類似轉(zhuǎn)移性乳腺癌的Rosai-Dorfman病1例

郭圓圓，鄭占才，王清揚(yáng)，佟 杰*

（1.中日友好醫(yī)院病理科，北京 100029；2. 中日友好醫(yī)院皮膚科，北京 100029）

患者女性，66 歲，因右腹部及右下頜皮膚腫物兩年余就診。2年前，患者右腹部及右下頜相繼出現(xiàn)硬幣大小紅斑，伴輕度壓痛，無搔癢及脫屑；后紅斑逐漸擴(kuò)大隆起呈斑塊狀，為明確診治，來我院皮膚科就診。患者5年前因乳腺癌行根治術(shù)后，口服阿那曲唑至今；因甲亢長期服用甲硫咪唑，甲功控制可。發(fā)病以來無發(fā)熱、乏力、體重減輕等。體檢：全身淺表淋巴結(jié)未及腫大，各系統(tǒng)檢查未見異常。皮膚科檢查：右腹部及右下頜暗紅色、圓形、不規(guī)則增生性斑塊隆起，右下頜部斑塊3.8cm×4.4cm，右腹部斑塊4cm×5cm，無鱗屑、破潰及出血，中等硬度，觸之有彈性，壓痛陽性（圖1，見封底）。實(shí)驗(yàn)室檢查：B 超示右頸部單發(fā)淋巴結(jié)腫大，1.6cm×0.4cm；右側(cè)腋窩單發(fā)淋巴結(jié)腫大，最大徑0.7cm。余實(shí)驗(yàn)室檢查未見異常。根據(jù)患者皮損特點(diǎn)、乳腺癌病史及淋巴結(jié)腫大情況，擬診斷轉(zhuǎn)移性乳腺癌收入院。

圖1 患者右下頜皮損。

病理檢查：右下頜皮損活檢示病變主要位于真皮，可見大量漿細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及組織細(xì)胞帶狀浸潤，部分組織細(xì)胞胞漿內(nèi)可見多個形態(tài)完整的淋巴細(xì)胞（圖2，見封底）。免疫組化：組織細(xì)胞CD68（+），CD1a（-），S100（+）（圖3 見封底）。病理診斷：（右下頜）結(jié)合病理和免疫組化結(jié)果，考慮Rosai-Dorfman ?。≧DD）。后行右腋下淋巴結(jié)穿刺活檢示淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)尚存，竇區(qū)擴(kuò)張，低倍鏡下與皮損病理相似，呈“明暗相間”的組織學(xué)特點(diǎn)，暗區(qū)主要為增生的淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞，明區(qū)富于組織細(xì)胞，部分組織細(xì)胞表達(dá)S100，并見“伸入現(xiàn)象”；局灶見CD1a陽性的組織細(xì)胞增生，伴色素沉著；病理學(xué)結(jié)果符合RDD 合并皮病性淋巴結(jié)炎。腹部皮損完全切除后病理形態(tài)及免疫組化均符合RDD，結(jié)合患者下頜部皮損及淋巴結(jié)穿刺結(jié)果，整合診斷為混合型RDD。

圖2 皮損組織病理（HE×100），病變主要位于真皮，可見大量漿細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及組織細(xì)胞帶狀浸潤，部分組織細(xì)胞胞漿內(nèi)可見多個形態(tài)完整的淋巴細(xì)胞。

圖3 免疫組化檢查（En Vision 法；3A～3C：×100，3D：×400），3A：組織細(xì)胞CD68（-）；3B：組織細(xì)胞CD1a（-）；3C及3D：組織細(xì)胞S100（+）。

治療：考慮患者下頜部皮損較大，行手術(shù)治療的難度及對美觀的影響，僅局部每月給藥1 次：復(fù)方倍他米松注射液1ml+利多卡因2ml，局部封閉，并隨診淋巴結(jié)增大情況?，F(xiàn)淋巴結(jié)未觸及腫大；腹部未見復(fù)發(fā)；下頜皮損好轉(zhuǎn)變薄。

討論 Rosai-Dorfman 病（RDD）又稱竇組織細(xì)胞增生癥伴巨大淋巴結(jié)?。╯inus histiocytosis with massive lymphadenopathy，SHML），被認(rèn)為是一種少見的良性組織細(xì)胞增生性病變，主要表現(xiàn)為雙側(cè)頸部淋巴結(jié)對稱性、無痛性腫大，部分患者伴有發(fā)熱、體重降低、血沉增快、多克隆性丙種球蛋白血癥等。根據(jù)其病變累及范圍，臨床上常將該病分為3 種亞型：①淋巴結(jié)型：病變僅位于淋巴結(jié)；②結(jié)外型：僅有淋巴結(jié)外病變而不伴淋巴結(jié)病，以皮膚、軟組織、眼眶、鼻竇、骨等處較為好發(fā)[1]；③混合型。其中僅有皮膚損害的原發(fā)性皮膚Rosai-Dorfman ?。–RDD）較為罕見，僅占RDD 患者的3%[2]，皮損好發(fā)于面部，主要表現(xiàn)為黃色或紅褐色丘疹、結(jié)節(jié)或浸潤性斑塊，可單發(fā)或多發(fā)，亦可表現(xiàn)為環(huán)狀肉芽腫樣、脂膜炎樣、膿皰樣或痤瘡樣等，部分可破潰，多無明顯自覺癥狀。與常發(fā)生于中青年白色人種男性的RDD 不同，74.5%的CRDD 患者為亞洲人，并以中老年女性最為常見，預(yù)后較好。因CRDD 獨(dú)特的人口學(xué)特征，發(fā)生部位及預(yù)后，2016年將其從RDD中單獨(dú)分出[3]。

本病的病因?qū)W和發(fā)病機(jī)制仍不清楚，分子遺傳學(xué)和分子生物學(xué)檢測未發(fā)現(xiàn)特征性腫瘤單克隆增生表現(xiàn)，推測仍屬反應(yīng)性病變。有研究認(rèn)為，RDD是一種未確定類型的免疫缺陷性疾病，可以促進(jìn)血液中單核細(xì)胞進(jìn)入淋巴結(jié)內(nèi)或結(jié)外組織[4]。正常情況下，隨著單核細(xì)胞的分化成熟，其髓相關(guān)蛋白（myeloid-related protein，MRP）8 和14 表達(dá)會逐漸丟失，而RDD 的組織細(xì)胞仍表達(dá)MRP8 及MRP14，因此認(rèn)為RDD 的組織細(xì)胞可能是具有分化成熟“缺陷”的單核細(xì)胞，這些“缺陷”可能導(dǎo)致了RDD 的組織細(xì)胞僅具有吞入而缺乏分解的功能（即鏡下的“伸入”而非“吞噬”現(xiàn)象）[5]。此外，亦有報道認(rèn)為其與病原體感染、免疫功能紊亂及IgG4相關(guān)性疾病有關(guān)[6]。

RDD的臨床表現(xiàn)不具有特征性，診斷主要依據(jù)其組織病理學(xué)改變及免疫組化特點(diǎn)：①低倍鏡下呈淺染區(qū)和深染區(qū)交替形成的彌漫性或結(jié)節(jié)性病變；②高倍鏡下淺染區(qū)組織細(xì)胞中存在“伸入現(xiàn)象”，吞噬完整的淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞，部分細(xì)胞中可見吞噬中性粒細(xì)胞和紅細(xì)胞；③組織細(xì)胞CD68和S100陽性表達(dá)，CD1a不表達(dá)。該病需與多種疾病相鑒別[7]，如朗格漢斯組織細(xì)胞增生癥（Langerhans cell histiocytosis，LCH）中組織細(xì)胞除表達(dá)CD68 和S100 外，還表達(dá)CD1a，且無“伸入現(xiàn)象”。此外，常伴有大量嗜酸性粒細(xì)胞浸潤；惡性組織細(xì)胞增生癥中也可見到組織細(xì)胞吞噬現(xiàn)象，但吞噬細(xì)胞數(shù)目少，吞噬物主要為核碎片、核塵及紅細(xì)胞，而不是完整的淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等炎癥細(xì)胞，并常見核異形及核分裂象。

對單發(fā)、較小的皮損，或累及內(nèi)臟器官及造成局部壓迫的RDD 病例，首選手術(shù)切除，有報道采用局部注射治療、光動力治療等取得了一定的療效[8，9]。對于病變泛發(fā)或行手術(shù)或局部治療后復(fù)發(fā)的患者，可采用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、生物制劑等系統(tǒng)治療方法[10]。RDD 目前尚缺乏規(guī)范化的治療方案，治療方法的選擇大多源于經(jīng)驗(yàn)或參考以往的病例報道，而缺乏大樣本多中心的臨床對照研究。RDD 通常不威脅患者生命，部分患者可自發(fā)緩解，對臨床上病變局限且無重要臟器受累或產(chǎn)生壓迫癥狀的患者可選擇隨訪觀察，避免過度治療。

本例患者的診療過程有兩個特殊之處值得關(guān)注：①患者曾有乳腺癌病史，此次出現(xiàn)浸潤性皮損及淋巴結(jié)腫大，臨床表現(xiàn)與轉(zhuǎn)移癌難以鑒別，因此病理學(xué)檢查區(qū)分轉(zhuǎn)移癌及RDD 至關(guān)重要。目前有個別報道與本例患者出現(xiàn)類似的模擬癌癥轉(zhuǎn)移的皮損及淋巴結(jié)腫大[11]，RDD 與癌癥的關(guān)系尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。②患者為老年女性，因皮損就診，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，僅根據(jù)其皮損情況及人口學(xué)特征極易診斷為CRDD，因患者乳腺癌病史行淋巴結(jié)B 超時發(fā)現(xiàn)腫大的淋巴結(jié)，后病理證實(shí)皮損及淋巴結(jié)均為RDD，這就提示我們診斷CRDD 時應(yīng)進(jìn)行全面的系統(tǒng)檢查排除混合型RDD，避免因漏診延誤患者治療。

既往報道顯示部分RDD 病例存在RAS、PIK3CA、TNFRSF6、MAP2K1、BRAF、ARAF、mTOR、KMT2D 及NOTCH1 等基因改變[12]。本例患者行全基因組外顯子測序，發(fā)現(xiàn)FGFR3 基因的c.1949A＞C p.K650T 錯義突變，F(xiàn)GFR3（III型成纖維細(xì)胞生長因子受體）隸屬FGFR 酪氨酸激酶家族，可與成纖維細(xì)胞生長因子結(jié)合，并啟動下游的MAP、JAK/STAT 和PI3K/AKT 信號通路，最終影響細(xì)胞的增殖、生長、遷移與分化。FGFR3 突變在多種腫瘤中均有報道，包括乳腺癌、卵巢癌，尿路上皮癌等[13～15]，在RDD 患者中為首次報道，有一定的深入研究價值。