Okur-Chung神經(jīng)發(fā)育綜合征1例并文獻復習

洪銳梁，張占會，林舜娜，李冰肖

(1.暨南大學附屬第一醫(yī)院 兒科，廣東 廣州 510630；2.暨南大學 臨床醫(yī)學研究院，廣東 廣州 510630；3.天河區(qū)婦幼保健院 兒科，廣東 廣州 510630)

Okur-Chung神經(jīng)發(fā)育綜合征(Okur-Chung neurodevelopmental syndrome，OCNDS)是一種以發(fā)育遲緩、智力障礙、言語及行為問題、面部畸形以及肌張力減退為特征的常染色體顯性遺傳病(OMIM#617062)，該病最早由Okur等[1]在2016年發(fā)現(xiàn)并報道。OCNDS與CSNK2A1基因的錯義或缺失/截斷突變有關，該基因正常編碼蛋白激酶CK2的α亞基廣泛分布于體細胞中[2]。在胚胎發(fā)育時期，CSNK2A1基因敲除的小鼠胚胎會出現(xiàn)神經(jīng)管發(fā)育缺陷、心血管畸形、胎兒水腫甚至死亡[3]。OCNDS是導致兒童生長發(fā)育遲緩及精神發(fā)育遲緩的重要病因之一[4]。全球范圍內(nèi)已報道的案例中，未觀察到明顯種族、地區(qū)、性別發(fā)病的傾向性。目前國內(nèi)均為散在個案報道。本文分析了1例診斷為OCNDS患兒的臨床表現(xiàn)及基因變異情況，并進行了文獻復習?；純杭覍俸炇饡嬷橥鈺１狙芯客ㄟ^醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批(2021-008)。報告如下。

1 病例資料

1.1 臨床表現(xiàn)患兒，1歲，女，因“發(fā)現(xiàn)運動發(fā)育落后，肌張力低下6個月”就診。第1胎第1產(chǎn)，足月順產(chǎn)出生，出生史無特殊，出生體質(zhì)量3.0 kg，5月齡常規(guī)兒童保健時發(fā)現(xiàn)頭豎不穩(wěn)，俯臥抬頭小于45°，坐位過度前屈，下肢支撐差，診斷為“運動發(fā)育落后”，曾在醫(yī)院行運動康復1周，未見明顯效果，后未治療。1歲就診時，能翻身，仍不能獨坐或爬，雙手抓握功能差，不會主動抓握及傳遞玩具，無目光對視，難逗笑。否認家族中類似病史，否認家族遺傳病史。體格檢查：體質(zhì)量9 kg(第25百分位數(shù))，頭圍43.1 cm(小于第3百分位數(shù))，身長70.6 cm(小于第3百分位數(shù))，體質(zhì)量指數(shù)18.1 kg·m-2(第80百分位數(shù))，眼距寬，鼻梁塌，圓臉，前囟1.0 cm×1.0 cm，手指短闊，內(nèi)收肌角180°，四肢肌張力低下。

1.2 輔助檢查1歲Gesell發(fā)育評估：適應能力發(fā)育商17分，大動作發(fā)育商50分，精細動作發(fā)育商46分，語言發(fā)育商67分，社交能力發(fā)育商75分，總發(fā)育商得分50分。7月齡時顱腦MRI平掃示：髓鞘化延遲，雙側額顳部蛛網(wǎng)膜下腔增寬。見圖1。

圖1 患兒顱腦MRI示腦外間隙增寬

1.3 高通量全基因外顯子測序北京智因東方轉化醫(yī)學研究中心行家系3人全基因組測序及全基因組拷貝數(shù)變異檢測，并對突變基因行Sanger測序驗證其家系遺傳方式。基因測序結果發(fā)現(xiàn)患兒CSNK2A1基因存在1個c.524A>G(p.Asp175Gly)錯義突變，Sanger測序家系驗證來源發(fā)現(xiàn)該突變?yōu)樾律儺?，見圖2。根據(jù)2019年美國醫(yī)學遺傳學與基因組學學會指南標準分析該變異：(1)新生變異(PS2)；(2)位點位于突變熱點區(qū)(PM1)；(3)dbSNP數(shù)據(jù)庫、千人基因組(1 000 g 2015aug_ALL)、GnomAD數(shù)據(jù)庫均未收錄患兒變異數(shù)據(jù)(PM2)；(4)GnomAD數(shù)據(jù)庫中mis_Z score≥3.09(PP2)；(5)已有文獻報道該位點為致病性突變[1,5](PP5)。綜上，考慮該變異為致病性變異。該患兒確診為OCNDS。

圖2 家系sanger測序結果示c.524A>G為新發(fā)突變

2 討論

蛋白激酶CK2由β和α/α’亞基組成，在體細胞中普遍表達，參與細胞增殖、存活、轉錄調(diào)控和胚胎發(fā)育等過程。但在不同組織上不同亞基可能具有獨特的作用。CSNK2A1編碼的α亞基在腦組織中高度表達，提示其與大腦功能相關，體細胞突變與多種癌癥相關，而胚系變異則引起OCNDS[1]。胚系變異的CSNK2A1基因會導致CK2的α亞基活性降低及其定位紊亂，導致神經(jīng)元的成熟、分化、遷移和突觸可塑性降低[2]，這可能是在OCNDS的顱腦MRI中常見到髓鞘發(fā)育遲緩的原因。CK2蛋白與神經(jīng)系統(tǒng)LHX3蛋白相互作用，促進垂體發(fā)育和激素分泌，因此，垂體激素分泌異常的過程可能與CK2蛋白功能異常相關[6-7]。CK2的α亞基結構域包括ATP/GTP結合環(huán)、基本簇、活性位點及激活片段，突變常見于ATP/GTP結合環(huán)和激活片段中，此處功能域在物種間高度保守[1]。ATP/GTP結合環(huán)在維持CK2的α亞基的底物識別和ATP/GTP依賴的催化以及穩(wěn)定其正常構象位移方面起著核心作用，其變異表型累及更多器官，出現(xiàn)更復雜神經(jīng)精神障礙性疾病(neuropsychiatric disorders，NPDs)[6]。Asp175到Glu201為CK2的α亞基的激活片段，對結合磷酸化底物絲氨酸/蘇氨酸殘基附近的酸性殘基非常重要，激活片段上已報道的突變包括p.D175G、p.R191X、p.R191Q、p.F197I、p.K198R，其中p.K198R最常見[1,8-12]。高度保守的D175WG177和G199PE201殘基是激活片段形成的必需。p.D175G即甘氨酸取代天冬氨酸后，活化位點的電荷受到影響，磷酸化時干擾與Mg2+/Mn2+的結合[1]。既往認為CSNK2A1變異致CK2活性降低[13]，而關于CK2的α亞基突變體CK2αLys198Arg的研究顯示，主要致病機制可能不是激酶功能的喪失，而是激酶對底物的偏好出現(xiàn)改變，神經(jīng)系統(tǒng)的特異性蛋白包括一些離子通道蛋白受其差異性磷酸化而失活[14-15]。針對部分受影響蛋白的研究可能為治療帶來曙光。

OCNDS罕見合并其他基因病，僅Xu等[10]報道1例中國患兒同時合并TRPS1基因變異致毛發(fā)-鼻-指(趾)綜合征。CSNK2A1突變類型可為剪切變異、移碼變異及錯義變異，其中錯義變異最常見[5,8]。盡管激酶的不同功能域發(fā)生的突變導致差異表型，但該病突變與神經(jīng)發(fā)育遲緩嚴重程度及合并癥范圍的關系仍需進一步研究[2,6]。OCNDS中常見到相同變異位點而表型存在差異，如Ranganath等[16]總結的c.140G>A(p.Arg47Gln)的4例患兒出生時均有臍疝，但智力受損程度出現(xiàn)差別，不全合并面部畸形，2例出現(xiàn)行為問題，1例出現(xiàn)癲癇。

Okur等[1]及段浩林等[5]曾各報道1例c.524A>G(p.D175G)突變，該位點變異已證實為致病性突變[1]。患者均有顯著的發(fā)育遲緩，運動發(fā)育落后，神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育遲緩及面部畸形，全部合并小頭畸形以及鼻、眼部問題。Okur等[1]報道案例合并聽力受損及癲癇發(fā)作，本例及段浩林等[5]報道患兒均無以上發(fā)現(xiàn)。Colavito等[17]發(fā)現(xiàn)了合并視網(wǎng)膜病變的患者，突變位點為c.1061-1G>C ，位于CSKN2A1外顯子之外，尚不明確是否由CK2α變異所致視網(wǎng)膜發(fā)育不良。1/3以上的OCNDS合并睡眠問題，睡眠節(jié)律改變、日夜顛倒、夜間睡眠差等問題尚未在本例中觀察到。CK2參與細胞控制及信號轉導過程，與睡眠節(jié)律控制相關，CK2的α亞基變異實驗動物的生物鐘均超過24 h，CK2的α亞基及CK2的β亞基的表達具有時空規(guī)律，尤其β亞基同樣影響生物鐘[2,13,18]。OCNDS患者最常見面部畸形包括小頭畸形、圓臉、寬眼距、寬鼻梁、內(nèi)眥贅皮、拱形眉毛、耳褶異常[1,4,8]。長期隨訪監(jiān)測頭圍增長是有必要的，頭圍快速增加時需警惕腦積水，肌張力異常增高或出現(xiàn)癲癇時需盡快完善顱腦影像學檢查以排查顱腦疾病。Chiu等[8]報道1例男性患兒，其生長曲線正常，6.5歲時格里菲斯心理發(fā)展量表評估結果高于平均水平，但典型的面容畸形和基因報告都證實為OCNDS，8歲時已于當?shù)匾凰髁餍W就讀。發(fā)育延遲及精神發(fā)育遲緩是OCNDS的基本表現(xiàn)，年齡大于6歲時，需做智力評估同時給予適當?shù)慕逃?/p>

OCNDS臨床表現(xiàn)主要為發(fā)育遲緩、先天畸形以及NPDs，畸形可累及全身多器官。隨著年齡增長，逐漸出現(xiàn)NPDs或其中某些癥狀逐漸加重，包括癲癇發(fā)作、孤獨癥、注意力缺陷多動障礙、智力障礙、運動障礙、肌張力低下、睡眠問題等。部分OCNDS以NPDs首診，超過30%的OCNDS患者存在行為問題，臨床癥狀可疑的患兒需接受全基因外顯子測序檢查。對早期確診的OCNDS需進行長期隨訪，盡早利用多種篩查量表評估是否出現(xiàn)行為問題，并轉診至兒童神經(jīng)行為發(fā)育專家處診治。目前已報道案例均為新發(fā)突變，故下一胎出現(xiàn)同樣變異的風險很低。