化濁解毒方治療肥胖胰島素抵抗?jié)岫緝?nèi)蘊(yùn)證*

王曉璐，周靜，吳深濤

1.青島市即墨區(qū)中醫(yī)醫(yī)院，山東 青島 266200； 2.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，天津 300193

根據(jù)《中國居民營養(yǎng)與慢性病狀況報(bào)告(2020年)》[1]，我國超重及肥胖人群有明顯上升趨勢，超重率已超過50%，是現(xiàn)代社會影響居民健康的重要疾病。在同齡人群中，超重者發(fā)生糖尿病的概率是非超重者的2.9倍[2]。肥胖人群心力衰竭的發(fā)生率亦比非肥胖人群高3.1%[3]。胰島素抵抗(insulin resistance，IR)是導(dǎo)致肥胖及其相關(guān)并發(fā)癥的重要病理機(jī)制，兩者常合并存在，相互影響，互為因果[4]。中醫(yī)將肥胖IR歸屬于“肥胖”“膏粱之疾”等范疇，“濁毒”是目前中醫(yī)領(lǐng)域新興、熱門及公認(rèn)的病機(jī)理論。吳深濤教授自擬化濁解毒方治療濁毒內(nèi)蘊(yùn)型糖尿病[5]、非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)[6]均取得顯著療效。筆者著眼于濁毒致病，觀察化濁解毒方對濁毒內(nèi)蘊(yùn)型肥胖IR患者的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2020年1月至2020年12月就診于天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科門診的肥胖IR患者60例，所有患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和試驗(yàn)組各30例。對照組男12例，女18例；年齡(31.57±7.69)歲；身高(168.23±7.81) cm。試驗(yàn)組男13例，女17例；年齡(32.9±7.72)歲；身高(168.93±7.36) cm。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。所有患者及其家屬對本研究均知情，并簽署知情同意書。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)肥胖診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中國成人超重和肥胖癥預(yù)防與控制指南》[7]，體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)≥28.0 kg·m-2為肥胖；IR診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《胰島素抵抗評估方法和應(yīng)用的專家指導(dǎo)意見》[8-9]，胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR)≥2.69診斷為IR；中醫(yī)濁毒內(nèi)蘊(yùn)證診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》，主癥：形體肥胖，倦怠乏力，頭昏蒙不清，口干，口苦黏膩；次癥：心煩，脅肋脹滿，小便赤濁，大便黏滯；舌紅或暗，苔黃膩或濁，脈滑或弦。符合主癥≥3項(xiàng)、次癥≥2項(xiàng)，參考上述舌脈，作出診斷。

1.3 病例納入標(biāo)準(zhǔn)(自擬)①年齡為20～70歲；②符合肥胖癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；③符合IR的診斷標(biāo)準(zhǔn)；④中醫(yī)辨證為濁毒內(nèi)蘊(yùn)證；⑤知情同意，均為志愿受試者。

1.4 病例排除標(biāo)準(zhǔn)(自擬)①合并感染或伴有急性代謝紊亂者；②存在肺結(jié)核、肝炎等傳染病或有嚴(yán)重的心、肝、腎疾病者；③繼發(fā)性肥胖者；④有精神系統(tǒng)疾病；⑤妊娠或哺乳期婦女。

1.5 治療方法對照組采用常規(guī)生活方式干預(yù)治療，具體如下[10-11]：①改善飲食方式：基本原則為低能量、低脂肪、適量蛋白質(zhì)飲食。男性能量攝入1 500～1 800 kcal·d-1，女性能量攝入1 200～1 500 kcal·d-1，其中碳水化合物、蛋白質(zhì)及脂肪分別占總能量的50%～55%、15%～20%及30%以下。②運(yùn)動鍛煉：運(yùn)動量和強(qiáng)度從初始運(yùn)動后逐步遞增，最終目標(biāo)為每周運(yùn)動3～5 d，每周運(yùn)動 150 min 以上；中等強(qiáng)度運(yùn)動(50%～70%最大心率，以心跳和呼吸加快但不急促為度)。

試驗(yàn)組在對照組治療基礎(chǔ)上給予化濁解毒方，方藥組成：佩蘭15 g，黃芩15 g，半夏12 g，柴胡 12 g，紅曲15 g，枳實(shí)12 g，絞股藍(lán)20 g，僵蠶10 g，蟬蛻6 g，熟大黃18 g，姜黃20 g，黃連20 g，干姜9 g，白芍15 g。以上藥物由天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院提供，由藥劑科代加工成濃縮煎劑。早晚口服，每次100 mL，療程為12周。

1.6 觀察指標(biāo)分別于治療前后測量兩組患者體質(zhì)量(body weight，W)、BMI、腰圍、腰臀比(waist-to-hip ratio，WHR)、空腹胰島素(fasting insulin，F(xiàn)INS)、HOMA-IR、空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)、三酰甘油(triglyceride，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)。同時(shí)進(jìn)行中醫(yī)證候評分，根據(jù)患者不同的臨床癥狀及體征，分為無、輕度、中度、重度，對應(yīng)主癥計(jì)0、2、4、6分，次癥計(jì)0、1、2、3分。

1.7 療效判定標(biāo)準(zhǔn)肥胖癥的療效判定參考《單純性肥胖療效判定標(biāo)準(zhǔn)》[12]。痊愈：體質(zhì)量下降，BMI在正常范圍內(nèi)，相關(guān)臨床癥狀消失；顯效：BMI下降≥4 kg·m-2或體質(zhì)量下降≥5 kg，相關(guān)臨床癥狀基本消失；有效：2 kg·m-2≤BMI下降<4 kg·m-2或2 kg≤體質(zhì)量下降<5 kg，相關(guān)臨床癥狀減輕；無效：BMI下降<2 kg·m-2或體質(zhì)量下降<2 kg，相關(guān)臨床癥狀未減輕。

有效率=(痊愈+顯效+有效)/n×100%

中醫(yī)證候療效判定參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[10]。臨床痊愈：主癥、體征消失或基本消失，證候積分減少≥90%；顯效：主癥、體征明顯改善，70%≤證候積分減少<90%；有效：主癥、體征均有好轉(zhuǎn)，30%≤證候積分減少<70%；無效：主癥、體征無明顯改善或加重，證候積分減少<30%。

有效率=(臨床痊愈+顯效+有效)/n×100%

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后W、BMI、FINS、HOMA-IR比較治療前，兩組患者W、BMI、FINS、HOMA-IR比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，試驗(yàn)組W、BMI及兩組FINS、HOMA-IR均顯著下降(P<0.05)，且治療后試驗(yàn)組W、BMI、FINS、HOMA-IR均顯著低于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療前后W、BMI、FINS、HOMA-IR比較 [M(Q1，Q3)]

2.2 兩組患者治療前后腰圍、WHR比較治療前，兩組患者腰圍、WHR比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組患者腰圍、WHR均顯著下降(P<0.05)，且治療后試驗(yàn)組腰圍低于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后腰圍、WHR比較

2.3 兩組患者治療前后FPG、HbA1c比較治療前，兩組患者FPG、HbA1c比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，試驗(yàn)組FPG及兩組HbA1c均顯著低于本組治療前(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后FPG、HbA1c比較

2.4 兩組患者治療前后血脂水平比較治療前，兩組患者TC、TG、LDL-C水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組患者TC、TG、LDL-C水平均顯著下降(P<0.05)，且治療后試驗(yàn)組TG、LDL-C 水平均顯著低于對照組(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后血脂水平比較 [M(Q1，Q3)，mmol·L-1]

2.5 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較治療前，兩組患者中醫(yī)證候積分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者中醫(yī)證候積分均顯著下降(P<0.05)，且治療后試驗(yàn)組中醫(yī)證候積分顯著低于對照組(P<0.05)，見表5。

表5 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 [M(Q1，Q3)，分]

2.6 兩組患者肥胖療效比較試驗(yàn)組有效率(80.00%)高于對照組(46.67%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表6。

表6 兩組患者肥胖療效比較 例

2.7 兩組患者中醫(yī)證候療效比較試驗(yàn)組有效率(86.67%)高于對照組(46.67%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表7。

表7 兩組患者中醫(yī)證候療效比較 例

2.8 兩組患者不良反應(yīng)比較研究期間，兩組患者均未見皮疹、胃腸道不適等明顯不良反應(yīng)，表明化濁解毒方治療肥胖IR安全性好。

3 討論

肥胖與IR關(guān)系密切，兩者相互影響，互為因果。肥胖患者可產(chǎn)生過量游離脂肪酸(free fatty acids，F(xiàn)FA)，導(dǎo)致肝臟、胰腺及肌肉出現(xiàn)異位TG堆積，繼而出現(xiàn)IR和血脂異常[13]；或肥大的脂肪細(xì)胞導(dǎo)致炎癥介質(zhì)(如腫瘤壞死因子-α、脂聯(lián)素、皮質(zhì)醇)增加，影響炎癥通路，使胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受阻，導(dǎo)致IR[14]。當(dāng)存在IR時(shí)，高胰島素水平干預(yù)機(jī)體細(xì)胞因子，使其經(jīng)自分泌或旁分泌的方式干預(yù)脂肪細(xì)胞，導(dǎo)致其分化或體積增大，發(fā)生肥胖；或減低肥胖抑制素，利于食物在腸道吸收，促進(jìn)體內(nèi)葡萄糖向脂肪轉(zhuǎn)化，出現(xiàn)肥胖[15]。在此病理基礎(chǔ)上，打破該惡性循環(huán)，改善肥胖及IR尤為重要。

肥胖IR屬中醫(yī)學(xué)“肥胖”“膏粱之疾”等范疇，與濁毒息息相關(guān)。濁者，不清也，《諸病源候論》稱其為“正谷不化反濁穢為毒”。機(jī)體中的胰島素、血糖、脂質(zhì)等物質(zhì)，亦同于水谷精微，在人體的正常代謝中，“變化而赤是為血”；失于代謝，不化精微而生瘀滯，升降失司生為濁毒為害。肥胖IR患者多數(shù)食熱內(nèi)積，“津液在脾”而生壅滯之氣，滯于脾臟，無法升清降濁及化生精微，蘊(yùn)于血分瘀生濁邪，穢腐釀毒?；蚝靡輴簞?，壅滯氣機(jī)，失于升降而滯于體內(nèi)，亦濁瘀邪生，蓄為內(nèi)毒。此證樞機(jī)不利，清濁相干，濁毒內(nèi)蘊(yùn)不化而滯腑傷臟，由此可見，濁毒內(nèi)蘊(yùn)為肥胖IR的核心機(jī)制。

化濁解毒方由升降散合大柴胡湯化裁而成，方中佩蘭芳香辛散，長于化濁醒脾，使?jié)駶岬渺?，脾氣健運(yùn)，則蘊(yùn)熱自除，此為不治熱而熱自除，為清化濁毒之佳品。配伍黃連清熱燥濕、瀉火解毒，共奏化濁解毒之功。僵蠶、蟬蛻感天地之正氣以升清陽、散郁火；姜黃為佐藥，善祛邪伐惡，可行氣散郁；大黃得土之厚味以降濁陰。四藥合用，升降并投，上下同行，可謂“一升一降……雜氣流毒頓消矣”。柴胡清少陽之邪，調(diào)暢氣機(jī)郁滯。輔以黃芩，助解少陽邪熱，共奏和解清熱之功。白芍可通順血脈，使血中之毒解，絡(luò)中之滯通；配伍枳實(shí)可行氣散痞、通腑泄熱，二者氣血兼治。半夏配干姜以調(diào)暢中焦，和胃降逆。膏粱厚味致使血脂過剩，沉積血管而成血濁，本方在此基礎(chǔ)上加用紅曲、絞股藍(lán)，健脾消食，入營血而化濁，發(fā)揮調(diào)脂降濁功效。諸藥配伍，絕機(jī)體生毒之源頭，排已成之濁毒，共奏化濁解毒之效。

現(xiàn)代藥理研究亦表明，化濁解毒方可通過提高血漿脂聯(lián)素水平、降低瘦素水平等多種途徑改善IR，調(diào)節(jié)機(jī)體代謝紊亂[16-17]。方中姜黃素使FFA釋放減少，發(fā)揮降脂減肥的功效[18]，尚可緩解肥胖大鼠對胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的抑制，提高胰島素敏感性[19]。絞股藍(lán)皂苷可改善脂肪活性及腸道菌群，以降低小鼠超重和IR的風(fēng)險(xiǎn)[20]。葛根紅曲提取物可顯著降低小鼠的體質(zhì)量、脂肪及內(nèi)毒素的含量，其良好的抗肥胖功效可能與調(diào)節(jié)腸道菌群相關(guān)[21]。此外，紅曲可以逆轉(zhuǎn)葡萄糖-胰島素指數(shù)的上升，改善IR[22]。

綜上，化濁解毒方治療肥胖IR患者綜合療效較好，能有效減輕患者肥胖程度，降低W、BMI、腰圍、WHR；改善機(jī)體IR水平，降低FINS、HOMA-IR；調(diào)節(jié)血糖、血脂代謝；改善患者的臨床癥狀、體征等，全面調(diào)節(jié)機(jī)體的代謝紊亂狀態(tài)。在整個(gè)臨床觀察中，未見明顯藥物不良反應(yīng)及不耐受情況，安全性良好。但因本研究樣本量較少，觀察周期較短等不足，今后仍需進(jìn)一步大樣本、多中心研究，并進(jìn)行遠(yuǎn)期隨訪，以評估其遠(yuǎn)期療效及安全性。