯示，ART術(shù)后HP患者的平均年齡為(32.86±4.50)歲，BMI為(22.47±2.33)kg/m2。有研究表明，既往盆腔手術(shù)和輸卵管手術(shù)后輸卵管的損傷、流產(chǎn)史、異位妊娠史、盆腔及輸卵管慢性炎癥、控制性促排卵及ART等都是HP的高危因素[3]。盆腔炎癥因素中的輸卵管病變是導(dǎo)致HP的最主要原因，約是45%異位妊娠的潛在危險(xiǎn)因素；有盆腔炎性疾病的婦女發(fā)生異位妊娠的風(fēng)險(xiǎn)是從未患過盆腔炎性疾病婦女的7～10倍[11]。本研究發(fā)現(xiàn)，既往輸卵管病史32例(91.42%)，由此可見輸卵管損傷是HP發(fā)生的高危因素，提示在臨床診療中應(yīng)注意輸卵管的防護(hù)。2016年《異位妊娠的診斷和管理指南》提出，既往異位妊娠病史再次妊娠時(shí)異位妊娠發(fā)生率極高，也是復(fù)合妊娠發(fā)病率高的重要原因[12]。有文獻(xiàn)報(bào)道，既往1次輸卵管妊娠病灶清除術(shù)后再次發(fā)生異位妊娠概率約為15%～20%，而既往有2次異位妊娠病史的患者再次發(fā)生異位妊娠概率高達(dá)32%[13]。國外有研究表明，人工流產(chǎn)史增加異位妊娠的風(fēng)險(xiǎn)，且與次數(shù)呈正相關(guān)[14]。本研究發(fā)現(xiàn)，HP患者不良孕產(chǎn)史20例(57.14%)，異位妊娠史8例(22.86%)，其比例相對(duì)較高，這無疑增加了HP的發(fā)生，因此應(yīng)積極采取有效措施減少或避免不良孕產(chǎn)及異位妊娠的發(fā)生。金銳等[15]研究發(fā)現(xiàn)，與胚胎移植(ET)≤2個(gè)胚胎相比，移植3～4個(gè)胚胎會(huì)增加異位妊娠風(fēng)險(xiǎn)；因此建議選擇性單胚胎(囊胚)移植。本研究發(fā)現(xiàn)，移植2枚胚胎的HP患者為23例(65.71%)。此外，金銳等[15]的研究也認(rèn)為在移植中使用 EmbryoGlue胚胎膠可以促進(jìn)胚胎種植，降低異位妊娠率。2011年1月至2021年8月于本中心接受ART治療后發(fā)生臨床妊娠的周期中凍融胚胎移植周期共13 196例，發(fā)生HP 18例(1.4/1 000)，鮮胚移植周期共10 399例，發(fā)生HP 17例(1.6/1 000)。與既往研究一致，凍融胚胎移植(FET)發(fā)生HP的概率更低。可能的原因是FET周期中胚胎移植過程與自然生理狀態(tài)更相似，子宮內(nèi)膜處于自然或自然模擬的狀態(tài)，內(nèi)膜容受性和同步性更佳，更適宜凍融胚胎的植入[16-17]。因此，在ART移植方式的選擇上，仍有待于進(jìn)一步的研究探討。

TVS作為診斷HP的主要手段，具有較高的敏感性(87%～99%)和特異性(94%～99.9%)[5]。與經(jīng)腹超聲相比，TVS在早期斷診中更具優(yōu)勢(shì)，可以在妊娠5～8周間檢測(cè)出近70%的病例；相比于經(jīng)腹超聲，TVS可清晰顯示宮內(nèi)妊娠情況以及異位妊娠包塊情況、包塊與卵巢的關(guān)系[18-19]。本研究中僅有23例患者(65.71%)通過首次常規(guī)陰道超聲檢查確診為HP，其余病例均為重復(fù)陰道超聲檢查才監(jiān)測(cè)到HP。因此，重復(fù)陰道超聲檢查對(duì)于識(shí)別有癥狀的異位妊娠患者和提高整體診斷敏感性是必要的。本研究早期診斷的病例數(shù)相對(duì)較低，首診漏診率達(dá)34.29%(12/35)，可能是由于早期合并宮內(nèi)妊娠，且異位妊娠的妊娠囊可因血供不足，營養(yǎng)支持較差，發(fā)育落后于宮內(nèi)妊娠囊，從而增加了早期診斷的難度[20]。此外，TVS的主要局限性體現(xiàn)在過于依賴操作者的技術(shù)水平，通過超聲醫(yī)生的主觀印象來判斷和診斷異位妊娠而增加了漏診率。本研究中因出現(xiàn)臨床癥狀而早于約定首次TVS檢查時(shí)間就診的患者，其宮內(nèi)活產(chǎn)率為57.14%(4/7)，與首次接受TVS檢查而懷疑HP的患者宮內(nèi)活產(chǎn)率56.52%(13/23)接近；而經(jīng)非首次TVS檢查確診的患者，其宮內(nèi)活產(chǎn)率為50.00%(6/12)，推測(cè)接受首次TVS檢查發(fā)現(xiàn)疑似HP的患者宮內(nèi)活產(chǎn)率較高；因本研究樣本數(shù)量較少，需大量的樣本數(shù)據(jù)來證實(shí)。因此，結(jié)合陰道超聲、經(jīng)腹超聲、提高超聲醫(yī)生對(duì)結(jié)果的研判將對(duì)HP的診斷更加全面，在首次TVS檢查時(shí)警惕發(fā)生HP的可能性將提高患者的宮內(nèi)活產(chǎn)率。

HP治療方式主要包括期待療法、藥物治療、選擇性減胎術(shù)及手術(shù)治療。其中手術(shù)治療又分為腹腔鏡手術(shù)及開腹手術(shù)，手術(shù)是HP患者保持宮內(nèi)妊娠繼續(xù)發(fā)育的首選治療手段，且均可獲得良好的妊娠結(jié)局[21]。但由于腹腔鏡手術(shù)氣腹下視野開闊、手術(shù)時(shí)間短、術(shù)中出血少、術(shù)后疼痛輕、下床活動(dòng)早、康復(fù)快且對(duì)子宮刺激小等優(yōu)點(diǎn)，所以腹腔鏡手術(shù)已成為診斷和治療HP的首選方法[22]。本研究中35例HP患者均及時(shí)接受治療，總活產(chǎn)率為54.29%。32例HP患者及時(shí)接受腹腔鏡下患側(cè)病灶切除術(shù)，并于術(shù)后加強(qiáng)保胎治療，活產(chǎn)率為56.25%(18/32)；其中28例輸卵管或卵巢妊娠患者經(jīng)腹腔鏡手術(shù)治療，術(shù)后宮內(nèi)活產(chǎn)率為60.71%(17/28)；4例宮角妊娠患者接受腹腔鏡治療，術(shù)后宮內(nèi)活產(chǎn)率為25.00%(1/4)，遠(yuǎn)低于文獻(xiàn)報(bào)道的57.6%[23]，導(dǎo)致本中心總活產(chǎn)率較低于國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道中的活產(chǎn)率(60%～70%)[24]，考慮與宮角妊娠發(fā)生率較低，臨床醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)不足有關(guān)。

綜上所述，既往因輸卵管因素行ART助孕、移植胚胎數(shù)≥2枚的患者，結(jié)合其移植方式(鮮胚/凍胚)、臨床癥狀，在首次TVS檢查時(shí)警惕發(fā)生HP的可能性，必要時(shí)可重復(fù)陰道超聲檢查，全面、準(zhǔn)確的診斷和對(duì)HP的患者進(jìn)行及時(shí)有效的治療，可以理想的切除異位病灶，提高宮內(nèi)活產(chǎn)率，改善患者的妊娠結(jié)局。