PD-1抑制劑導(dǎo)致甲狀腺毒癥1例及文獻復(fù)習(xí)

張立寬 趙中華 張強 郝建斌 郝延璋 章麗芳

1濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腫瘤科，濱州 256600；2南京鼓樓醫(yī)院集團安慶石化醫(yī)院內(nèi)分泌科，安慶 246000

近年來，隨著抗腫瘤治療的發(fā)展，免疫療法迎來了里程碑式的發(fā)展，免疫檢查點是免疫系統(tǒng)的負向節(jié)器，防止過度激活免疫反應(yīng)。免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）的單克隆抗體已被開發(fā)用于封鎖這些調(diào)控因子，包括細胞毒性T淋巴細胞抗原4（cytotoxic T lymphocyte antigen-4，CTLA-4）和程序性死亡受體-1（programmed death-1，PD-1）以及其配體程序性死亡配體-1（programmed death-ligand-1，PD-L1）。這些藥物通過克服免疫耐受，增強腫瘤微環(huán)境的免疫，對多種腫瘤均表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤作用?？笴TLA-4抗體（ipilimumab）已被美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療黑色素瘤。此外，PD-1抑制劑（pembrolizumab和nivolumab）和PD-L1抗體（atezolizumab、durvalumab和avelumab）已被證明可以改善各種癌癥患者的總生存率，也已被FDA批準(zhǔn)［1］。ICIs在激活免疫系統(tǒng)的同時，也會誘發(fā)自身免疫相關(guān)性疾病，通常稱為免疫相關(guān)不良反應(yīng)（immune-related adverse events，IrAEs）［2］。眾所周知，IrAEs會影響內(nèi)分泌器官，如垂體、甲狀腺和胰腺［3-4］。甲狀腺功能障礙尤其與PD-1或PD-L1抑制劑的使用有關(guān)。在一項使用nivolumab、pembrolizumab、atezolizumab治療的患者的系統(tǒng)綜述和薈萃分析中，甲狀腺功能減退的發(fā)生率分別為7.0%、3.9%和13.2%，甲狀腺功能亢進的發(fā)生率分別為3.2%、0.6%和8.0%［5］。在一項回顧性研究中，有191例患者接受了PD-1抑制劑的治療。其中亞臨床甲狀腺功能減退10例（5.2%），明顯甲狀腺功能減退15例（7.9%），亞臨床甲狀腺功能亢進6例（3.1%），明顯甲狀腺功能亢進9例（4.7%）［6］。本文報道了1例喉鱗癌患者應(yīng)用PD-1抑制劑信迪利單抗后出現(xiàn)甲狀腺毒癥的臨床表現(xiàn)及診療情況，以提高醫(yī)師對該疾病的認識。

病例資料

1、一般資料

患者，男，72歲，2016年行氣管切開+環(huán)舌會厭吻合術(shù)，術(shù)后病理：中分化鱗狀細胞癌，術(shù)后因疾病進展提示左側(cè)頸動脈鞘區(qū)淋巴結(jié)較前增大，考慮腫瘤復(fù)發(fā)，于2019-09-20行左側(cè)頸部重大淋巴結(jié)局部放射治療，DT 60 Gy∕30f。后因左鎖骨上窩新發(fā)腫大淋巴結(jié)行CT引導(dǎo)下放射性粒子植入治療。此后行紫杉醇+順鉑（TP）聯(lián)合PD-1抑制劑治療2周期，具體藥物及劑量：信迪利單抗200 mg，d1+順鉑40 mg，d1-3+紫杉醇注射液240 mg，d1，每21 d為1周期，患者距第1次使用信迪利單抗時間為45 d，患者出現(xiàn)竇性心動過速、胸悶、心悸、多汗、食欲增加，無雙手顫抖及腹瀉等癥狀?；颊呤状问褂眯诺侠麊慰怪凹谞钕傧嚓P(guān)激素水平均處于正常水平范圍。患者于2022-04-25就診于濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腫瘤科進一步治療，入院體格檢查：體溫36.2℃，呼吸頻率25次∕min，血壓154∕74 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），心率100次∕min。心電圖提示：竇性心動過速，輕度ST改變。面部多汗、無突眼及眼瞼水腫、甲狀腺正常，質(zhì)地軟，觸之無壓痛，未觸及結(jié)節(jié)，未聞及震顫及血管雜音。胸腹查體無異常。實驗室檢查：白細胞計數(shù)5.7×109∕L，紅細胞計數(shù)4.1×1012∕L，血紅蛋白130 g∕L，血小板計數(shù)218×109∕L，總白蛋白62.60 g∕L，白蛋白38.40 g∕L，肝腎功能等相關(guān)指標(biāo)無異常。甲狀腺相關(guān)指標(biāo)見表1。

表1 1例喉中分化鱗狀細胞癌患者首次使用程序性死亡受體-1抑制劑前后甲狀腺功能相關(guān)指標(biāo)水平

2、診斷及治療

患者使用信迪利單抗前甲狀腺激素水平處于正常范圍，使用后患者伴有高代謝癥狀。游離三碘甲狀腺原氨酸（fT3）、游離甲狀腺素（fT4）水平升高，促甲狀腺激素（TSH）水平降低，抗甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）及甲狀腺球蛋白（Tg）升高，促甲狀腺激素受體抗體（TRAb）水平正常；甲狀腺及頸部淋巴結(jié)超聲：甲狀腺實質(zhì)回聲不均勻?？紤]為ICIs導(dǎo)致的自身免疫性甲狀腺炎。自確診之日起給予患者琥珀酸美托洛爾緩釋片47.5 mg qd，甲巰咪唑片10.0 mg bid，原抗腫瘤治療方案不變?；颊叻盟幬锖箝T診隨診，自訴心悸、多汗癥狀較前明顯好轉(zhuǎn)，目前仍在規(guī)律復(fù)查中。

甲狀腺毒癥定義為TSH下降，fT4或總T3升高，相對短暫的過程，通常發(fā)生在ICIs開始后4～8周。本文報道了1例PD-1抑制劑導(dǎo)致甲狀腺毒癥患者，究其原因考慮為ICIs使機體免疫系統(tǒng)過度激活，損傷正常的腺體組織，以甲狀腺最易受累［7］。一項研究指出：ICIs影響的內(nèi)分泌器官包括甲狀腺（18∕23，78.3%）、胰島（17∕23，73.9%）、垂體（11∕23，47.8%）和腎上腺（2∕23，8.7%），65.2%的患者檢出相關(guān)自身抗體［8］。一項回顧性分析中，有93例患者使用帕博利珠單抗，甲狀腺炎發(fā)生率為7.5%［8］。同樣在一項薈萃分析中指出，使用ipilimumab的患者發(fā)生與胃腸道系統(tǒng)相關(guān)的潛在IrAEs（腹瀉，29%；結(jié)腸炎，8%）和皮膚（皮疹，31%；瘙癢癥，27%；皮炎，10%），垂體炎占4%［9］。Nivolumab最常見的潛在風(fēng)險為黃斑丘疹（13%）、紅斑（4%）、肝炎（3%）和輸液相關(guān)反應(yīng)（3%），而pembrolizumab則為關(guān)節(jié)痛（12%）、甲狀腺功能減退（8%）和高血糖（6%）。關(guān)于甲狀腺炎的數(shù)據(jù)仍然有限，但發(fā)病率范圍從nivolumab單藥治療的1.6%到PD-1和CTLA4抑制劑聯(lián)合治療的4.6%［10］。本例患者在使用信迪利單抗后45 d出現(xiàn)甲狀腺功能異常，與文獻報道的ICIs引起的甲狀腺毒癥可持續(xù)21～60 d相符合。自身免疫性甲狀腺疾病是一組常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，可導(dǎo)致甲狀腺激素過度分泌以及隨之而來的全身代謝功能障礙，從而影響全身多個器官系統(tǒng)，臨床主要包括橋本甲狀腺炎（HT）和Graves病（GD）。此患者診斷為自身免疫性甲狀腺炎，因其發(fā)生甲狀腺毒癥時伴隨TgAb、TPOAb及Tg陽性，TRAb陰性，并且在給予患者美托洛爾治療后復(fù)查fT3、fT4、TSH較前好轉(zhuǎn)。該患者既往有過頸部淋巴結(jié)放射治療及放射性粒子植入病史。有研究表明，放療產(chǎn)生的電離輻射不僅會直接損傷患者的甲狀腺細胞，而且還會損傷其周圍的血管以及免疫介導(dǎo)，產(chǎn)生刺激因子，引起甲狀腺組織本身產(chǎn)生免疫反應(yīng)，從而導(dǎo)致甲狀腺功能減退發(fā)生［11］。乳腺癌根治術(shù)后進行胸鎖聯(lián)合野放療結(jié)束12個月后TGAb可升高。在一項83例鼻咽癌患者調(diào)強放療的回顧性分析中指出：83例患者中有56例發(fā)生甲狀腺功能減退（包括臨床型和亞臨床型），占67.5%，27例未發(fā)生甲狀腺功能減退，占32.5%，并未出現(xiàn)自身免疫性甲狀腺炎的患者［12］。此例患者頸部淋巴結(jié)放療為2019年，雖然伴有TGAb升高，但該患者臨床表現(xiàn)更傾向于甲狀腺功能亢進的臨床表現(xiàn)，故臨床診斷為信迪利單抗引起自身免疫性甲狀腺炎。

ICIs引起甲狀腺炎的機制尚不明確，但多認為這是繼正常免疫調(diào)節(jié)通路封鎖后的自身免疫反應(yīng)。該患者在使用信迪利單抗后甲狀腺球蛋白水平明顯增加，說明甲狀腺受到炎癥損傷，并且伴有甲狀腺過氧化物酶抗體、甲狀腺球蛋白抗體水平較基線升高，和甲狀腺毒癥一起出現(xiàn)，說明甲狀腺的自身抗體可能參與ICIs導(dǎo)致的甲狀腺炎出現(xiàn)。大多數(shù)免疫檢查點抑制劑導(dǎo)致甲狀腺功能障礙多為輕癥，不用調(diào)整免疫檢查點抑制劑的劑量。從這個病例中我們可以得到一定的啟發(fā)，在患者使用ICIs前后須定期復(fù)查甲狀腺功能

討論及文獻復(fù)習(xí)

相關(guān)指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能異常時應(yīng)及時采取治療措施，必要時可停藥處理，同時定期復(fù)查甲狀腺功能及甲狀腺超聲以明確甲狀腺功能恢復(fù)情況，根據(jù)臨床情況適時加減劑量。